Diethylene Glycol Poisoning

by Alicia Minns, MD

Introduction

Diethylene glycol (DEG) é um líquido claro, incolor, inodoro e de sabor doce, e é um excelente solvente para produtos químicos e drogas insolúveis em água. DEG é usado como componente de múltiplos produtos diferentes, incluindo preparações anticongelantes, cosméticos, lubrificantes, fluidos de freio, decapantes de papel de parede, combustível de aquecimento/arrefecimento e como plastificante. O DEG também tem sido inadequadamente substituído em preparações farmacêuticas por constituintes não tóxicos, resultando em mais de uma dúzia de epidemias de intoxicação humana, com as consequentes altas taxas de mortalidade. A marca da toxicidade do DEG é a insuficiência renal aguda, e as mortes têm sido relatadas apesar do tratamento agressivo com hemodiálise.

Apresentação do caso

Um homem de 55 anos de idade apresentado a um departamento de emergência local no Panamá com dor abdominal, vômitos e diarréia. Ele tinha usado um xarope para tosse prescrito nos dias anteriores para tratar uma doença viral. Ele foi internado no hospital para receber líquidos intravenosos e cuidados de apoio. 24 horas após a sua apresentação inicial, o paciente desenvolveu uma acidose metabólica com lacuna aniônica e insuficiência renal anúrica aguda com creatinina sérica de 11 mg/dL. Foi instituída hemodiálise, porém sua função renal não retornou e uma semana após a internação, desenvolveu fraqueza da extremidade flácida e fraqueza facial bilateral. Apesar da diálise contínua e dos cuidados de suporte, o paciente faleceu 12 dias após a apresentação inicial. Análise posterior do xarope para tosse revelou que continha 8% de DEG.

Perguntas

1. Qual a apresentação clínica típica do envenenamento por DEG?
2. Como é tratado o envenenamento por DEG?

Epidemiologia

A maioria dos casos documentados de envenenamento por DEG foram epidemias em que o DEG foi substituído em preparações farmacêuticas pelos glicóis ou glicerinas mais caros, mas não tóxicos. Estes diluentes seguros têm métodos de fabricação diferentes e o DEG não é um subproduto, portanto erros simples de contaminação cruzada não podem explicar a substituição do DEG em fármacos. O primeiro envenenamento em massa foi o desastre da sulfanilamida-Massengil nos Estados Unidos, em 1937. O DEG foi usado como solvente no elixir da sulfanilamida, um antibiótico. Pouco depois de ter sido distribuído pelos Estados Unidos, surgiram relatos de mortes. Houve mais de 100 mortos, um terço eram crianças. Nenhum teste toxicológico tinha sido realizado sobre os ingredientes ou sobre o produto acabado antes da comercialização. Esta catástrofe levou à aprovação do Federal Food, Drug and Cosmetic Act de 1948, que exige que os fabricantes de medicamentos demonstrem a segurança do produto antes da comercialização.

Existiram subsequentemente uma dúzia de epidemias adicionais envolvendo numerosos casos, e muitas mortes, muitas vezes apesar do tratamento agressivo. A maioria dessas epidemias ocorreu em países em desenvolvimento com acesso limitado a cuidados médicos, adesão inadequada a práticas de fabricação seguras e, às vezes, o que parece ser práticas intencionalmente enganosas de fabricação de medicamentos. O DEG também tem aparecido em produtos de consumo que não são medicamentos. Um vinho austríaco foi considerado adulterado com DEG para lhe dar um sabor mais doce, resultando em pelo menos um caso de insuficiência renal. Uma pasta de dentes importada da China e vendida em vários países, incluindo os Estados Unidos, foi retirada devido à contaminação com DEG. Nenhuma doença grave foi relatada pela pasta de dente.

Patofisiologia

Existem poucos dados sobre o DEG e a maioria das informações é derivada de estudos experimentais publicados. O DEG é facilmente absorvido por via oral. A absorção dérmica tem sido relatada através de pele danificada envolvendo uma grande área de superfície. Em 1985, 5 pacientes em tratamento de queimaduras em Espanha desenvolveram insuficiência renal e morreram devido a pomada de sulfadiazina de prata tópica contaminada. O DEG é metabolizado no fígado através da mesma via dependente de NAD que o etanol e outros álcoois tóxicos. O DEG é oxidado a 2-hidroxietoxiacetaldeído por álcool desidrogenase dependente de NAD, e depois metabolizado a ácido 2-hidroxietoxiacético (HEAA) por aldeído desidrogenase. O DEG e seus metabólitos são renalmente excretados.

Os mecanismos precisos da toxicidade do DEG não são totalmente conhecidos. Como o DEG consiste em duas moléculas de etilenoglicol ligadas, pensava-se originalmente que o metabolismo ao etilenoglicol era responsável pela toxicidade. Entretanto, estudos demonstraram que o metabolismo a quantidades significativas de etilenoglicol não ocorre, e que o tipo de toxicidade renal observada com o DEG é diferente da observada com o etilenoglicol. Outros estudos demonstraram que o principal metabolito do DEG, HEAA, é o que mais contribui para a toxicidade, podendo haver outros metabólitos envolvidos.

A dose mínima necessária para causar toxicidade não é conhecida. A informação de dosagem disponível é baseada na análise retrospectiva das intoxicações em massa onde os pacientes estavam recebendo doses múltiplas ao longo de períodos de tempo variados. Há uma considerável sobreposição entre doses não fatais relatadas e doses fatais. Estimativas de uma dose letal humana típica são de cerca de 1mg/kg, entretanto, dadas as incertezas quanto às doses tóxicas, qualquer ingestão seria melhor avaliada por avaliação em uma unidade de saúde.

Apresentação clínica

Os efeitos clínicos do DEG podem ser divididos em três intervalos. A primeira fase tipicamente envolve efeitos gastrointestinais como náuseas, vômitos, dor abdominal e diarréia. Os pacientes podem estar embriagados e tem sido relatada hipotensão leve. Os pacientes podem ter uma fenda osmolal anormal e desenvolver uma acidose metabólica de fenda aniônica. O início dos sintomas pode se desenvolver logo após a ingestão, ou pode ser retardado dependendo da quantidade ingerida e dos co-ingestantes (como o etanol). Pequenas ingestões podem resultar na resolução dos sintomas sem mais sequelas.

Progressão para a segunda fase ocorre 1-3 dias após a exposição e também depende da quantidade ingerida. A marca registrada da segunda fase é a insuficiência renal aguda. Se não for tratada, os pacientes podem morrer dentro de uma semana após o início da anúria. Além disso, a hepatotoxicidade leve a moderada é frequentemente observada. Outros múltiplos efeitos têm sido relatados, incluindo disritmias cardíacas e pancreatite, que podem ser secundários à acidose metabólica e insuficiência renal.

O grau de lesão renal prediz a gravidade da terceira fase deste envenenamento, que são complicações neurológicas. Estes efeitos podem ser adiados até 1-2 semanas após a dobra. Várias seqüelas neurológicas variadas foram descritas. As neuropatias periféricas são uma ocorrência comum. Foram relatadas anormalidades do nervo craniano, incluindo paralisia facial bilateral. Foi demonstrada uma denervação generalizada dos músculos dos membros; os pacientes podem tornar-se quadraparéticos e não responderem. A aspereza clínica durante essa fase é imprevisível, com recuperação a longo prazo em alguns pacientes, e danos neurológicos permanentes com morte em outros.

Diagnóstico

Medição de uma concentração sérica de DEG é o meio mais preciso de diagnóstico de envenenamento, porém esse teste não está disponível na maioria dos hospitais. Portanto, o diagnóstico de envenenamento por DEG é frequentemente presumido com base na história do paciente, sua apresentação clínica e anormalidades laboratoriais. Se não houver um histórico claro de ingestão, o diagnóstico é difícil de ser feito. Como outras intoxicações por álcool tóxico, a lacuna osmolal pode ser um teste de diagnóstico útil. Entretanto, a ausência de uma fenda osmolal aumentada não exclui o envenenamento por DEG, especialmente considerando que o DEG tem um grande peso molecular e contribui menos para uma fenda osmolal.

Como o DEG é metabolizado aos seus metabólitos tóxicos, uma fenda osmolal elevada voltará ao normal e haverá uma fenda aniônica crescente. A acidose metabólica que se desenvolve pode ser leve, ou grave, e geralmente está presente às 24h após a dobradura.

A diferença osmolal e a diferença aniônica são pistas diagnósticas importantes que suportam o diagnóstico de DEG, mas a ausência destas anormalidades laboratoriais não exclui o diagnóstico de exposição ao DEG. Um diagnóstico presumível de envenenamento por DEG deve ser considerado se uma elevada acidose metabólica por gap de ânion ou um gap osmolal elevado estiver presente e houver história ou suspeita de ingestão.

Tratamento

A gestão no departamento de emergência deve ser focada na estabilização inicial com prioridade para a monitorização e correção do estado ácido-base, eletrólitos séricos e equilíbrio de fluidos. A descontaminação com carvão ativado não é recomendada por ter uma baixa afinidade de ligação para os álcoois em geral. Como os metabólitos do DEG são predominantemente responsáveis pela toxicidade renal, recomenda-se o uso de antídotos para reduzir a conversão para metabólitos tóxicos. O fomepizol é o agente preferido de escolha. O regime de dosagem inclui uma dose de carga de 15mg/kg diluída em 100mL de soro fisiológico normal ou 5% de dextrose em água, administrada por via intravenosa durante 30 minutos; seguida de uma dose de manutenção de 10mg/kg a cada 12 horas até o paciente estar assintomático com um pH normal. Se o doente estiver a receber hemodiálise, deve ser administrado fomepizol a cada 4 horas durante a diálise. Se o fomepizol não estiver disponível, o etanol pode ser considerado e deve ser administrado a uma taxa de infusão para atingir uma concentração de etanol no sangue de 100-150 mg/dL (22-33 mmol/L). Como o etanol também é dializável, as taxas de infusão tipicamente devem ser aumentadas de duas a três vezes para manter a concentração sérica alvo.

Existem poucas informações sobre o uso de hemodiálise após a intoxicação por DEG. No entanto, é utilizado com sucesso tanto para a toxicidade do metanol como do etilenoglicol e, com base nas propriedades do DEG, prevê-se que seja útil. A hemodiálise deve ser considerada após uma intoxicação, especialmente em pacientes mais críticos que se apresentem tardiamente. Não há tratamento disponível para as sequelas neurológicas tardias. As taxas de mortalidade relatadas após envenenamento epidêmico têm sido altas, apesar do manejo agressivo.

Discussão de questões de caso

1. Existem três fases do envenenamento por DEG. A primeira fase é caracterizada por sintomas GI, inebriação e desenvolvimento de acidose metabólica. A segunda fase é caracterizada por insuficiência renal. Na terceira fase, os pacientes desenvolvem uma variedade de complicações neurológicas. A taxa de mortalidade permanece alta apesar da terapia agressiva.
2. O tratamento consiste em 1) terapia de suporte 2) ou etanol para bloquear a conversão do DEG para seus metabólitos tóxicos e 3) hemodiálise para remover DEG e metabólitos, corrigir distúrbios ácido-base e apoiar a função renal.