Esbriet

A farmacocinética e segurança do ESBRIET não foi estudada em indivíduos com doença renal em estágio final que necessitem de diálise.

Geriatria

Resultados da análise farmacocinética populacional sugerem que não há necessidade de ajuste da dosagem em pacientes geriátricos.

Gênero

Resultados da análise farmacocinética populacional do ESBRIET não mostraram diferenças significativas na farmacocinética entre homens e mulheres.

Obesidade

Resultados da análise farmacocinética da população mostraram que a obesidade (Índice de Massa Corporal maior ou igual a 30 kg/m²) não tem efeito significativo na farmacocinética do ESBRIET.

Raça

Análise farmacocinética da população mostrou que a raça não tem efeito significativo na farmacocinética da pirfenidona.

Estudos de interação com drogas

Inibidores do citocromo P450 1A2

Pirfenidona é um substrato do citocromo P450 1A2. Em um estudo de interação medicamentosa em dose única em 25 não fumantes e 25 fumantes saudáveis, ESBRIET foi coadministrado com fluvoxamina (50 mg na hora de dormir por 3 dias; 50 mg duas vezes ao dia por 3 dias, e 50 mg pela manhã e 100 mg na hora de dormir por 4 dias). Foi observado um aumento de aproximadamente 4 vezes na exposição à pirfenidona em não fumantes e um aumento de aproximadamente 7 vezes na exposição em fumantes.

Num estudo de interação medicamentosa em dose única em 27 sujeitos saudáveis, a coadministração de 801 mg de ESBRIET e 750 mg de ciprofloxacina (um inibidor moderado de CYP1A2) no 6º dia (a ciprofloxacina foi dosada a 750 mg duas vezes ao dia do 2º ao 7º dia) aumentou a exposição à pirfenidona em 81%.

Citocromo P450 1A2 Indutores

Segundo uma dose oral única de 801 mg de ESBRIET em 25 fumantes e 25 não fumantes saudáveis, a exposição sistêmica em fumantes foi significativamente menor em comparação a não fumantes. AUC0-inf e Cmax de pirfenidona em fumantes foram 46% e 68% daqueles em não fumantes, respectivamente.

Efeito inibitório da pirfenidona na glicoproteína P (Pgp)

O potencial da pirfenidona para inibir o transporte mediado pela Pgp da digoxina (5.0 μM) foi avaliada na ausência e presença de pirfenidona em concentrações que variam de 1 a 1000 μM em sistema in vitro. A pirfenidona mostrou fraca inibição (10 a 30%) do Pgp facilitou o efluxo da digoxina B-A em concentrações de 100 μM e superiores. O efeito da pirfenidona na farmacocinética e segurança do substrato de Pgp não foi avaliado em humanos.

Efeito inibitório da pirfenidona no CYP2C9, 2C19 ou 1A2, 2D6, 3A4

O potencial da pirfenidona para inibir o CYP2C9, 2C19 ou 1A2 foi avaliado in vitro em concentrações de até 1000 μM (aproximadamente 10 vezes a média de C humana). A pirfenidona mostrou uma inibição dependente da concentração em CYP2C9, 2C19 ou 1A2, 2D6, e 3A4. Em 1000 μM, a pirfenidona inibe a atividade destas enzimas em 30,4%, 27,5%, 34,1%, 21%, e 9,6%, respectivamente. O efeito da pirfenidona na farmacocinética e segurança dos substratos CYP2C9, 2C19, 1A2, 2D6, e 3A4 não foi avaliado em humanos.

Estudos Clínicos

A eficácia do ESBRIET foi avaliada em pacientes com IPF em três fases 3, ensaios multicêntricos aleatórios, duplo-cegos, controlados por placebo (Estudos 1, 2, e 3).

Estudo 1 foi um ensaio de 52 semanas comparando ESBRIET 2403 mg/dia (n=278) versus placebo (n=277) em pacientes com IPF. O Estudo 2 e o Estudo 3 foram quase idênticos no desenho, com poucas exceções, incluindo um braço de tratamento de dose intermediária no Estudo 2. O Estudo 2 comparou o tratamento com ESBRIET 2403 mg/dia (n=174) ou ESBRIET 1197 mg/dia (n=87) a placebo (n=174), enquanto o Estudo 3 comparou ESBRIET 2403 mg/dia (n=171) a placebo (n=173). O medicamento em estudo foi administrado três vezes ao dia com alimentos durante um mínimo de 72 semanas. Os pacientes continuaram o tratamento até o último paciente completar 72 semanas de tratamento, o que incluiu observações a aproximadamente 120 semanas de tratamento em estudo. O desfecho primário foi a mudança na percentagem da capacidade vital forçada prevista (%FVC) da linha de base para o fim do estudo, medida às 52 semanas no Estudo 1, e às 72 semanas nos Estudos 2 e 3,

Estudos 1, 2 e 3 inscreveram pacientes adultos com diagnóstico clínico e radiográfico de FPI (com ou sem biopsia pulmonar cirúrgica de acompanhamento), sem evidência ou suspeita de um diagnóstico alternativo para doença pulmonar intersticial. Os pacientes elegíveis deveriam ter %FVC maior ou igual a 50% na linha de base e um percentual previsto de capacidade de difusão dos pulmões para monóxido de carbono (%DLCO) maior ou igual a 30% (Estudo 1) ou 35% (Estudos 2 e 3) na linha de base. Em todos os três estudos, mais de 80% dos pacientes completaram o tratamento do estudo.

Um total de 1247 pacientes com IPF foram randomizados para receber ESBRIET 2403 mg/dia (n=623) ou placebo (n=624) nesses três estudos. As características da linha de base foram geralmente equilibradas entre os grupos de tratamento. A população do estudo variou de 40 a 80 anos de idade (idade média de 67 anos). A maioria dos pacientes era do sexo masculino (74%), brancos (95%) e atuais ou ex-tabagistas (65%). Aproximadamente 93% dos pacientes preencheram os critérios para IPF definitivo em tomografia computadorizada de alta resolução (TCAR). As médias de base %FVC e %DLCO foram de 72% e 46%, respectivamente. Aproximadamente 15% dos indivíduos foram descontinuados de cada grupo de tratamento.

Mudança da linha de base na Capacidade Vital Forçada Predita em Porcentagem

No Estudo 1, a análise de eficácia primária para a mudança de %FVC da linha de base para a semana 52 demonstrou um efeito estatisticamente significativo do tratamento com ESBRIET 2403 mg/dia (n=278) em comparação com placebo (n=277) usando uma ANCOVA de classificação com a imputação de classificação mais baixa para dados ausentes devido a morte. No Estudo 2, houve uma diferença estatisticamente significativa na semana 72 para a variação em %FVC em relação à linha de base. No Estudo 3, não houve diferença estatisticamente significativa na semana 72 para a variação em %FVC em relação à linha de base.

Figure 1 apresenta a distribuição cumulativa de todos os cortes para a variação em %FVC em relação à linha de base na semana 52 para o Estudo 1. Para todos os declínios categóricos na função pulmonar, a proporção de pacientes em declínio foi menor na ESBRIET do que no placebo. O Estudo 2 apresentou resultados semelhantes.

Figure 1: Distribuição Cumulativa de Pacientes por Alteração na Percentagem de CVF Prevista da Linha de Base para a Semana 52 (Estudo 1). As linhas tracejadas indicam ≥10% Declínio ou ≥0% Declínio.

Mudança da linha de base em CVF (mL)

No Estudo 1, foi observada uma redução no declínio médio em CVF (em mL) em pacientes que receberam ESBRIET 2403 mg/dia (-235 mL) comparado com placebo (-428 mL) (diferença média de tratamento de 193 mL) na semana 52 (ver Figura 2). No Estudo 2, também foi observada uma redução no declínio do volume da CVF em pacientes que receberam ESBRIET 2403 mg/dia em comparação com placebo (diferença média de tratamento de 157 mL) na semana 72. Não houve diferença estatisticamente significativa na queda do volume de CVF observada no Estudo 3.

Figure 2: Mudança Média da Linha de Base em Capacidade Vital Forçada (Estudo 1)

Survival

Survival foi avaliada para ESBRIET em comparação com placebo nos Estudos 1, 2, e 3 como uma análise exploratória para suportar o desfecho primário (CVF). A mortalidade por todas as causas foi avaliada ao longo da duração do estudo e do período de seguimento disponível, independentemente da causa de morte e se os pacientes continuaram o tratamento. A mortalidade por todas as causas não mostrou diferença estatisticamente significativa (ver Figura 3).

Figure 3: Kaplan-Meier Estimates of All-Cause Mortality at Vital Status – Final do Estudo: Estudos 1, 2, e 3