Dose alta versus baixa dose de vitamina D Suplementação e rigidez arterial entre indivíduos com pré-hipertensão e deficiência de vitamina D
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Abstract
Introdução. A deficiência de vitamina D está associada ao aparecimento e progressão da hipertensão e doença cardiovascular (DCV). No entanto, os mecanismos subjacentes à deficiência de vitamina D – mediados pelo aumento do risco de DCV – permanecem desconhecidos. Buscamos examinar o efeito diferencial da suplementação com doses altas versus baixas de vitamina D em marcadores de rigidez arterial entre ~40 adultos com deficiência de vitamina D com pré-hipertensão. Métodos. Os participantes foram randomizados para altas doses (4000 UI/d) versus baixas doses (400 UI/d) de vitamina D3 oral durante 6 meses. A pressão arterial ambulatorial (PA), a velocidade da onda de pulso carotídeo-femoral e a análise da onda de pulso foram obtidas na linha de base e após 6 meses de suplementação de vitamina D. Resultados. Não houve alterações na PA em repouso ou na velocidade da onda de pulso acima de 6 meses, independentemente da dose de vitamina D (todas). Doses altas de vitamina D diminuíram o índice de aumento e pressão em 12,3 ± 5,3% () e 4,0 ± 1,5 mmHg (), respectivamente. Entretanto, essas diminuições na rigidez arterial não foram associadas a aumentos na soro 25-hidroxivitamina D acima de 6 mo (). Conclusão. A suplementação com altas doses de vitamina D parece diminuir as medidas de rigidez arterial, mas não os índices de velocidade da onda de pulso central. Registro de Ensaios Clínicos. Este ensaio está registrado em www.clinicaltrials.gov (Identificador Único: NCT01240512).
1. Introdução
A deficiência de vitamina D é um grande problema de saúde pública, afetando 33-58% da população dos EUA. O baixo nível de vitamina D está associado a uma miríade de resultados negativos para a saúde, incluindo saúde músculo-esquelética deficiente, declínio cognitivo, e progressão e mortalidade por câncer. De interesse mais recente é a associação entre deficiência de vitamina D e fatores de risco de doenças cardiovasculares graves (DCV), incluindo a hipertensão arterial. De facto, uma meta-análise de estudos observacionais mostrou que a diminuição da vitamina D em 16 ng/dL confere um risco 16% maior de hipertensão. Os mecanismos subjacentes à deficiência de vitamina D – mediados pelo aumento do risco de hipertensão não são claros, mas podem estar relacionados à rigidez arterial, um preditor independente bem documentado de hipertensão incidente, eventos relacionados à DCV e mortalidade por todas as causas. Curiosamente, os receptores de vitamina D são expressos em todo o sistema cardiovascular, incluindo endotélio e células musculares lisas vasculares. Portanto, é possível que alterações subjacentes na rigidez arterial possam explicar parcialmente as associações relatadas entre o status da vitamina D, pressão arterial (PA) e risco de DCV.
Até o momento, porém, estudos clínicos investigando a relação entre suplementação de vitamina D, PA e/ou rigidez arterial têm sido equívocos. Por exemplo, alguns estudos relataram reduções da PA sistólica (PAS) variando de ~5 a 13 mmHg , enquanto outros não mostraram efeito significativo. Estas inconsistências podem ser atribuídas à heterogeneidade na dosagem de vitamina D, estado inicial da PA, avaliação da PA e duração e qualidade do estudo. Da mesma forma, os poucos estudos que analisaram a vitamina D, a PA e a rigidez arterial também foram inconclusivos, mostrando ou um efeito benéfico ou a falta de efeito. Como tais estudos têm sido realizados em indivíduos em terapia anti-hipertensiva e sem deficiência de vitamina D, a interpretação clínica desses resultados é questionável, pois os efeitos benéficos da vitamina D nos resultados cardiovasculares podem ser observados independentemente ou em combinação com alterações da PA .
Por isso, o objetivo da análise atual foi examinar a influência da suplementação com doses altas e/ou baixas de vitamina D na PA, bem como índices de rigidez arterial. Hipotecamos que a normalização da vitamina D como resultado da suplementação produziria reduções significativas na rigidez arterial de uma maneira dose-resposta.
2. Métodos
O presente estudo é parte de um estudo clínico maior, “Terapia com Vitamina D em Indivíduos com Pré-hipertensão ou Hipertensão”: The DAYLIGHT Trial”, do qual os métodos foram previamente publicados em detalhe (NCT01240512) . O DAYLIGHT é o maior estudo prospectivo, duplo-cego, randomizado e controlado, projetado para examinar a influência da vitamina D na PA. Em resumo, 534 indivíduos ( yr) com PA não tratada, elevada ( mmHg) e deficiência de vitamina D ( ng/mL) foram randomizados para 6 meses de baixa dose (400 IU/d) ou alta dose (4000 IU/d) de vitamina D. O desfecho primário do DAYLIGHT foi 24 horas de PA, o padrão ouro da avaliação da PA. Índice de Massa Corporal (IMC), estação do ano, exposição à luz solar, ingestão de álcool e estado tabágico também foram coletados, pois podem influenciar o efeito da vitamina D sobre a função vascular e alterações da PA a partir da linha de base. Os participantes foram recrutados em quatro locais: Massachusetts General Hospital, Boston, MA; Cultural Wellness Center, Minneapolis, MN; Abbott Northwestern Hospital, Minneapolis, MN; e Hartford Hospital, Hartford, CT. Dos quatro locais, o Hartford Hospital foi o único a avaliar a rigidez arterial antes e depois de 6 meses de suplementação de vitamina D como um ponto final secundário. O subestudo resultante foi realizado em 41 indivíduos com características semelhantes às do estudo clínico principal (Tabela 1).
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| SBP, pressão arterial sistólica; DBP, pressão arterial diastólica; ; alta dose versus baixa dose. | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
2.1. Critérios de Inclusão e Exclusão
O estudo principal matriculou indivíduos (18 a 50 anos) com SBP clínica >120 mmHg e 25-hidroxivitamina D nível ≤25 ng/mL na visita de triagem. Foram excluídos os indivíduos com PAS superior a 160 mmHg e/ou com PAD superior a 99 mmHg. Indivíduos também foram excluídos se tivessem usado algum medicamento anti-hipertensivo ou suplementação com vitamina D (>400 UI/d) nos últimos 3 meses ou se tivessem algum CVD conhecido.
2.2. Suplementação de vitamina D
Os participantes foram aleatoriamente atribuídos a doses diárias de 400 UI/d ou 4000 UI/d de vitamina D oral (colecalciferol; Ddrops Co., Woodbridge, ON, Canadá).
2.3. Avaliação da pressão arterial
A BP clínica foi avaliada na visita de triagem e em cada visita ao consultório utilizando um monitor de BP digital validado (HEM-907X, Omron Healthcare, Inc., Bannockburn, IL) e de acordo com os padrões estabelecidos pela American Heart Association (AHA) . O BP ambulatorial 24 horas foi avaliado na linha de base e após 6 meses (Spacelabs Healthcare, Issaquah, WA) com um manguito de tamanho adequado. Alterações na PA clínica, PA média de 24 horas, e PA ambulatória diurna e noturna foram coletadas para explorar a relação do status da vitamina D com a mudança na clínica e PA de 24 horas.
2.4. Avaliação da rigidez arterial
Medição dos parâmetros de rigidez arterial ocorreu após um período de 10 min de repouso supino usando o Sistema Central de Pressão Arterial/Pulso de Onda Velocidade SphygmoCor CPV (Sydney, Austrália). As formas de onda de pulso da carótida esquerda e da artéria femoral esquerda foram registradas seqüencialmente por tonometria de aplicação para determinar a velocidade da onda de pulso central (VPM). As formas de onda de pulso obtidas durante um período de 10 segundos na artéria radial esquerda foram utilizadas para determinar índices de análise de onda de pulso (PWA), razão de viabilidade subendocárdica (SEVR), pressão de aumento (AP) e índice de aumento (AIx). Medidas de PWV e PWA foram realizadas na linha de base e após 6 meses de suplementação com vitamina D.
2,5. Análise estatística
Diferenças nas características da linha de base entre os grupos de vitamina D de dose baixa e alta foram avaliadas com uma análise de variância unidirecional (ANOVA). A ANOVA foi utilizada para determinar diferenças devido à suplementação de vitamina D, tempo e sua interação para medidas de rigidez arterial e PA. A regressão linear foi realizada para examinar a contribuição dos valores basais na previsão de alterações na rigidez arterial, controlando para idade e sexo. Os dados são reportados como média ± erro padrão da média (MEV). Todas as análises estatísticas foram realizadas utilizando o programa Statistical Package for the Social Sciences (SPSS) 19.0 para Windows (SPSS Inc., Chicago, IL), sendo consideradas estatisticamente significativas.
3. Os resultados
Características do sujeito da linha de base para o total da amostra () estão descritos na Tabela 1. Os parâmetros da linha de base não diferiram entre os grupos, com a exceção de que os sujeitos do grupo de dose alta eram ligeiramente mais velhos do que os sujeitos do grupo de dose baixa (Tabela 1; ). Alterações nas medidas laboratoriais de segurança (ou seja, cálcio plasmático, creatinina, fósforo e transaminase) não diferiram entre as doses altas e baixas de vitamina D nos braços aos 6 meses.
3.1. Suplementação de vitamina D
Níveis de vitamina D 25-hidroxivitamina D na linha de base não diferiram entre os grupos (média, ng/mL; ), com 93% da amostra do estudo <20 ng/mL, atendendo assim aos critérios de deficiência de vitamina D. Ao longo de 6 meses, indivíduos que receberam baixas doses (400 UI) versus altas doses de suplementação de vitamina D (4.000 UI) aumentaram 25-hidroxivitaminas D em ng/mL e ng/mL, respectivamente (Figura 1; ). No final do estudo, as proporções de indivíduos com 25-hidroxivitamina D <20 ng/mL foram de 63% e 25% nos grupos de baixas doses e altas doses, respectivamente.
3,2. Suplementação de vitamina D e pressão arterial
Baseline 25-hidroxivitamina D foi negativamente correlacionada com a média basal de 24 horas de PAS () e 24 horas de PAD ). A média de 24 h de PAS na linha de base não diferiu entre os grupos (Figura 2). Da mesma forma, a média de 24 horas de PAD na linha de base não diferiu entre os grupos (Figura 2). Ao longo de 6 meses, não houve mudança na PA média de 24 horas após a suplementação com doses baixas ou altas de vitamina D (Figura 2; ), consistente com os achados publicados no estudo principal. Da mesma forma, ao longo de 6 meses, não houve alterações na PA clínica, PA ambulatorial diurna ou noturna ().
3.3. Índices de Rigidez Arterial
Baseline 25-hidroxivitamina D foi negativamente associada à PA, SP aórtica e PP aórtica e tendeu a ser associada ao PWV (Tabela 2) (). Entre o grupo de altas doses, a AIx diminuiu em % (), enquanto não houve melhorias semelhantes na AIx entre os indivíduos do grupo de baixas doses (). Entretanto, quando a AIx foi ajustada para freqüência cardíaca (75 bpm; AIx-75), não houve efeito significativo entre os indivíduos nos grupos de altas e baixas doses (ps > 0,177). Entre os indivíduos do grupo de altas doses, a PA diminuiu em mmHg (Figura 3; ), enquanto não houve melhora semelhante na PA entre os indivíduos do grupo de baixas doses (). Diminuições na IAx e PA não foram correlacionadas com nenhum parâmetro de PA (ou seja, clínica ou média 24 hr), mesmo entre os indivíduos do grupo de dose alta (). Aumentos na soro 25-hidroxivitamina D não foram associados com reduções na AIx ou PA aos 6 meses (). Aos 6 meses, não houve alterações em relação à linha de base em nenhum dos índices obtidos de PWA (i.e., a redução da AIx ou PA aos 6 meses), SEVR, SBP aórtica, DBP e PAM) em indivíduos dentro de toda a amostra, em altas doses ou grupos ().
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O objetivo do presente estudo foi determinar a influência da suplementação com vitamina D em altas e baixas doses nos marcadores de rigidez arterial e média de 24 horas de PA. Entre a amostra total, não houve diferenças significativas na PA média de 24 horas durante 6 meses, independentemente do grupo de vitamina D. Entretanto, doses altas de vitamina D (4.000 UI/d) reduziram significativamente a AIx e a PA ao longo de 6 meses de suplementação, sem nenhuma melhora similar observada no grupo de baixas doses. Estes resultados sugerem que o efeito pleiotrópico e benéfico da vitamina D sobre os marcadores de rigidez arterial pode ser dose-dependente e que inconsistências anteriores na literatura sobre os resultados da vitamina D e DCV podem ser atribuíveis em parte a um efeito de tratamento diferencial da dosagem de vitamina D. Mais notadamente, esses dados refutam a hipótese de que a rigidez arterial modera a PA em indivíduos com hipertensão arterial e deficiência de vitamina D, já que foram observadas reduções na rigidez arterial independentemente de quaisquer reduções significativas na PA.
Estudos de observação mostraram anteriormente uma correlação negativa entre deficiência de vitamina D e índices de rigidez arterial (i.e., AIx, SEVR e PWV) . Entretanto, poucos estudos intervencionistas foram projetados para investigar simultaneamente a influência da suplementação de vitamina D na rigidez arterial e na PA. Nossos achados estão de acordo com Al Mheid et al. que observaram melhorias semelhantes na rigidez arterial e função endotelial após a normalização da vitamina D (≥30 ng/dL) em 42 adultos com deficiência de vitamina D (<30 ng/dL) saudáveis, com alterações de pressão correspondentes (pressão arterial média, PAM: – mmHg) . McGreevy et al. também observaram reduções significativas na mediana do PWV e AIx 8 semanas após uma única injeção intramuscular de 100.000 UI de vitamina D em adultos idosos com deficiência de vitamina D (<20 ng/mL), com o correspondente aumento da PAS . Por outro lado, Ryu et al. investigaram a influência de 2.000 UI/d versus placebo em 45 pacientes com diabetes mellitus tipo II e deficiência de vitamina D (<20 ng/mL) e não encontraram influência da suplementação de vitamina D na rigidez arterial ou na PA durante 24 semanas . Inconsistências na literatura intervencionista existente, desenhadas para investigar a suplementação de vitamina D na rigidez arterial, são prováveis devido à inclusão de pacientes com comorbidades e ao uso de medicamentos concomitantes conhecidos por afetar a rigidez arterial e a PA (ou seja, terapia anti-hipertensiva), assim como doses variáveis e duração da suplementação de vitamina D. O presente estudo observou diminuições benéficas na AIx e PA após 6 meses de suplementação com altas doses de vitamina D. Entretanto, essas diminuições ocorreram sem reduções paralelas na PA, sugerindo que a hipertensão na presença de deficiência de vitamina D provavelmente não é moderada pelo endurecimento arterial.
Os mecanismos pelos quais a suplementação com vitamina D pode reduzir certos índices de rigidez arterial provavelmente envolvem o Sistema Renin-Angiotensin-Aldosterona (RAAS) . A ativação das vias RAS e subsequentes aumentos na angiotensina vasoconstritora II (Ang II) aumentam a rigidez arterial e o tônus vascular . Ratos receptores de vitamina D sofrem um aumento acentuado na expressão de renina, produção de Ang II plasmática e hipertensão arterial, enquanto, em níveis adequados, 25-hidroxivitamina D inibe a estimulação dos macrófagos e suprime a proliferação de células musculares lisas induzidas pela endotelina, ambas modulando a função das células endoteliais e a rigidez arterial.
No presente estudo, a suplementação com vitamina D em altas doses, mas não em baixas doses, reduziu índices selecionados de rigidez arterial, mas sem reduções paralelas na PA ao longo de 6 meses. Esses resultados indicam que o endurecimento arterial não parece moderar diretamente ou influenciar a relação entre a hipertensão arterial e a deficiência de vitamina D. Isto talvez seja atribuível ao fato de que a hipertensão arterial é uma patologia multifacetada, já que melhorias significativas na rigidez arterial após a suplementação com altas doses de vitamina D não pareciam nem mesmo mitigar parcialmente a PA elevada. É de notar que a suplementação com vitamina D melhorou alguns (isto é, AP e AIx), mas não todos os índices de rigidez arterial. Não está claro porque certos índices podem responder à terapia com vitamina D enquanto outros não. McEniery et al. relataram marcadores como a AIx para responder mais favoravelmente às intervenções de tratamento em indivíduos <50 anos de idade, enquanto que indivíduos >50 anos de idade experimentam reduções na PVP. Como resultado, tem sido sugerido que, em indivíduos <50 anos de idade, como o presente estudo (idade média: yr), a AIx deveria ser um marcador mais relevante de rigidez arterial, tornando assim nossos achados clinicamente mais intrigantes. No entanto, parece que níveis elevados de suplementação com vitamina D (ou seja, 6x mais altos do que a permissão dietética recomendada) podem modular certos caminhos envolvidos no enrijecimento arterial sistêmico e justificar uma investigação mais aprofundada .
Existem várias limitações para o presente subestudo. Em primeiro lugar, o presente estudo consiste em uma análise pós-hoc do maior ensaio DAYLIGHT e, portanto, não foi originalmente alimentado para examinar a rigidez arterial como um resultado importante. Em segundo lugar, faltaram-nos medidas chave de biomarcadores que pudessem explicar os nossos achados (i.e., Ang II e renin); portanto, os mecanismos propostos são puramente especulativos. Além disso, é possível que a definição do estudo de deficiência de vitamina D (≤25 ng/nL) tenha sido muito alta para discernir um efeito perceptível da suplementação de vitamina D sobre as alterações da PA ou rigidez arterial. Entretanto, a média geral da amostra de soro basal 25-de-hidroxivitamina D foi bastante baixa ( ng/mL), com 93% da amostra do estudo sendo <20 ng/mL. Mesmo entre indivíduos com grandes aumentos da 25-hidroxivitamina D durante a suplementação, não houve uma tendência discernível de resposta em dose para uma PA ou rigidez arterial mais baixas. Finalmente, as reduções em certos índices de rigidez arterial não foram relacionadas a aumentos nos níveis séricos de 25-des-hidroxivitamina D; assim, é possível que quaisquer reduções favoráveis na rigidez arterial não tenham sido relacionadas à normalização da vitamina D. Entretanto, a falta de correlação não é forte o suficiente para descartar esse mecanismo potencial, já que os níveis séricos de 25-des-hidroxivitamina D medidos podem não explicar completamente qualquer ação observável da vitamina D a jusante ou em nível celular.
Apesar de algumas limitações, o presente estudo possui vários pontos fortes dignos de nota. Estudos prévios examinando a suplementação com vitamina D utilizaram várias doses e tipos e com avaliações menos rigorosas dos parâmetros de CVD. Reduzimos a variabilidade na rigidez arterial e na resposta da PA examinando o efeito de duas doses diárias de vitamina D (400 IU/d versus 4.000 IU/d) durante 6 meses com avaliações muito rigorosas. Avaliações da rigidez arterial foram realizadas pelo mesmo pesquisador para reduzir a variabilidade dos intertesters. As avaliações da PA foram realizadas de acordo com as diretrizes da AHA no ambiente clínico, bem como sob condições de vida diária usando o padrão ouro para avaliação da PA (ou seja, ABPM 24 horas), novamente pelo mesmo pesquisador. Finalmente, até onde sabemos, o presente estudo é o maior, randomizado e controlado ensaio para investigar a influência da suplementação com doses altas versus baixas de vitamina D na rigidez arterial em indivíduos com deficiência de vitamina D com a PA elevada, mas sem tratamento. Assim, nossos achados podem ser confiantemente generalizáveis, pois nossa população é representativa de coortes similares que podem ser prescritos para terapia com vitamina D, mas que podem não necessariamente se qualificar para terapia anti-hipertensiva de acordo com as diretrizes mais recentes .
Nossos achados são favoráveis a um potencial benefício de saúde cardiovascular da suplementação com doses altas de vitamina D sobre a rigidez arterial. Entretanto, reduções na rigidez arterial não resultaram em reduções positivas da PA, sugerindo que mudanças na rigidez arterial com suplementação de vitamina D não parecem moderar ou influenciar a PA nesta coorte. É necessária mais investigação com um estudo randomizado e controlado intencionalmente projetado para determinar a influência da suplementação com vitamina D na rigidez arterial entre homens e mulheres com hipertensão arterial para confirmar os efeitos que observamos. A eficácia da suplementação com vitamina D como uma intervenção monoparmacológica ou polifarmacológica para reduzir a PA, rigidez arterial e/ou risco de DCV é clinicamente intrigante, já que é econômica e bem tolerada e pode beneficiar outras condições.
Conflito de Interesses
Dr. Thomas Wang recebe apoio de pesquisa e consultoria da DiaSorin Inc. Dr. Paul D. Thompson também é consultor da Astra Zenica International, Merck & Company, Inc., The Schering-Plough Corporation, Roche, Esperion, Lupin Pharmaceuticals, Pfizer, Inc., e Genomas e é membro do bureau de palestrantes da Merck & Company, Inc., Pfizer, Inc., Abbott Labs, Astra Zenica International, e Glaxo Smith Kline. A Dra. Beth Taylor recebeu um honorário da Amgen Pharmaceutical por serviços de consultoria para o conselho de monitoramento de segurança da estatina. Todos os outros autores não têm conflito de interesses.
Avalores
O estudo foi financiado por uma bolsa iniciada por um investigador da DiaSorin Inc. Apoio adicional ao ensaio foi fornecido pela LabCorp Inc. DiaSorin Inc. não esteve envolvido no desenho ou condução do estudo, na coleta, gerenciamento, análise e interpretação dos dados, ou na preparação do trabalho para publicação.
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