Degludec: o novo análogo ultra-longo de insulina
Apesar do conjunto de evidências demonstrando a importância do controle glicêmico rigoroso na prevenção de complicações crônicas da diabetes mellitus (DM), alcançar as metas recomendadas pelas Diretrizes das Sociedades de Diabetes continua sendo uma tarefa difícil. Entre as razões propostas para explicar este desafio clínico estão fatores relacionados à doença, como a natureza progressiva da DM, e fatores relacionados aos pacientes, como a falta de educação adequada sobre a diabetes e, conseqüentemente, a má aderência à terapia e ao autogerenciamento. Além disso, a administração de insulina por via subcutânea tem limitações intrínsecas que, juntamente com o perfil farmacocinético (PK) das formulações de insulina, não reproduzem os padrões fisiológicos da secreção de insulina.
A insulinoterapia evoluiu muito nos últimos cerca de 40 anos; começando com as preparações de insulina impura bovina e suína, para aquelas altamente purificadas (insulina monocomponente) e para a insulina suína humanizada, foi somente no final dos anos 70, com o advento da tecnologia do DNA recombinante, que a insulina pôde ser biosintetizada. A tecnologia do DNA recombinante abriu o caminho para a síntese de análogos de insulina, moléculas que contêm rearranjos na posição de aminoácidos para modificar o perfil PK da insulina, imitando melhor o prandial (análogos de insulina de ação rápida) e basal (análogos de insulina de ação prolongada) secreção de insulina.
A primeira tentativa bem sucedida de prolongar a acção da insulina solúvel de curta duração foi a sua ligação não covalente à protamina, diminuindo a sua solubilidade a pH fisiológico e retardando a sua absorção pelo tecido subcutâneo, o que resultou na insulina NPH (neutro protamina Hagedorn) de acção intermédia. A adição de quantidades variáveis de sais de zinco sem protamina também reduz a solubilidade da insulina e originou a família Lente de insulina. Os principais inconvenientes associados a estas formulações de longa duração são a substancial variabilidade inter e intra-paciente, responsável por uma grande proporção da flutuação glicémica diária; a sua marcada variação de efeito dependente do local e da dose; e a variabilidade associada à magnitude da ressuspensão antes da injecção. Todas essas limitações, combinadas com a capacidade inerente da insulinoterapia de causar hipoglicemia e ganho de peso, estimularam o desenvolvimento dos novos análogos de insulina, glargina e detemir. A glargina (IGlar) é um análogo de di-arginil insulina cujo ponto isoelétrico aumentou de 5,4 para um pH neutro, com conseqüente precipitação no local da injeção, absorção retardada e efeito prolongado. O mecanismo de protração do detemir envolve a deleção do Thr B30 e a acilação covalente do Lys B29, que determina a ligação reversível da insulina à albumina, a absorção retardada e o efeito prolongado.
Estrutura e propriedades subjacentes ao mecanismo de protração da insulina na formulação de degludec
Durante o processo de síntese em células pancreáticas β, as moléculas de insulina auto-associam-se em dímeros que, na presença de zinco, se montam em hexameres (compostos de três dímeros dispostos em torno de dois íons de zinco) permitindo o armazenamento eficiente nos grânulos secretos. Após a exocitose, a diluição dissocia imediatamente os hexâmetros nos dímeros, e depois nos monômeros biologicamente ativos. Estas propriedades de formação e dissociação dos hexaméros são exploradas para o desenvolvimento farmacêutico de análogos de insulina para acelerar ou retardar a velocidade a que a insulina deixa o local de injecção subcutânea na corrente sanguínea.
O novo análogo ultra-longo de insulina degludec (IDeg) tem a mesma sequência de aminoácidos que a insulina humana, exceto pela remoção da treonina na posição 30 da cadeia B (Des-B30, “De”) e a fixação, através de um ligador ácido glutâmico (“glu”), de um diácido gorduroso de 16 carbonos (diácido hexadecanóico, “dec”) à lisina na posição 29 da cadeia B (Fig. 1). Na formulação do IDeg, a presença de zinco e resorcinol determina a formação de hexâmetros, e a presença de zinco e fenol determina a formação de di-hexâmetros. Após a injeção de IDeg, o esgotamento do fenol promove a auto-associação dos di-hexameres para formar multihexameres lineares, que precipitam no tecido subcutâneo (Fig. 2). A acilação da lisina B29 também participa do mecanismo de protração, permitindo a ligação à albumina na corrente sanguínea, como o detemir da insulina. A dispersão lenta dos íons de zinco do depósito subcutâneo permite uma dissociação gradual altamente previsível em monômeros de insulina, que se comportam exatamente como a insulina humana em relação à ligação e ativação do receptor de insulina e os efeitos metabólicos subsequentes. Após a injecção do IDeg, as concentrações de insulina aumentam imediatamente mas ligeiramente, atingindo a concentração plasmática máxima (Cmax) após 10-12 h; a semi-vida média terminal (t1/2) de 17-25 h é quase o dobro da IGlar, até agora o análogo de insulina de acção mais prolongada (Fig. 1) .
A fórmula estrutural da insulina degludec. Adaptado da Referência
Nas condições de solvente na formulação da insulina degludec, a presença de zinco e resorcinol determina a formação de hexamers, e a presença de zinco e fenol determina a formação de dihexamer (painel superior). No tecido subcutâneo após a injeção de insulina degludec, a depleção do fenol promove a auto-associação dos di-hexameres para formar multihexameres lineares, que se precipitarão (painel inferior). As barras pretas entre os hexaméros degludec representam a modificação do acyl do LysB29. Adaptado de Reference (Steensgaard et al.)
Concentrações de IDCeg alcançam estado estacionário após 2-3 dias de administração uma vez por dia, sem acúmulo posterior, pois, a partir desse ponto, a dose injetada na dose dail é igual à quantidade de insulina dailimizada, quando doses equivalentes repetidas são administradas em intervalos adequados.
Em relação à variabilidade intra-individual, os análogos de insulina IGlar e detemir já apresentam menor variabilidade intra-individual do que a HNP, como demonstrado por Heise et al. em pacientes com diabetes tipo 1 (T1D) distribuídos em três grupos para receber cada uma dessas formulações de longa duração (0,4 U/kg uma vez ao dia em quatro dias de estudo idênticos) sob condições de pinça euglicêmica. O coeficiente de variação (CV) para o desfecho farmacodinâmico GIR-AUC (0-24h) (área sob a curva para taxas de infusão de glicose de 0-24 h) foi de 68% para NPH, 48% para IGlar e 27% para detemir . Heise et al. também compararam a variabilidade intra-individual entre IDeg e IGlar em pacientes T1D, agora em estado estacionário (o que pode explicar os diferentes resultados observados para IGlar), em pinças euglicêmicas 24 horas realizadas no 6º, 9º e 12º dia de tratamento com 0,4 U/kg de cada uma das preparações de insulina. O CV para GIR-AUC (0-24h) foi de 20% para IDeg e 82% para IGlar (Fig. 3); esta diferença está provavelmente relacionada ao seu distinto mecanismo de protração; os multihexameres IDeg no local da injeção se dissociam lentamente para liberar monômeros enquanto os micro precipitados IGlar formados no local da injeção devem ser redissolvidos antes da absorção, um processo inerentemente variável.
Variação diária da glicose – efeito de redução do degludec de insulina (IDeg) e da glargina de insulina (IGlar) durante 24 h em estado estacionário, como mostra o coeficiente de variação (CV) para o desfecho farmacodinâmico (área sob a curva para as taxas de infusão de glicose de 0-24 h). Adaptado de Reference (Heise et al.)
As implicações clínicas das propriedades farmacodinâmicas e PK do IDeg no estado estacionário são dosagens únicas e diárias resultando em um baixo pico: razão nadir e conseqüente menor variabilidade de ação e concentrações plasmáticas menos criticamente dependentes do tempo das injeções, permitindo flexibilidade no tempo de dose.
Programa de desenvolvimento clínico (BEGIN)
O programa de desenvolvimento clínico do IDeg incluiu 3 ensaios exploratórios terapêuticos de curta duração (6-16 semanas) e 9 ensaios confirmatórios terapêuticos de maior duração (26-52 semanas). Os objetivos principais dos estudos foram confirmar a eficácia do IDeg administrado uma vez por dia no controle da glicemia (mudança da linha de base no HbA1c). A Tabela 1 resume os estudos realizados em T2D (6 estudos; n =2733 recebendo IDeg e n =1343 recebendo comparadores ativos) e em T1D (3 estudos; n =1104 recebendo IDeg e n =474 recebendo comparadores ativos). Todos os ensaios confirmatórios foram randomizados, controlados, em grupo paralelo, abertos, multicêntricos, multinacionais e treat-to-target nos quais o IDeg foi comparado com um comparador ativo; 5 dos ensaios confirmatórios (3 em T1D e 2 em T2D) foram estendidos por períodos adicionais de 26 ou 52 semanas para avaliar a segurança a longo prazo. Um estudo em T1D e um estudo em T2D incluiu um terceiro braço de tratamento no qual o IDeg foi administrado de manhã e à noite em dias alternados (o horário de dose fixa flexível) com o objetivo de avaliar o impacto da variação diária extrema nos intervalos de dosagem (de 8-12 h a 36-40 h).
Os critérios de inclusão relativos à terapia antidiabética e duração da doença (média de 17,3 anos para T1D e 10,5 anos para T2D) garantiram que todos os sujeitos fossem elegíveis para tratamento intensificado. Os limites de HbA1c foram 7,0 ou 7,5 a 10 ou 11,0% (média de 7,8% para T1D e 8,4% para T2D) e os limites superiores para o índice de massa corporal (IMC) foram 35,0 para T1D e 40,0 kg/m2 para T2D (exceto no Ensaio 3586, que incluiu sujeitos asiáticos, para os quais o limite superior foi de 35,0 kg/m2 e no Ensaio 3672, no qual o limite superior foi de 45,0 kg/m2). Pacientes insulino-nave com T2D iniciaram uma vez por dia com insulina basal na dose de 10 U/dia, enquanto em indivíduos tratados com insulina foi recomendada a transferência unidade a unidade, com ajustes realizados a critério do investigador.
As alterações no HbA1c observadas nos ensaios de confirmação terapêutica são mostradas na Fig. 4; a eficácia do IDeg foi demonstrada em pacientes T1D e T2D em diferentes idades, IMC e grupos étnicos, e em combinação com diferentes DAOs. O programa de dose fixa flexível foi tão eficaz quanto o IDeg dosado diariamente à noite, tanto em pacientes T1D como T2D. A freqüência de hipoglicemia noturna confirmada foi menor com IDeg do que com IGlar em T2D (Fig. 5), enquanto não foram observadas diferenças significativas em pacientes T1D, esta análise foi provavelmente afetada pelo baixo número de episódios noturnos graves observados ao longo dos ensaios clínicos.
Valores médios de HbA1c observados nos 9 ensaios de confirmação terapêutica na linha de base e no final do ensaio (EOT) para insulin degludec (IDeg) e comparadores (insulin glargin, exceto nos ensaios 3585 e 3580 ). FF: horário fixo e flexível; DAOs: medicamentos antidiabéticos orais; T1D: diabetes tipo 1; T2D: diabetes tipo 2. Adaptado da Referência
A frequência de hipoglicemia noturna confirmada (entre 00:01 e 5:59) com insulin degludec (IDeg) e comparadores (insulin glargin, exceto no ensaio 3580 ) em pacientes com diabetes tipo 2 participantes em 6 ensaios terapêuticos confirmatórios. FF: horário fixo e flexível; PYE: anos de exposição do paciente; T1D: diabetes Tipo 1; T2D: diabetes Tipo 2. Adaptado da Referência
O risco de hipoglicemia em pacientes T2D foi avaliado adicionalmente em uma meta-análise de 5 ensaios confirmatórios (3582, 3579, 3672, 3586, 3668) que considerou o subconjunto de sujeitos que necessitaram de altas doses de insulina basal (>60 U) no final dos estudos (n = 795 pacientes recebendo IDeg versus n = 374 recebendo IGlar por 26 ou 52 semanas). Os pacientes dos dois braços de tratamento obtiveram valores de HbA1c médios semelhantes (7,2%), enquanto a glicose plasmática média em jejum foi significativamente menor com IDeg (115,4 mg/dL) do que com IGlar (119,8 mg/dL, P = .04). Foram observadas taxas menores de episódios hipoglicêmicos confirmados em geral e episódios hipoglicêmicos noturnos confirmados com IDeg em comparação com IGlar (P < .01) .
Os resultados de 3 extensões de ensaios confirmatórios foram publicados recentemente. No ensaio 3579 (BEGIN Once Long), 505 dos 773 pacientes com insulina ingênua em T2D randomizados completaram 104 semanas de estudo (52 semanas de estudo principal + 52 semanas de extensão). O HbA1c médio diminuiu de 8,1 ± 0,8 % e 8,2 ± 0,8 % na linha de base para 7,0 ± 0,9 % e 6,9 ± 0,8 % nas 104 semanas com IDeg e IGlar, respectivamente. As taxas globais de hipoglicemia confirmada foram semelhantes entre IDeg e IGlar ao considerar todo o período experimental, mas a hipoglicemia confirmada noturna foi 43% menor com IDeg ao final de 104 semanas (taxa de 0,57, intervalo de confiança de 95% 0,40-0).81, P = .002) assim como hipoglicemia grave (RR de 0,31, IC 95 % 0,11-0,85, P = .023) .
No ensaio 3583 (BEGIN Basal-Bolus Tipo 1) 469 dos 629 pacientes T1D randomizados completaram 104 semanas de estudo (estudo principal de 52 semanas + período de extensão de 52 semanas). O HbA1c médio diminuiu de 7,7% na linha de base em ambos os grupos para 7,4% e 7,5% nas 104 semanas com IDeg e IGlar, respectivamente; esses resultados foram alcançados com pacientes no braço do tratamento IDeg recebendo 12% menos basal e 9% menos insulina total diária do que pacientes no braço do tratamento IGlar (P < .01). As taxas globais de hipoglicemia confirmada foram semelhantes entre IDeg e IGlar ao considerar todo o período do estudo, mas a hipoglicemia noturna confirmada foi 25% menor com IDeg ao final de 104 semanas (RR de 0.75, 95% CI 0.59-0.95, P = .02) .
Finalmente, no ensaio 3770 (BEGIN: Flex T1) a programação de dose flexível fixa do IDeg foi comparada ao IDeg ou ao IGlar, ambos dados ao mesmo tempo diariamente por 26 semanas para pacientes T1D. No período de extensão de 26 semanas, todos os pacientes IDeg foram transferidos para um horário livre-flexível (Free-Flex; dosagem permitida em qualquer hora do dia) e comparados com os pacientes que continuaram com IGlar. O HbA1c médio diminuiu de 7,7% na linha de base em todos os três grupos em -0,40%, -0,41% e -0,58% com IDeg Fixo Flexível, IDeg e IGlar, respectivamente na semana 26. Ao final do período de extensão, HbA1c foi 7,6% no braço de tratamento IDeg Free Flex e 7,5% no braço de tratamento IGlar, e as doses médias diárias de basal, bolus e total de insulina foram inferiores em 4%, 18% e 11%, respectivamente com o IDeg Free Flex. As taxas de hipoglicemia confirmada e grave foram semelhantes entre os três grupos após 26 semanas, mas a hipoglicemia noturna confirmada foi menor com IDeg Fixed Flex do que com IGlar (em 40 %) e IDeg (em 37 %). Na semana 52, a hipoglicemia noturna confirmada foi 25% menor com o IDeg Free-Flex do que com o IGlar (P = 0,026) .
Pára em relação ao IDeg e à hipoglicemia, um estudo cruzado duplo-cego aleatório usando pinça hipoglicêmica stepwise demonstrou que as respostas sintomáticas e cognitivas à hipoglicemia induzida, bem como o tempo necessário para a recuperação da glicemia são semelhantes entre IDeg e IGlar, tranquilizando o perfil de segurança do IDeg em relação à consciência hipoglicêmica .
Uso em populações especiais
A avaliação do perfil PK do IDeg após uma dose única em indivíduos diabéticos e não diabéticos que apresentam função hepática normal e leve (Child-Pugh grau A), moderada (Child-Pugh grau B) ou grave (Child-Pugh grau C) comprometimento hepático não revelou diferenças na curva AUC120-h de concentração plasmática IDeg tempo, em Cmax e na clearance aparente (CL/F) para indivíduos com comprometimento versus função hepática normal. As diferenças nas concentrações séricas de albumina não interferiram com a AUC 120-h .
PK de uma única dose de IDeg também foi avaliada em indivíduos com comprometimento renal com ou sem DM (clearance de creatinina estimado pela fórmula de Cockcroft e Gault: CLCR 50-80 mL/min , CLCR 30-49 mL/min , CLCR <30 mL/min ou doença renal em fase terminal que requer hemodiálise) em comparação com indivíduos com função renal normal (CLCR >80 mL/min). Novamente, não foram observadas diferenças na AUC120-h, na Cmax e na CL/F para indivíduos com comprometimento da função renal em relação à função renal normal. Uma explicação possível para esses achados é que, embora o fígado e os rins participem do clearance de insulina, também requer a internalização do receptor de insulina nas células-alvo, um processo que pode ser mais prevalente nas insulinas ligadas à albumina que não são filtradas pelo rim tão prontamente quanto as insulinas não ligadas. Assim, o comprometimento hepático e renal não interfere significativamente nas propriedades PK desses análogos de insulina .
No que diz respeito à população idosa, houve apenas pequenas diferenças nas propriedades PK do IDeg entre indivíduos jovens e idosos . Uma meta-análise recente avaliou a freqüência de hipoglicemia em 917 pacientes T1D e T2D ≥ 65 anos de idade que participaram de 7 ensaios confirmatórios comparando IDeg e IGlar (3582, 3579, 3672, 3586, 3668, 3583, 3770). Na população conjunta de pacientes T1D + T2D, as taxas de hipoglicemia noturna confirmada foram 35% menores com IDeg que IGlar para o período total de tratamento (OR 0,65, IC 95% 0,46-0,93, P < .05) .
Baseado nos resultados dos estudos clínicos, o tipo, freqüência e gravidade das reações adversas observadas em pacientes idosos e naqueles com comprometimento renal ou hepático não são diferentes da população geral .
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