Ethnopharmacology

Natural Products are Dead-Long Live Natural Products!

We are pleased to write this Foreword for Innovative Approaches in Drug Discovery: Etnopharmacology, Systems Biology and Holistic Targeting, de Bhushan Patwardhan e Rathnam Chaguturu. Ambos os editores são especialistas em suas áreas, mas mais importante ainda, são pensadores originais. Dado que a inovação pode ser a única forma de sobreviver à “destruição criativa”, como descrito por Foster e Kaplan da McKinsey, é importante para os leitores saber que os Drs. Patwardhan e Chaguturu entendem esta necessidade plenamente. Como os editores propõem, o presente livro mostra a revolução em curso na pesquisa e desenvolvimento biomédico (R&D), alcançando desde a doença de ontem – e a mentalidade centrada no alvo – até às soluções terapêuticas mais centradas na pessoa e no fenótipo de amanhã. O livro pinta assim uma abordagem de “medicina de precisão” que se baseia na crescente base de hoje em dia de insights científicos, mas percebe que “suficientemente bom nunca é”. No seu zênite, o que é abordado aqui elucida a perspectiva necessária para alavancar as mais recentes mentalidades baseadas em sistemas multi-alvo para alcançar um melhor, mais holístico, resultado de cuidados de saúde. A última parcela da revolução que prevemos na medicina será contada em vidas salvas, cada uma delas um milagre tornado possível pela visão e criatividade de pessoas como os editores e autores deste livro.

A um nível central, o presente livro é sobre “farmacognosia”, e a possibilidade de que a sua reintrodução nos fundamentos e na prática moderna do R&D biomédico possa proporcionar as percepções necessárias que catapultam a próxima geração de medicamentos para o sucesso. O que é a farmacognosia? Se você olhar em um dicionário, você verá primeiro que a farmacognosia é pronunciada . A seguir você verá que é um substantivo que significa “ramo do conhecimento que lida com medicamentos que são obtidos de plantas ou outras fontes naturais”. Na verdade, diz-se que a origem da palavra remonta a meados do século XIX, de “farmaco”, que significa “de drogas”, e “gnose”, que significa “conhecimento”. A partir desta definição, os leitores concluirão com razão que, em muitos casos, a farmacognosia envolve o estudo de produtos naturais. Como estudantes e praticantes de longa data da biotecnologia e da R&D farmacêutica, conhecemos a farmacognosia, mas muitos dos educadores e investigadores de hoje esqueceram a sua importância. O presente livro é, portanto, ainda mais importante para corrigir um lapso tão significativo na memória institucional.

Por que os produtos naturais são tão importantes? Os produtos naturais sempre foram parte integrante de uma diversidade molecular quase infinita que acessa uma biologia interessante, e durante nossas carreiras temos sido frente e centro na caracterização e preenchimento deste espaço químico. Estimativas recentes sugerem que os produtos naturais representam hoje uma grande proporção dos medicamentos no mercado. Por exemplo, Newman e Cragg em suas análises sobre fontes de novas drogas para o período dos anos 40 até 2014 concluíram que aproximadamente 50% das drogas anticancerígenas aprovadas naquele período eram produtos naturais ou drogas derivadas diretamente de produtos naturais. Numerosos exemplos de produtos naturais e medicamentos derivados dos mesmos podem ser encontrados ao longo dos principais tratados de química medicinal. Em suma, esta certamente soa como uma área importante!

Liderança notável na descoberta e desenvolvimento de produtos naturais foi evidente em muitos líderes farmacêuticos de longa data há algumas décadas atrás. A Roche, por exemplo, foi particularmente investida em produtos naturais marinhos. O Instituto Australiano de Farmacologia Marinha descobriu uma série de moléculas interessantes e incomuns, mas ainda assim semelhantes a drogas, incluindo nucleosídeos como a 1-metilisoguanosina, também conhecida como doridosina. Doridosina ligada a receptores de adenosina, um importante alvo farmacêutico na época, e uma classe de alvos que ainda hoje são objecto de R&D em curso. Muitos de nós ficamos fascinados pela criatividade da natureza na concepção dessas novas estruturas químicas.

Como a biologia celular e molecular, a genômica, a triagem de alto rendimento e as tecnologias de design baseadas em estruturas avançadas nos anos 80, 90 e 2000, progressivamente apenas aqueles medicamentos com atividade seletiva contra um alvo molecular isolado foram a favor na indústria farmacêutica. Enquanto novas abordagens para a descoberta de produtos naturais continuaram a ser desenvolvidas durante esse mesmo período de tempo, usando tecnologias como a proteômica, os produtos naturais, como base para a descoberta de medicamentos em grandes empresas farmacêuticas (“Big Pharma”), caíram em desgraça. Entre outros fatores, a triagem de alto rendimento de extratos de produtos naturais mostrou-se difícil, o que contribuiu para que a Big Pharma se afastasse dos produtos naturais. De facto, assistimos pessoalmente ao encerramento dos esforços de produtos naturais durante as nossas carreiras numa grande empresa farmacêutica nos anos 90.

Outra razão para a saída da Big Pharma dos produtos naturais R&D foi a dificuldade de sintetizar grandes quantidades de moléculas orgânicas complicadas de forma rentável. Discodermolide, uma lactona anticancerígena com 13 centros estereogênicos isolados de uma esponja caribenha, provou ser um exemplo raro de pelo menos um químico se não um sucesso de segurança e eficácia humana nesta última frente. A Novartis exigiu uma síntese de mais de 30 passos para produzir apenas algumas dezenas de gramas de material para ensaios clínicos, e também exigiu o uso de fragmentos preparados por fermentação. O outro exemplo que vem prontamente à mente é o agente anticancerígeno, paclitaxel (Taxol). Levou quase 25 anos para se obter sucesso comercial desde a descoberta original até a síntese total e o aumento de escala, mesmo com várias das melhores mentes acadêmicas trabalhando arduamente no problema.

Outras questões têm sido levantadas sobre produtos naturais nos últimos anos, tais como bioativos inválidos possivelmente minando a descoberta de drogas. Esta preocupação decorre da recente elucidação de compostos de interferência de pan-ensaio, os chamados PAINs, que podem dar origem a falsos positivos nas campanhas de rastreio de drogas. Mas os mesmos problemas com compostos promíscuos são conhecidos há muito tempo para se apresentarem como produtos não naturais, e se não se tiver cuidado, bons contatos podem ser descartados por se estar muito preocupado com as DORES. Esforços recentes baseados em produtos naturais têm até encontrado problemas de possíveis erros de identificação de estruturas químicas. Se a estrutura química estiver correta, então talvez a biologia ou a pureza do ingrediente farmacêutico ativo estejam em questão. Considere, por exemplo, a controvérsia com antroquinonol A, um composto anticancerígeno derivado de fungos que está sendo desenvolvido pela Golden Biotechnology. Contudo, este tipo de questão não é apenas um problema para produtos naturais, já que outra descoberta fora da área de produtos naturais revelou um erro de estrutura química em um medicamento Oncoceutics. Assim, há complexidades com as quais se preocupar com produtos naturais, mas muitas vezes não são diferentes de qualquer fonte de diversidade química sendo explorada na descoberta e desenvolvimento de medicamentos.

Pode uma pequena empresa de biotecnologia ter sucesso onde a Big Pharma escolheu não ir? Kosan é um exemplo de uma empresa de biotecnologia que trabalhou com sucesso em produtos naturais complexos e derivados, especialmente polietideos. Foi fundada em 1995 e finalmente adquirida pela Bristol-Myers Squibb em 2008, que, curiosamente, tinha reduzido substancialmente os seus programas de produtos naturais no final dos anos 90. Assim, neste caso, a Big Pharma optou por comprar em vez de (re)construir o seu próprio pipeline de produtos naturais. A Nereus é outro exemplo de um empreendimento de produtos naturais de sucesso significativo, fundado em 1998 para explorar novas terapêuticas derivadas de fontes microbianas marinhas. A Nereus tinha laços fundadores com a Scripps Institution of Oceanography, parte da Universidade da Califórnia em San Diego, que pode ter ajudado a estender sua vida como uma empresa independente. No entanto, enquanto as descobertas da Nereus alcançaram os ensaios clínicos, ela foi finalmente adquirida também, em 2012, pela Triphase. Com estas e algumas outras raras exceções históricas, os esforços biotecnológicos e farmacêuticos baseados em produtos naturais têm sido difíceis de encontrar ultimamente.

É importante notar que ainda há desafios para encontrar terapias para a malária e a tuberculose resistente a medicamentos, entre muitas outras doenças crônicas. No entanto, o futuro aguarda exatamente o que é discutido neste livro. Novas tecnologias poderosas devem, com o tempo, ajudar a reacender os produtos naturais R&D nas preocupações biotecnológicas e farmacêuticas. Por exemplo, a Amyris foi fundada em 2003 para explorar a biotecnologia e a engenharia química em diversas indústrias, desde produtos petrolíferos até produtos farmacêuticos. Os primeiros trabalhos sobre as abordagens semi-sintéticas de biologia química, a artemisinina, liderada por Keasling, da Universidade da Califórnia em Berkeley, atraiu muita atenção. Estas técnicas vão reforçar cada vez mais o trabalho sobre drogas com estruturas ainda mais complicadas do que a artemisinina, discodermolide e taxol exemplos acima mencionados. A nova aplicação de moléculas naturais pode oferecer uma avenida para revisitar doenças antigas com curas antigas!

Sem dúvida há muitas lições a serem ponderadas enquanto revisitamos moléculas naturais. Novas abordagens para integrar a triagem de alto conteúdo com as últimas tecnologias ômicas estão aparecendo na literatura regularmente. Com certeza, novas formas de conectar quimiotipos com fenótipos em produtos naturais são cada vez mais evidentes, fornecendo ainda mais uma ferramenta para acelerar o trabalho essencial dos caçadores de drogas. Pode uma reemergência poderosa de produtos naturais em toda a sua glória estar longe?

Esperemos que você, o leitor, sinta a excitação destes tempos através deste livro.

Desfrute!