Doenças Inflamatórias Intestinais, Infecção e Nutrição

Existe uma forte ligação entre inflamação, agentes infecciosos e estado nutricional. Milhões de pessoas sofrem de doenças inflamatórias crônicas, e a incidência tem aumentado significativamente nos últimos anos. A inflamação é uma resposta biológica e imunológica multifactorial a diferentes lesões. A inflamação é iniciada por vários estímulos como patógenos, irritantes químicos, desequilíbrio nutricional e diferentes lesões celulares. A inflamação é necessária no processo de cura do corpo. Mas, a inflamação crônica pode causar complicações graves e irreversíveis. Diferentes doenças inflamatórias crônicas incluem hepáticas, colites, gastrointestinais e neurodegenerativas. Diversos microbiais (por exemplo, Helicobacter, Campylobacter, Clostridium e Mycobacterium), parasitas (por exemplo, protozoários, helmintos e vermes planos) e virais (HPV, norovírus e hepatite B e C) estão ligados a respostas inflamatórias crônicas. Além disso, o desequilíbrio nutricional e nutrientes específicos podem influenciar a resposta imunológica, as infecções moduladas e as respostas inflamatórias.

Crohn e colite ulcerativa são doença inflamatória intestinal crônica (DII) e complicação progressiva com uma resposta imunológica gastrointestinal disregulada da mucosa em pacientes com microbiota intestinal. A pediatria muitas vezes se manifesta com complicações mais graves de Crohn do que a dos adultos. Os pacientes de Crohn podem eventualmente desenvolver estrangulamentos e malignidades. As células T helper produtoras de IL-17-A (Th17) têm um papel fundamental na progressão da doença através da produção de citocinas pró-inflamatórias, que por sua vez são necessárias para a regeneração e a proteção das células epiteliais. Os pacientes de Crohn têm maior produção de IL-17 pelas células T helper e maior expressão de mRNA IL-17 na mucosa, e um número maior de células Th17 está associado à definição endoscópica da atividade da doença. Ao contrário de estudos anteriores, A. Dige et al. concluíram que a terapia com anticorpos anti-TNFα não tem efeito sobre os níveis de IL-17A, IL-21 e IL-22 ou LP de células T durante o tratamento precoce (primeiras 4 semanas) da doença de Crohn.

A composição da microbiota comensal pode influenciar o progresso e a persistência da doença auto-imune. A microbiota intestinal está envolvida no desencadeamento do sistema imunológico e levando à inflamação intestinal. Os pacientes com DII sofrem de uma disbiose, com diminuição da diversidade e abundância de algumas bactérias comensais benéficas. Por exemplo, foram relatadas reduções significativas em Bifidobactérias e Lactobacillus no conteúdo fecal dos pacientes com DII, sugerindo uma aplicação terapêutica para normalizar a flora intestinal em pacientes auto-imunes usando probióticos. Estudos recentes relatam que os microorganismos intestinais podem translocar-se do intestino para os órgãos como comprometimento da barreira intestinal e células T auxiliares patogênicas são evidentes no intestino, fígado e órgãos linfóides. Da mesma forma, os micróbios também são encontrados em biópsias hepáticas de pacientes auto-imunes e não em homólogos saudáveis. O Bifico é uma mistura probiótica de Lactobacillus, Bifidobacterium, e Enterococcus. Estudos anteriores demonstraram que o Bifico melhora a colite e a malignidade associada à colite, pouchite, diarréia e gastrite em modelos. Além disso, ensaios clínicos revelaram a aplicação terapêutica do Bifico em pacientes com colite de Crohn e colite ulcerosa. O Bifico demonstrou elevar a expressão das TJs colônicas e promover a função da barreira epitelial intestinal em camundongos com deficiência de IL-10. Experiências in vitro também mostraram que o Bifico, ou cepas probióticas únicas (Bifidobacterium, Lactobacillus ou Enterococcus), aumenta a resistência elétrica transepitélica e a expressão de TJs em monocamadas de Caco-2 tratadas com Escherichia coli. O Bifico inibiu significativamente a secreção de citocinas pró-inflamatórias e reduziu a invasão bacteriana e a combinação de probióticos foram mais pronunciados do que os probióticos de estirpe única. O Bifico mostrou ter efeito anti-inflamatório para expandir Tregs nos linfonodos mesentéricos e perturbação das citocinas Th1/Th2 na mucosa do cólon de ratos com colite induzida por TNBS. No entanto, o efeito do Bifico no Tregs no tecido intestinal e no sangue periférico não foi relatado. Estes estudos experimentais foram realizados em colite ativa induzida com dextrano sulfato de sódio (DSS) para explorar os efeitos terapêuticos do Bifico. Aqui, Y. Zhang et al. usaram o modelo DSS-active colitis para investigar o efeito do Bifico associado a respostas imunológicas locais e sistêmicas. Este estudo explorou o efeito protetor do pré-tratamento Bifico na inflamação intestinal subsequente.

A pancreatite aguda (PA) é uma doença inflamatória aguda e potencialmente fatal que comumente danifica os tecidos peripancreáticos e outros órgãos distantes. Uma porcentagem consistente (cerca de 25%) de pacientes com pancreatite aguda grave (PA) desenvolve-se em necrose pancreática infectada e falência persistente de órgãos, contribuindo mais para a mortalidade da PA. Na verdade, a PA, devido à liberação excessiva de fatores inflamatórios e ao aumento da resposta ao estresse oxidativo, pode causar danos a órgãos distantes, especialmente lesão pulmonar aguda. Além disso, atualmente, não existe uma estratégia terapêutica eficaz para a PA. Para este fim, Y. Li et al. usaram o modelo de PA leve induzida por Cae-induced (PAM) e o modelo de PA induzida por L-arginina, para investigar o papel da naringenina (Nar) na PA e as disfunções orgânicas que a acompanham em camundongos, bem como os mecanismos subjacentes. Nar é um tipo de flavonóide, com propriedades anti-inflamatórias, efeitos protetores dos órgãos e funções antioxidativas. Eles observaram que os níveis séricos de amilase, lipase e citocinas e os níveis de malondialdeído (MDA) do tecido pancreático foram significativamente diminuídos nos modelos MAP e SAP após o tratamento com Nar. Em contraste, glutationa peroxidase, glutationa redutase, glutationa S-transferase, sulfidrila total, e sulfidrila não-proteica foram marcadamente aumentadas tanto na PAM como no SAP após o tratamento com Nar. Além disso, a lesão nos tecidos pancreáticos e pulmonares melhorou acentuadamente, como evidenciado pela expressão inibida da mieloperoxidase, proteína receptora nodular 3, e interleucina-1β, assim como a expressão aumentada do fator nuclear eritróide 2 relacionado ao fator oxi-genase-1 nos tecidos pancreáticos. Assim, eles concluíram que Nar exerceu efeitos protetores na PAM induzida por Cae-induced e SAP induzida por L-arginina em camundongos, sugerindo que Nar pode ser uma potencial intervenção terapêutica para AP.

Gut microbiota (GM) desempenha vários papéis cruciais na fisiologia do hospedeiro, influenciando diferentes funções relevantes. A diversidade GM é afetada pela dieta e influencia as funções metabólicas e imunológicas da fisiologia do hospedeiro. Consequentemente, uma disbiose pode ser a causa ou pelo menos levar à progressão de várias patologias, como doenças infecciosas, cancros gastrointestinais, DII, e até mesmo obesidade e diabetes. Portanto, a GM é um alvo adequado para a intervenção nutricional para melhorar a saúde e os fitoquímicos (que podem influenciar a GM) têm sido estudados recentemente como adjuvantes no tratamento da obesidade e das doenças inflamatórias. L. Carrera-Quintanar et al. discutiram as evidências mais recentes que indicam uma relação entre os efeitos de diferentes fitoquímicos e microbiota intestinal, afetando a obesidade e/ou inflamação. Os autores focaram o efeito de aproximadamente 40 diferentes compostos fitoquímicos, candidatos ao tratamento da obesidade e das doenças inflamatórias. Eles concluíram que várias questões precisam ser resolvidas antes que os produtos naturais possam ser efetivamente traduzidos para a clínica. No que diz respeito à melhor fonte de moléculas bioativas, os seguintes aspectos devem ser considerados: (a) se é melhor adquiri-las diretamente de alimentos dietéticos ou de fontes farmacológicas e (b) se elas devem ser usadas sozinhas ou como um tratamento em conjunto com medicamentos aprovados. Portanto, é urgente desenvolver ensaios clínicos específicos. Além disso, as desvantagens das preparações comerciais de nutracêuticos incluem a alta variabilidade nas formulações, assim como a quantificação das dosagens e os diferentes meios de administração. Finalmente, investigações críticas são necessárias para otimizar estas formulações e dosagens fitoquímicas para uma possível administração futura.

O sistema digestivo desempenha um papel importante na patogênese da infecção pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV), que pode infectar hepatócitos, células Kupffer e células esteladas hepáticas, induzindo a produção de citocinas inflamatórias e favorecendo a esteatose hepática. Os níveis circulantes de diferentes proteínas hepáticas (por exemplo, albumina, pré-albumina e transferrina) diminuem, aumentando o risco de mortalidade em pacientes com SIDA. L. Xu et al. avaliaram se o nível de butrilcolinesterase (BchE) poderia estar associado com a progressão/prognóstico de pacientes com AIDS. Avaliando uma coorte de 505 pacientes, as associações entre nível de BChE e contagem de CD4, estágio da OMS, índice de massa corporal e nível de proteína C reativa, os autores concluíram que o nível de BChE está associado à gravidade do HIV/AIDS e é um fator de risco independente para o aumento da mortalidade em pacientes com AIDS.

A cirurgia é o tratamento eletivo para a malignidade colorretal, porém a taxa de morbidade após a ressecção colorretal permanece tão alta quanto 24%-43%. Algumas dessas complicações pós-cirúrgicas incluem aderências teciduais no local da cirurgia, infecções, vazamento anastomótico, comprometimento do movimento intestinal e mau funcionamento como íleo pós-cirúrgico transitório ou prolongado, se não resolvido após 5 dias ou recorrente após a recuperação. Estas complicações podem atrasar a recuperação e aumentar o tempo de hospitalização e as infecções adquiridas e as despesas médicas. Um biomarcador eficaz para prever o íleo pós-cirúrgico e outras complicações pode ser útil para a recuperação desses pacientes. G.S.A. Boersema et al. investigaram uma trilha de coorte prospectiva para a associação entre as citocinas inflamatórias e as complicações pós-operatórias. Os autores estudaram 47 pacientes dos quais 34 (72%) se recuperaram. De 13 pacientes (28%) que desenvolveram íleo pós-cirúrgico, 8 (20%) recuperaram após cinco dias e cinco pacientes (10%) desenvolveram doença recorrente. Os autores discutem a associação do envolvimento de diferentes citocinas inflamatórias com complicações pós-cirúrgicas e raciocinam as alterações da IL-6 para prever as complicações infecciosas, mas não o íleo pós-cirúrgico após a cirurgia colorretal. Concluíram que a IL-6 pode ser um candidato promissor para auxiliar na detecção precoce das infecções após cirurgias.

Maresinas, um grupo de mediadores lipídicos, são biosintetizadas a partir do ácido docosahexaenóico que exibe forte atividade anti-inflamatória e pré-resolução. A resolução da inflamação é um processo celular e bioquímico ativo e altamente regulado, necessário para proteger contra complicações inflamatórias. S. Tang et al. revisam as ações, caminhos e mecanismos biológicos das éguas e seus papéis na resolução da inflamação em várias condições de doença, incluindo doença pulmonar, doença vascular, obesidade, diabetes e DII. Os autores concluíram que as éguas podem prevenir a infiltração de neutrófilos, melhorar a fagocitose de macrófagos, inibir a ativação do fatorκB nuclear e estimular a regeneração dos tecidos. Estudos semelhantes podem fornecer novas direções para descobrir análogos estáveis relacionados à égua para controlar a inflamação no futuro.

IBD é uma doença inflamatória multifatorial do intestino. Há muito que se suspeita que a dieta contribui para o desenvolvimento da DII e o padrão dietético ocidental, que é de ácidos gordos polinsaturados n-6 (PUFA) elevados, está associado a um risco aumentado de DII. Os PUFA N-3 contêm principalmente óleo de peixe e têm propriedades anti-inflamatórias. C. Charpentier et al. investigaram a influência dietética da composição em ácidos gordos no ácido sulfónico 2,4,6-trinitrobenzeno- (TNBS-) induzido pela colite. Ratos foram alimentados com dietas variando na razão n-3/n-6/n-9 para reproduzir o padrão dietético de uma dieta pragmática para uma dieta ocidental. Havia 4 grupos com proporção n-3/n-6/n-9 1 : 4 : 16, 1 : 1 : 4, 1 : 16 : 16, e 1 : 4 : 24, respectivamente. A proporção n-3/n-6/n-9 1 : 4 : 16 é recomendada como uma dieta de controle bem balanceada, e 1 : 1 : 4 foi um alvo por conselho dietético em um ensaio clínico japonês para pacientes com DII. 1 : 16 : 16 é considerado comparável à dieta ocidental, e o rácio 1 : 4 : 24 é comparável à dieta mediterrânica. Os resultados mostraram que, em comparação com a dieta de controlo, a dieta rica em ácidos gordos polinsaturados n-3 diminuiu significativamente a produção de óxido nítrico sintase induzível pelo cólon, expressão de cicloxigenase-2, IL-6, e leucotrieno B4. Os autores concluíram que o grupo dieta n-3 que mostrou relação n-3/n-6 é igual a 1 marcadores inflamatórios atenuados no cólon que podem contribuir para limitar parcialmente a gênese da colite.

Formononetina é um composto isoflavônico que tem sido relatado possuir propriedades anti-inflamatórias. D. Wu et al. investigaram os efeitos da formonetina na colite aguda induzida por DSS in vivo e in vitro em modelos de lesão de células cólicas humanas induzidas por fatores de necrose tumoral-α. Ratos com colite foram injetados intraperitoneal com diferentes dosagens de formononetina. Os principais achados mostraram que a administração de formonetina aliviou os sintomas clínicos da colite, mitigou a lesão das células epiteliais do cólon e upregulou os níveis das proteínas de junção apertada do cólon ZO-1, claudina-1 e oclusão. No estudo in vitro, a formonetina preveniu a lesão aguda das células do cólon humano através do aumento das proteínas da junção apertada do cólon e da diminuição da expressão inflamatória das citocinas. O mecanismo pode estar parcialmente associado à inibição da sinalização inflammática da NLRP3, já que os níveis da proteína da via NLRP3, incluindo NLRP3, ASC e interleucina-1β foram desregulados de forma dose-dependente, in vivo e in vitro, quando a formonetina foi administrada. Os autores concluíram que a formonetina poderia proteger as células epiteliais do cólon de lesões para aliviar a gravidade da colite e pode ter potencial para ser usada na prevenção e tratamento clínico da DII no futuro.

Angiostrongioglicose é uma importante doença de origem alimentar e encefalite eosinofílica em humanos, causada pelo nematódeo intestinal de rato (verme de pulmão de rato). Surtos de meningite eosinofílica têm sido relatados devido ao consumo de caracóis crus infectados e de suco de vegetais. Angiostrongylus invade o sistema nervoso central e causa a desmielinização dos neurônios, encefalite eosinofílica, e meningoencefalite. No sistema nervoso central foram detectadas resposta inflamatória e surtos de citocinas, como a IL-17. A IL-17 pode induzir cascatas de sinalização mediadas pelo Act1 nas células residentes do SNC (astrócitos, oligodendrócitos e neurônios), que podem mediar a inflamação, desmielinização e neurodegeneração do SNC. Mas os mecanismos pelos quais a IL-17 envolve a desmielinização causada por esse nematódeo não são investigados. F. Ying et al. explore o papel da IL-17A na desmielinização e introduza o anticorpo neutralizante IL-17A para proteger contra a desmielinização causada pelo parasita como uma possível opção terapêutica na angiostronomia. Além disso, a inibição da iNOS é o possível mecanismo para o efeito terapêutico. Este estudo fornece uma nova alternativa terapêutica potencial para a desmielinização causada pela Angiostrongylus cantonensis.

O consumo de álcool em excesso causa lesões hepáticas extensas do fígado gorduroso que progride para hepatite, fibrose, cirrose e hepatocarcinoma. O etanol aumenta a razão NADH/NAD+ e promove a síntese de ácidos graxos e o acúmulo de lipídios nas células hepáticas. Além disso, causa stress oxidativo excessivo e aumenta a actividade do CYP2E1. Além disso, o etanol aumenta o bypass de endotoxinas do tubo digestivo que provoca a ativação das células de Kupffer e processos inflamatórios. Há uma teoria emergente de que o abuso crônico do etanol danifica a estrutura da junção apertada nas células epiteliais intestinais, resultando na translocação bacteriana dos intestinos para a circulação in vivo para induzir inflamação hepática. De fato, pacientes com doença hepática alcoólica têm níveis mais altos de endotoxina e distúrbios da barreira intestinal causados pelo etanol são a principal fonte de endotoxemia nesses pacientes. Diferentes fontes de gordura na dieta podem afetar a progressão da lesão hepática, já que dietas ricas em ácidos graxos saturados ou triglicerídeos de cadeia média protegem contra lesões hepáticas induzidas por etanol em roedores. Em contraste, os ácidos gordos polinsaturados podem provocar lesões hepáticas. No entanto, houve algumas limitações destes estudos anteriores, tais como apenas um tipo de gordura foi utilizado em cada dieta experimental, mas os efeitos sobre outros órgãos ou tecidos não foram explorados. Estudos demonstraram que o óleo de peixe, que é rico em ácidos gordos polinsaturados n-3, ácido eicosapentaenóico e ácido docosahexaenóico, pode fornecer regulação imunitária, protecção vascular e modulação do metabolismo lipídico. Entretanto, o mecanismo pelo qual o óleo pode modificar a integridade intestinal na doença hepática alcoólica não é bem compreendido. Além disso, alguns estudos revelam que o óleo de peixe e o azeite de oliva melhoram a microbiota fecal sob exposição ao etanol, mas os efeitos nas alterações patológicas intestinais em ratos alimentados com etanol ainda não estão claros. Y.-W. Chien et al. exploraram se o óleo de peixe pode provocar efeitos hepatoprotectores em ratos alimentados com etanol por meio da manutenção da função de barreira epitelial nos intestinos e da inibição da endotoxina em circulação. Os autores concluíram que o etanol crónico pode elevar as concentrações de endotoxinas plasmáticas e desencadear respostas inflamatórias que podem resultar em lesões hepáticas. A substituição do óleo de peixe por azeite de oliva inibiu o aparecimento de endotoxinas na circulação sob exposição ao etanol; assim, diminuiu as respostas inflamatórias e exerceu um potencial hepatoprotetor em ratos sob alimentação crônica com etanol. No entanto, o mecanismo da diminuição dos níveis de endotoxinas plasmáticas pela suplementação com óleo de peixe pode não ser suficiente para melhorar a integridade estrutural intestinal.

Sobre 30-40% dos doentes com doenças inflamatórias crónicas usam alguma forma de medicina complementar e alternativa, incluindo as terapias tradicionais à base de ervas chinesas. Estima-se que 12 milhões de toneladas de resíduos de ervas são produzidas anualmente por cerca de 1.500 empresas chinesas de medicina tradicional à base de ervas na China. Durante o processo, os ingredientes ativos são extraídos das plantas, e os resíduos que ainda contêm cerca de 30%-50% do ingrediente ativo medicinal são enterrados ou queimados, o que se torna a principal fonte de poluentes ambientais na água e no ar. A fermentação por reacção enzimática digestiva utilizando celulase, protease, pectinase e lipase pode degradar a parede celular das plantas e expor as organelas intercelulares para ajudar na extracção dos princípios activos. Além disso, certos probióticos podem melhorar o processo digestivo e proteger contra a má absorção, desnutrição e diarréia. A diarreia associada a antibióticos é um efeito secundário frequente causado por uma microbiota intestinal alterada que apoia o crescimento dos patogénios. F. Meng et al. usaram probióticos para fermentar os resíduos herbais em Jianweixiaoshi, uma mistura de remédio herbal usado para diarréia, e a razão para este composto pode tornar-se como potencial terapêutico contra a diarréia associada a antibióticos, bem como para reduzir os resíduos de resíduos herbais produzidos por empresas de medicina tradicional à base de ervas.

Flowers of Osmanthus fragrans (O. fragrans) e Chrysanthemum morifolium (C. morifolium) são comumente usados como medicina popular e aditivos para chá e bebidas. Os componentes ativos isolados destas flores contêm muitos compostos fenólicos que demonstraram ter propriedades anti-inflamatórias e antioxidantes. A lipotoxicidade ocorre quando os lípidos excessivamente nocivos se acumulam nas células, levando a disfunções celulares e interrupção do funcionamento dos tecidos. A lipotoxicidade desempenha um papel crítico na patogénese da doença hepática gordurosa não alcoólica e das doenças renais. P.-J. Tsai et al. investigaram os efeitos de extratos de flores metanólicos de O. fragrans e C. morifolium contra a lipotoxicidade induzida por ácidos graxos livres em hepatócitos e células mesangianas glomerulares renais. Os resultados mostraram que ambos os extratos inibiram o acúmulo de triglicerídeos induzidos por ácido graxo livre e suprimiram a expressão do mRNAm de citocinas inflamatórias quando os hepatócitos eram estimulados com monócitos tratados com lipopolissacarídeos. Também, extratos de flores de O. fragrans e C. morifolium efetivamente inibiram o acúmulo de lipídios celulares induzidos por oleato e a superexpressão de fibronectina em células mesangianas. Os autores concluíram que esses extratos florais possuem atividade hepato- e renal-protetora, inibindo a carga de gordura hepática e inflamação e a formação de matriz extracelular mesangial. Estes achados implicam que flores de O. fragrans e C. morifolium podem ter potencial de proteção contra esteato-hepatite não alcoólica e fibrose renal.

Helieh S. Oz
Sung-Ling Yeh
Amedeo Amedei