Desenvolvimento translacional da difluorometilornitina (DFMO) para o tratamento do neuroblastoma

Neuroblastoma é um tumor infantil no qual os oncogenes MYC são comumente ativados para impulsionar a progressão tumoral. A sobrevivência de crianças com neuroblastoma de alto risco permanece pobre apesar do tratamento que incorpora quimioterapia de alta dose, suporte de células-tronco, cirurgia, radioterapia e imunoterapia. Procuram-se tratamentos mais eficazes e menos tóxicos e uma abordagem sob desenvolvimento clínico envolve a re-propósito do medicamento anti-protozoário difluorometilornitina (DFMO; Eflornitina) como terapêutica do neuroblastoma. A DFMO é um inibidor irreversível da descarboxilase da ornitina (Odc), um gene alvo MYC, oncogene bona fide, e a enzima limitadora de taxa na síntese da poliamina. A DFMO é aprovada para o tratamento da encefalite Trypanosoma brucei gambiense (“doença do sono africana”) uma vez que as poliaminas são essenciais para a proliferação destes protozoários. Contudo, as poliaminas são também críticas para a proliferação de células de mamíferos e a descoberta de que a MYC regula coordenadamente todos os aspectos do metabolismo da poliamina sugere que as poliaminas podem ser necessárias para apoiar a promoção do cancro pela MYC. O bloqueio preventivo da síntese de poliaminas é suficiente para bloquear o início do tumor em um modelo de neuroblastoma transgênico de camundongos totalmente penetrante conduzido pela MYCN, ressaltando a necessidade de poliaminas neste processo. Além disso, os regimes de depleção de poliaminas exercem uma potente atividade antitumoral também em modelos pré-clínicos de neuroblastoma estabelecido, em combinação com numerosos agentes quimioterápicos e até mesmo em tumores com características genéticas desfavoráveis como MYCN, ALK ou mutação TP53. Isto levou ao teste do DFMO em ensaios clínicos para crianças com neuroblastoma. Os desenhos actuais dos ensaios incluem o teste de uma dose mais baixa de DFMO (2.000 mg/m(2)/dia) apenas a partir da conclusão da terapia padrão, ou doses mais altas combinadas com quimioterapia (até 9.000 mg/m(2)/dia) para pacientes com doença recidivante que tenha progredido. Nesta revisão discutiremos considerações importantes para o desenho futuro de ensaios clínicos baseados em DFMO para o neuroblastoma, focando a necessidade de definir melhor os principais mecanismos de atividade antitumoral para regimes de depleção de poliaminas. Putativas atividades DFMO que são tanto intrínsecas às células cancerígenas (visando o principal condutor oncogênico, MYC) quanto extrínsecas às células cancerígenas (alterando o microambiente tumoral para suportar a imunidade antitumoral) serão discutidas. A compreensão dos mecanismos da atividade DFMO é fundamental para determinar como ela pode ser melhor aproveitada nos próximos ensaios clínicos. Esta abordagem mecanicista também fornece uma plataforma pela qual testes pré-clínicos iterativos usando modelos tumorais translacionais podem complementar nossas abordagens clínicas.