Estudos de Farmacologia Clínica de Imparidade Hepática

O que é a Imparidade Hepática?

O fígado é um órgão importante envolvido na depuração de fármacos através de uma variedade de mecanismos e vias (por exemplo, vias enzimáticas do citocromo P450, glucuronidação, excreção biliar) e a insuficiência hepática/disfunção/doença pode alterar a depuração de fármacos. Como tal, os pacientes com doença hepática podem necessitar de modificação no seu regime de dosagem de um determinado fármaco em relação a pacientes com função hepática normal. O impacto do comprometimento hepático na disposição, na depuração e no metabolismo de um fármaco é avaliado pela farmacocinética.

Em geral, é necessária uma avaliação da farmacocinética em indivíduos com comprometimento hepático se o metabolismo hepático e/ou a excreção de um fármaco representar >20% da eliminação de um fármaco ou metabólito ativo. Além disso, as investigações de incapacidade hepática são tipicamente necessárias em uma submissão de NDA para medicamentos com uma faixa terapêutica estreita ou se as rotas de metabolismo e excreção de um medicamento são desconhecidas.

Existem exceções a considerar ao determinar a estratégia adequada para avaliar como os dados de incapacidade hepática PK devem ser coletados; por exemplo, um medicamento deve ser avaliado através de um estudo independente de incapacidade hepática ou dentro do contexto de estudos de fase tardia (ou seja, utilizando uma abordagem de amostragem populacional PK/espaço em uma população de pacientes enriquecidos com graus variados de doença hepática)? Há também uma série de medicamentos para os quais um estudo independente de insuficiência hepática não é necessário ou necessário.

Saiba mais nos blogs:

• Como evitar um estudo clínico de incapacidade hepática durante o desenvolvimento de drogas
• Farmacocinética em pacientes com incapacidade hepática

Científica &PK Considerações

Concepção do estudo PK completo

A orientação da FDA para a indústria sugere que um estudo PK completo pode ser conduzido em pacientes das três criançasPugh categorias de deficiência da função hepática: leve (Child-Pugh A), moderada (Child-Pugh B) e grave (Child-Pugh C), assim como controles combinados (i.e., compatível com a idade, peso e sexo).

No entanto, matricular pacientes graves de Child-Pugh classe C pode ser difícil e demorado. A Nuventra tem estratégias clínicas e regulamentares para executar este tipo de estudo de forma eficiente. O objetivo geral é determinar se a PK e/ou PD de um medicamento e seus metabólitos ativos estão alterados em pacientes com deficiência hepática.

Desenho do Estudo PK Reduzido

Em um desenho de estudo PK reduzido, apenas sujeitos com deficiência hepática moderada (Child-Pugh classe B) são matriculados e comparados com voluntários saudáveis. Pelo menos 8 sujeitos avaliáveis, cada um dos grupos de controle e deficiência moderada devem ser inscritos para o estudo PK reduzido, mas cálculos estatísticos de potência podem ser necessários dependendo da variabilidade antecipada da farmacocinética do medicamento.

Os desenhos de estudo PK reduzido e completo podem ser realizados como estudos de dose única ou de dose múltipla, dependendo do comportamento farmacocinético esperado do medicamento. Além disso, a intensidade da dose deve ser considerada nestes estudos, uma vez que a função hepática comprometida pode levar a maiores exposições e preocupações de segurança para a população estudada. Como tal, pode ser necessário considerar uma programação única de amostragem de plasma PK para os diferentes níveis de comprometimento hepático.

Um farmacocinético experiente pode rápida e eficientemente determinar se é necessário algum ajuste de dose em um estudo de comprometimento hepático e também aconselhar sobre a frequência da coleta de amostras de plasma para permitir uma avaliação robusta da farmacocinética.

Análises PK de população

Análise PK de população é conduzida com amostras esparsas de concentrações do fármaco de pacientes inscritos em estudos em fase tardia. Os estudos precisam ser enriquecidos para pacientes com diferentes graus de comprometimento hepático para permitir análises populacionais de PK e modelagem da relação entre o escore Child-Pugh e parâmetros de PK como AUC, Cmax, clearance aparente (CL/F), volume aparente de distribuição (V/F), meia-vida terminal (t1/2), e muito mais. O patrocinador deve ter o cuidado de capturar componentes individuais do escore Child-Pugh (encefalopatia, ascite, bilirrubina sérica, albumina sérica e tempo de protrombina) para permitir uma população robusta PK.

Nuventra tem experiência significativa em estudos de pacientes com doença hepática e encefalopatia hepática combinada com experiência farmacocinética significativa para permitir um estudo bem sucedido e análise da população PK.

Quando se deve executar estudos hepáticos em programas de desenvolvimento

Se um estudo completo ou reduzido de comprometimento hepático deve ser realizado depende de uma série de fatores, incluindo ensaios in vitro de inibição/indução de CYP P450 e do potencial para que o fármaco investigativo tenha alterado a PK em pacientes com comprometimento hepático. Se um medicamento tem um baixo potencial para alteração da farmacocinética com comprometimento hepático ou nunca será usado em pacientes com doença hepática grave, então um desenho de estudo reduzido em doença hepática moderada pode ser mais apropriado.

Alternativamente, se os estudos em fase tardia forem enriquecidos para diferentes graus de disfunção hepática, então análises populacionais de PK poderiam ser realizadas, o que pode ser mais econômico em relação aos estudos autônomos de PK em indivíduos com deficiência hepática.

Existem quase sempre mais possibilidades de racionalizar seu programa e potencialmente reduzir seu tempo de colocação no mercado. Você pode potencialmente evitar a realização de um estudo de deficiência hepática usando uma farmacocinética populacional (PK) e uma abordagem de modelagem.

Contate-nos para descobrir se um estudo de deficiência hepática completo ou reduzido é necessário para seu programa, e se você pode evitar um estudo de deficiência hepática completamente com dados existentes.

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