Delzicol

FARMACOLOGIA CLÍNICA

Mecanismo de Ação

O mecanismo de ação da mesalamina é desconhecido, o butapaparece ser tópico e não sistêmico. A produção mucosa de metabólitos araquidonicácidos, tanto pelas vias da ciclooxigenase, ou seja, prostanóides, como pelas vias da lipoxigenase, ou seja, os ácidos leucotrienos e hidroxilicosato-traenóicos, é aumentada em pacientes com colite ulcerativa crônica, sendo possível que a mesalamina diminua a inflamação bloqueando a ciclooxigenase e inibindo a produção de prostaglandinas no cólon.

Farmacocinética

Absorção

Aproximadamente 28% da mesalamina em formulações de mesalaminas é absorvida após a ingestão oral. A Tmax formesalamina e seu metabolito, geralmente é retardada, refletindo a liberação da mesalaminada, e varia de 4 a 16 horas. Uma refeição rica em gordura aumentou a exposição sistêmica da mesalamina (média geométrica Cmax: 64%; AUC: 48%) e atrasou a tmax em 3,3 horas em relação aos resultados no estado de jejum.A maioria (85-90 %) dos sujeitos no estado de jejum teve exposições sistêmicas com a amplitude observada no estado de jejum, com a exceção de alguns que tiveram exposições muito maiores devido a razões desconhecidas. As diferenças observadas na exposição da mesalamina devido à ingestão concomitante de alimentos não são consideradas clinicamente relevantes na dose total diária de 2,4 g/dia. Portanto o DELZICOL pode ser tomado sem considerar os alimentos.

Metabolismo

A mesalamina absorvida é rapidamente acetilada na parede intestinal e pelo fígado ao ácido N-acetil-5-aminosalicílico.

Excreção

A mesalamina absorvida é excretada principalmente pelo ácido N-acetil-5-aminosalicílico. A mesalamina não absorvida é excretada nas fezes.

Após a administração intravenosa, a meia-vida de eliminação da mesalamina é relatada como sendo de aproximadamente 40 minutos. Após a administração oral, os valores terminais t½ para mesalamina e N-acetil-5-aminosalicílico são geralmente em torno de 12 horas, mas são variáveis, variando de 2 a 15 horas. Há uma grande variabilidade inter e intra-subjetivo nas concentrações plasmáticas de mesalamina e N-acetil-5-aminosalicílico e em suas meias-vidas terminais após a administração de DELZICOL.

Populações específicas

Pacientes pediátricos

Os dados pediátricos apresentados na Secção 12 são de ensaios clínicos realizados com comprimidos de 400 mg de mesalamina de libertação retardada.

Num estudo PK avaliando 30, 60 e 90 mg/kg/dia de comprimidos de mesalamina de libertação retardada 400 mg administrados duas vezes por dia durante quatro semanas, os valores médios de Cavg de mesalamina em pacientes com colite ulcerosa pediátrica variaram de aproximadamente 400 ng/mL a 2100 ng/mL com base em dados de todos os níveis de dose.

Num estudo em pacientes com colite ulcerativa pediátrica (Estudo 3), as concentrações plasmáticas médias de mesalamina (baseadas em amostras esparsas) foram de 820 a 988 ng/mL na dose baixa (ou seja, 1,2, 2,0 ou 2.4 g/dia baseado em estratos de peso corporal de 17 a menos de 33 kg, 33 a menos de 54 kg,e 54 a 90 kg, respectivamente).

Animal Toxicology And/Or Pharmacology

Em estudos com animais (ratos, ratos, cães), o rim era o órgãoprincipal para toxicidade. (A seguir, as comparações da dose animal com a dose humana recomendada são baseadas na área de superfície corporal e uma dose de 2,4 g/dia para uma pessoa de 60 kg)

Mesalamina causa necrose papilar renal em ratos em doses únicas de aproximadamente 750 mg/kg a 1000 mg/kg (aproximadamente 3 a 4 vezes a dose humana recomendada baseada na área de superfície corporal). Doses de 170 e 360 mg/kg/dia (cerca de 0,7 e 1,5 vezes a dose humana recomendada com base na área da superfície corporal) administradas a ratos durante seis meses produziram necrose papilar, edema papilar, degeneração tubular, mineralização tubular e hiperplasia urotelial.

Em ratos, doses orais de 4000 mg/kg/dia de mesalamina (aproximadamente 8 vezes a dose humana recomendada com base na área da superfície corporal)durante três meses produziram nefrose tubular, inflamação multifocal/diffusetubulo-intersticial, e necrose papilar multifocal/difusa.

Em cães, doses únicas de 6000 mg (aproximadamente 8 vezes a dose humana recomendada com base na área de superfície corporal) de mesalaminas de liberação retardada resultaram em necrose papilar renal, mas não foram fatais. Mudanças renais ocorreram em cães com administração crônica de mesalamina em doses de 80mg/kg/dia (1,1 vezes a dose humana recomendada com base na área de superfície corporal).

Estudos Clínicos

Os dados apresentados na Seção 14 são de ensaios clínicos conduzidos com comprimidos de mesalamina de liberação retardada. DELZICOL é bioequivalente a estes comprimidos de mesalamina de libertação retardada.

Tratamento da colite ulcerativa de leve a moderadamente activa

Dois estudos controlados por placebo (Estudos 1 e 2) demonstraram a eficácia dos comprimidos de mesalamina de libertação retardada em doentes com colite ulcerativa de leve a moderadamente activa.

Num ensaio aleatório, duplo-cego e multicêntrico de158 pacientes (Estudo 1), as doses de libertação retardada de mesalamina de 1,6 g/dia e 2,4g/dia durante 6 semanas foram comparadas com placebo. O sistema de pontuação para determinação da eficácia do tratamento incluiu avaliação da freqüência das fezes, sangramento retal, achados sigmoidoscópicos, avaliação funcional do paciente e avaliação global do médico. Na dose de 2,4 g/dia, 21 de 43 (49%) pacientes que utilizaram comprimidos de libertação retardada de mesalamina mostraram uma melhoria do aspecto insigmoidoscópico do intestino em comparação com 12 de 44 (27%) pacientes que utilizaram placebo (p = 0,048). Além disso, um número significativamente maior de pacientes com comprimidos de libertação retardada de mesalamina 2,4 g/dia mostrou uma melhoria na frequência da reeducação e das fezes. A dose de 1,6 g/dia não produziu consistência de eficácia.

Num segundo ensaio clínico aleatório, duplo-cego, controlado por placebo, com duração de 6 semanas em 87 (Estudo 2) pacientes, os comprimidos de libertação mesalaminada, na dose de 4,8 g/dia, durante 6 semanas, resultaram numa melhoria insigmoidoscópica em 28 de 38 (74%) pacientes, em comparação com 10 de 38 (26%) pacientes com placebo (p inferior a 0,001). Além disso, mais pacientes no grupo de medicamentos de liberação retardada de 4,8 g/dia do que o grupo de placebo apresentaram melhora nos sintomas gerais.

A dose de 4,8 d/dia não é uma dose aprovada para o tratamento de colite ulcerativa leve a moderadamente ativa.

Pediatria

A segurança e eficácia dos comprimidos de 400 mg de libertação mesalaminada em pacientes pediátricos dos 5 aos 17 anos de idade, o tratamento da colite ulcerosa de moderada a moderadamente activa é suportada pela evidência de estudos adequados e bem controlados de comprimidos de 400 mg de libertação mesalaminada em adultos e um único estudo em pacientes pediátricos.

Um estudo randomizado, duplo-cego, de 6 semanas de estudo de 2 doses de comprimidos de mesalaminas de libertação retardada 400 mg (Estudo 3) foi realizado em 82 pacientes pediátricos de 5 a 17 anos de idade com colite ulcerosa moderadamente activa ou moderadamente activa. Todos os pacientes foram divididos por categoria de peso (17 a menos de 33 kg, 33 a menos de 54 kg e 54 a 90 kg) e aleatoriamente atribuiu-se a tornéia uma dose baixa (1,2, 2,0 e 2,4 g/dia para a respectiva categoria de peso) ou uma dose alta (2,0, 3,6 e 4,8 g/dia). As doses foram administradas a cada 12 horas.

A proporção de pacientes que obtiveram sucesso com base na pontuação de Mayo Truncado (TM-Mayo) (com base na frequência de fezes e subscritores de retoplastia da pontuação de Mayo) e com base no Índice de Atividade Ulcerativa Pediátrica de Colite (PUCAI) (que incluiu avaliação da dor abdominal, sangramento retal, consistência e frequência das fezes, presença de movimento intestinal noturno e nível de atividade) foi medida após 6 semanas de tratamento.O sucesso baseado na MT-Mayo foi definido como resposta parcial (melhora da linha de base na frequência das fezes ou dos subscritores de sangramento retal sem piora na outra) ou resposta completa (tanto a frequência das fezes quanto o sangramento retal – subscritores iguais a 0). O sucesso baseado no PUCAI foi definido como resposta parcial (redução do PUCAI maior ou igual a 20 pontos da linha de base até a Semana 6 com pontuação da Semana 6 maior ou igual a 10) ou resposta completa (PUCAI menor que 10 na Semana 6).

Havia 41 pacientes no grupo de baixa dose e 41 pacientes no grupo de alta dose que receberam pelo menos uma dose de comprimidos de 400 mg de mesalaminada; 36 pacientes em cada grupo de dose completaram o estudo. Os pacientes foram considerados falhos no tratamento se não obtiveram sucesso ou desistiram devido a reação adversa ou falta de eficácia.

Na semana 6, 73,2% dos pacientes do grupo de dose baixa e 70,0% dos pacientes do grupo de dose alta obtiveram sucesso com base noTM-Mayo; 34,1% dos pacientes do grupo de dose baixa e 42,5% dos pacientes do grupo de dose alta obtiveram resposta completa. Na Semana 6, 56,1% dos pacientes do grupo de dose baixa e 55,0% dos pacientes do grupo de dose alta obtiveram sucesso com base no PUCAI; 46,3% dos pacientes do grupo de dose baixa e 42,5% dos pacientes do grupo de dose alta obtiveram resposta completa.

A dose alta não foi mais eficaz do que a dose baixa e não é uma dose aprovada.

Manutenção da Remissão de Colite Ulcerativa

Análise de eficácia conjunta de 4 comprimidos de mesalamina de libertação retardada, nas doses de 0,8 g/dia a 2,8 g/dia, em doses divididas que variam de duas vezes ao dia a quatro vezes ao dia, com sulfassalazina, nas doses de 2 g/dia a 4 g/dia. O sucesso do tratamento foi observado em 59 de 98 (59%) pacientes usando comprimidos de mesalamina com liberação retardada e 70 de 102(69%) pacientes usando sulfasalazina, uma diferença não significativa.