Epoprostenol 0.5 mg Pó e Solvente para Solução para Infusão

Grupo Farmacoterapeuta: Agentes antitrombóticos; Inibidores de agregação plaquetária excl. heparina, código ATC: B01AC09

Mecanismo de ação:

Epoprostenol é o epoprostenol sódico, o sal monossódico do epoprostenol, uma prostaglandina de ocorrência natural produzida pela íntima dos vasos sanguíneos. O epoprostenol é o inibidor mais potente da agregação plaquetária conhecida. É também um potente vasodilatador.

Muitas das ações do epoprostenol são exercidas através da estimulação da adenilato ciclase, que leva ao aumento dos níveis intracelulares de adenosina 3’5′ monofosfato cíclico (cAMP). Uma estimulação sequencial da adenilato ciclase, seguida pela activação da fosfodiesterase, tem sido descrita em plaquetas humanas. Níveis elevados de cAMPc regulam as concentrações intracelulares de cálcio estimulando a remoção de cálcio, e assim a agregação plaquetária é inibida pela redução do cálcio citoplasmático, do qual depende a alteração da forma plaquetária, agregação e reacção de libertação.

Efeitos farmacodinâmicos

Infusões de 4ng/kg/min durante 30 minutos mostraram não ter efeito significativo na frequência cardíaca ou pressão arterial, embora a ruborização facial possa ocorrer a estes níveis.

Hipertensão Arterial Pulmonar

Infusões de epoprostenol intravenoso de até 15 minutos foram encontradas para produzir aumentos relacionados à dosagem no índice cardíaco (IC) e no volume do AVC (VS), e diminuições relacionadas à dosagem na resistência vascular pulmonar (RVP), resistência pulmonar total (RTP) e pressão arterial sistêmica média (SAPm). Os efeitos do epoprostenol na pressão média da artéria pulmonar (PAPm) em pacientes com HPP foram variáveis e menores.

Infusões contínuas crônicas de epoprostenol em pacientes com HAP idiopática ou hereditária foram estudadas em 2 ensaios prospectivos, abertos e randomizados de 8 e 12 semanas de duração (N=25 e N=81, respectivamente) comparando epoprostenol mais terapia convencional com terapia convencional isolada. A terapia convencional variou entre os pacientes e incluiu alguns ou todos os seguintes: anticoagulantes em essencialmente todos os pacientes; vasodilatadores orais, diuréticos e digoxina em metade a dois terços dos pacientes; e oxigênio suplementar em cerca de metade dos pacientes. Com exceção de 2 pacientes Classe II funcional da New York Heart Association (NYHA), todos os pacientes eram Classe III ou Classe IV funcional. Como os resultados foram semelhantes nos dois estudos, os resultados conjuntos são descritos. A mediana combinada do teste de caminhada basal de 6 minutos para o grupo de terapia convencional e epoprostenol mais o grupo de terapia convencional foi de 266 metros e 301 metros, respectivamente

Improvements from baseline in cardiac index (0,33 vs. -0,12 L/min/m2), stroke volume (6,01 vs. -1,32 mL/beat), saturação arterial de oxigênio (1,62 vs. -0.85%), pressão arterial pulmonar média (-5,39 vs. 1,45 mm Hg), pressão atrial direita média (-2,26 vs. 0,59 mm Hg), resistência pulmonar total (-4,52 vs. 1,41 Wood U), resistência vascular pulmonar (-3,60 vs. 1,27 Wood U) e resistência vascular sistêmica (-4,31 vs. 0,18 Wood U) foram estatisticamente diferentes entre os pacientes que receberam epoprostenol cronicamente e aqueles que não receberam. A pressão arterial sistêmica média não foi significativamente diferente entre os dois grupos (-4,33 vs. -3,05 mm Hg). Estas melhorias hemodinâmicas pareceram persistir quando o epoprostenol foi administrado por pelo menos 36 meses em um estudo aberto, não randomizado.

A melhora estatisticamente significativa foi observada na capacidade de exercício (p=0,001), como medido pelo TC6MW em pacientes que receberam epoprostenol intravenoso contínuo mais terapia convencional (N=52) por 8 ou 12 semanas comparado com aqueles que receberam terapia convencional sozinhos (N=54) (semana combinada 8 e 12 mudança da linha de base – mediana: 49 vs. -4 metros; média: 55 vs. -4 metros). As melhorias foram aparentes já na primeira semana de terapia. Ao final do período de tratamento nas 12 semanas de estudo, a sobrevida foi melhorada em pacientes de Classe III e Classe IV funcionais da NYHA. Oito de 40 (20%) pacientes que receberam terapia convencional sozinhos morreram, enquanto que nenhum dos 41 pacientes que receberam epoprostenol morreu (p=0,003).

Infusões contínuas crônicas de epoprostenol em pacientes com HAP/SSD foram estudadas em um estudo prospectivo, aberto e randomizado de 12 semanas de duração comparando epoprostenol mais terapia convencional (N = 56) com terapia convencional sozinha (N = 55). Com exceção de 5 pacientes Classe II funcional da NYHA, todos os pacientes eram Classe III ou Classe IV funcional. A terapia convencional variou entre os pacientes e incluiu alguns ou todos os seguintes: anticoagulantes em essencialmente todos os pacientes, oxigênio suplementar e diuréticos em dois terços dos pacientes, vasodilatadores orais em 40% dos pacientes, e digoxina em um terço dos pacientes. O desfecho primário de eficácia do estudo foi a melhora no TC6. O valor de base mediano para o grupo de terapia convencional e epoprostenol mais o grupo de terapia convencional foi de 240 metros e 270 metros, respectivamente. Um aumento estatisticamente significante no IC, e diminuições estatisticamente significantes no PAPm, RAPm, PVR e SAPm após 12 semanas de tratamento foram observadas em pacientes que receberam epoprostenol cronicamente comparado com aqueles que não receberam.

Acima de 12 semanas, uma diferença estatística (p<0.001) na mudança da linha de base para o TC6 foi observada no grupo que recebeu epoprostenol e terapia convencional em comparação com o grupo que recebeu terapia convencional sozinho (mediana: 63,5 vs. -36,0 metros; média: 42,9 vs. -40,7 metros).

Improvações foram aparentes em alguns pacientes ao final da primeira semana de terapia. Os aumentos na capacidade de exercício foram acompanhados por melhorias estatisticamente significativas na dispneia, medida pelo Índice de Dispneia de Borg. Na semana 12, a classe funcional da NYHA melhorou em 21 dos 51 (41%) pacientes tratados com epoprostenol comparado com nenhum dos 48 pacientes tratados com terapia convencional sozinhos. Entretanto, mais pacientes em ambos os grupos de tratamento (28/51 com epoprostenol e 35/48 com terapia convencional sozinhos) não mostraram nenhuma mudança na classe funcional, e 2/51 (4%) com epoprostenol e 13/48 (27%) com terapia convencional sozinhos pioraram.

Não foi observada diferença estatística na sobrevida em 12 semanas em pacientes com HAP/SSD tratados com epoprostenol em comparação com aqueles que receberam terapia convencional sozinhos. Ao final do período de tratamento, 4 de 56 (7%) pacientes que receberam epoprostenol morreram, enquanto 5 de 55 (9%) pacientes que receberam terapia convencional sozinhos morreram.

Diálise renal:

O efeito do epoprostenol na agregação plaquetária é relacionado à dosagem quando entre 2 e 16 ng/kg/min é administrado por via intravenosa, e uma inibição significativa da agregação induzida pelo difosfato de adenosina é observada nas doses de 4ng/kg/min e acima.

Efeitos nas plaquetas desapareceram dentro de 2 horas após a descontinuação da infusão, e mudanças hemodinâmicas devido ao epoprostenol para retornar à linha de base dentro de 10 minutos após o término das infusões de 60 minutos a 1-16 ng/kg/min.

Doses mais elevadas de sódio epoprostenol circulante (20 nanogramas/kg/min) dispersam os agregados plaquetários circulantes e aumentam em até duas vezes o tempo de sangramento cutâneo.

Epoprostenol potencia a atividade anticoagulante da heparina em aproximadamente 50%, possivelmente reduzindo a liberação do fator neutralizante da heparina.

Seis estudos controlados por heparina e cinco estudos de emergência exploraram o lugar do epoprostenol no manejo geral da diálise renal, utilizando diferentes técnicas. As principais medidas de eficácia incluíram a remoção intradialítica de BUN e creatinina, a remoção intradialítica de fluido (ultrafiltração) e a coagulação dentro do circuito extracorpóreo.

A maior coagulação (diálise permanentemente suspensa, ou que requer mudança de rim artificial) ocorreu em aproximadamente 9% (n=56) de todas as dialises epoprostenol e em <1% (n=1) das dialises de heparina nos principais estudos controlados e estudos de emergência. A maioria das diálises de epoprostenol (67%) que requeriam a substituição do rim artificial foram completadas posteriormente com epoprostenol sem coagulação. No entanto, 9 das 27 dialises de epoprostenol não tiveram sucesso após múltiplas tentativas.

Independentemente das dificuldades técnicas que ocorreram raramente com qualquer um dos tratamentos, a maior coagulação limitadora de diálise não ocorreu em 93% de todas as diálises de epoprostenol e 99% de todas as diálises de heparina.

Coagulação menor (suficiente para requerer intervenção, mas não suspendendo permanentemente a diálise ou requerendo mudança do rim artificial) foi relatada mais freqüentemente durante o epoprostenol do que durante as diálises de heparina. Nenhuma das diálises usando heparina e 5% (n=32) das diálises usando epoprostenol tiveram uma coagulação menor.

Coagulação visível (não necessitando intervenção) foi relatada em outros 31% das diálises de epoprostenol e 5% das diálises de heparina.

Para estabelecer que pacientes de diálise renal com risco aumentado de hemorragia hemorrágica sangrem menos frequentemente com epoprostenol que com heparina, 2 grandes estudos prospectivamente controlados foram conduzidos. Cada paciente foi atribuído aleatoriamente a uma seqüência de diálise com heparina ou epoprostenol e recebeu até 6 diálises por entrada em um estudo e até 3 diálises por entrada em outro estudo.

Bleeding risk was defined as:

Muito alto risco – presença de hemorragia activa no momento do início da diálise

Alto risco – tendo tido nos 3 dias anteriores à diálise uma hemorragia activa que parou na fase de pré-diálise; ou ter sofrido feridas cirúrgicas ou traumáticas nos 3 dias anteriores à diálise

Doze pacientes com risco muito elevado de hemorragia receberam 35 diálises epoprostenol e 11 pacientes receberam 28 diálises de heparina em grandes estudos controlados. Dezesseis pacientes receberam 24 dialisias epoprostenol em estudos de emergência.

Em grandes estudos controlados, quando todas as diálises foram combinadas para cada tratamento (heparina ou epoprostenol), mais pacientes com heparina sangravam durante o dia anterior à diálise (N=13/17 vs. 8/23), dia de diálise (N=25/28 vs. 16/35) e no dia seguinte à diálise (N=16/24 vs. 5/24) do que pacientes com epoprostenol durante os mesmos períodos de tempo.

Os pacientes que continuaram a sangrar foram avaliados quanto a alterações na gravidade do sangramento. A gravidade do sangramento nesses pacientes foi melhorada mais frequentemente com epoprostenol no dia anterior à diálise e no dia de diálise (pré-diálise: N=4/8; diálise: N=6/16) do que com heparina (pré-diálise: N=4/13; diálise: N=4/25). Entretanto, o contrário foi observado para dias pós-diálise com epoprostenol (N=1/5) comparado com a heparina (N=8/16). A gravidade da hemorragia piorou durante apenas 1 dia de diálise com epoprostenol (N=1/16) enquanto que a gravidade piorou durante 5 dias de diálise (N=5/25) e 2 dias de pré-diálise (N=2/13) com heparina.

Patas que não tinham evidências claras de hemorragia imediatamente antes da sua primeira diálise de estudo, mas que sangravam nos 3 dias anteriores foram classificadas como de alto risco de hemorragia. Dezenove pacientes receberam 51 diálises de heparina e 19 receberam 44 diálises de epoprostenol em grandes estudos controlados.

Quando todas as diálises foram combinadas, um pouco mais de pacientes com epoprostenol pareceu sangrar durante a pré-dialise (N=12/25 vs. 8/32), diálise (23/44 vs. 14/51) e pós-dialise (8/34 vs. 5/44) dias em comparação com pacientes com heparina durante os mesmos períodos.