Deferoxamine

Antidote

Deferoxamine é um quelante relativamente selectivo do ferro produzido pelo organismo Streptomyces pilosus e é o antídoto de eleição para os envenenamentos férricos graves. As diretrizes de uso, via de administração, duração da terapia e dosagem do DFO não são claras, embora recomendações gerais possam ser colhidas da experiência clínica e de vários estudos30,31,36 (Quadro 72-1).

DFO combina com o ferro para formar o complexo ferro-DFO conhecido como ferrioxamina, que é então excretado através dos rins. A ferrioxamina dá à urina a cor “vin rose” classicamente descrita, que na realidade é de cor laranja a castanho-avermelhado. O DFO tem um volume de distribuição de 0,6 L/kg e uma meia-vida de 10 a 30 minutos e é rapidamente metabolizado no fígado para produtos inativos. Liga o ferro numa proporção 1:1 molar, com 100 mg de DFO ligando 9 mg de ferro. A ferrioxamina tem um volume de distribuição de 0,2 L/kg. O DFO liga o ferro livre em circulação no estado férrico. O DFO também quelata o ferro férrico a partir da ferritina e hemossiderina. O DFO não liga o ferro presente na hemoglobina, mioglobina, transferrina, ou citocromos. Entretanto, existem outros mecanismos que provavelmente são responsáveis pelo efeito protetor do DFO; como tem um volume de distribuição de 0,6 L/kg (indicando difusão intracelular), provavelmente liga ferro citosólico e ferro intramitocondrial, evitando lesão mitocondrial.

Indicações para a quelação do DFO são (1) pico de concentração sérica de ferro maior ou igual a 500 μg/dL; (2) toxicidade clínica significativa (i.e, sintomas GI graves, alteração do estado mental, acidose metabólica, hipoperfusão, instabilidade cardiovascular); e (3) histórico de ingestão significativa e radiografia abdominal que demonstra número significativo de pílulas apesar das tentativas de descontaminação GI. Pacientes com pico de concentração de ferro entre 350 e 500 μg/dL devem ser avaliados individualmente para terapia de quelação; a presença de sintomas clínicos significativos requer tratamento.

No passado, um teste de desafio DFO positivo foi proposto como indicação para terapia de quelação, particularmente em ambientes onde os níveis de concentração de ferro não são facilmente obtidos. Este teste era realizado administrando uma dose intramuscular de DFO e depois observando a urina para a cor rosa-dos-vinhos. A capacidade de detectar esta mudança de cor da urina é subjetiva, é qualitativa e requer amostras de urina de pré-aquecimento para comparação. Diversos estudos haviam encontrado esta mudança de cor da urina como um marcador insensível para a presença de concentrações séricas de ferro significativamente elevadas ou envenenamento grave pelo ferro.18,37 Assim, a ausência de urina de vin rose não descarta a toxicidade severa do ferro. O teste de desafio do DFO não é mais recomendado como guia para determinar a necessidade de mais terapia de quelação.

Embora o DFO possa ser administrado por via intravenosa, intramuscular ou subcutânea, o método preferido para o tratamento da intoxicação aguda com ferro é uma infusão intravenosa contínua. Devido à curta meia-vida do DFO, os benefícios da exposição constante tanto ao ferro em circulação livre como à piscina de ferro labial, esta via é mais vantajosa. A administração intravenosa de DFO também tem se mostrado mais eficiente na remoção de ferro do que a administração intramuscular.

DFO deve ser administrada a uma taxa inicial de 15 mg/kg/hr. Tem havido um debate considerável sobre a dose máxima de DFO que deve ser administrada. Isso resulta de preocupações sobre a hipotensão induzida pelo DFO e sobre sua possível relação com o desenvolvimento da síndrome do desconforto respiratório do adulto.38 Embora o folheto informativo indique que a dose máxima deve ser de 6 g/dia, houve inúmeros casos em que doses de até 35 a 45 mg/kg/h ou 16 a 20 g/dia foram administradas a pacientes gravemente doentes sem complicações.39 O fator limitante no uso de DFO é o desenvolvimento da hipotensão; a dosagem deve ser titulada de acordo com a resposta do paciente e o desenvolvimento de efeitos colaterais. Com intoxicação grave, o suporte da pressão arterial com fluido e vasopressores pode ser necessário para dar DFO em altas doses. A dosagem de DFO é baseada na quantidade de “ferro livre”; teoricamente, então, doses mais altas devem ser administradas nas primeiras 24 horas. Alguns investigadores têm recomendado bolus intermitentes de DFO ou uma “dose inicial de carga” seguida de uma taxa de infusão reduzida.40 A hidratação adequada antes e durante a terapia de DFO é necessária porque a administração aguda de DFO pode reduzir a taxa de filtração glomerular.41

A duração da terapia de DFO é variável, e as diretrizes publicadas para descontinuar a terapia de DFO são vagas, ocasionalmente sendo enganosas ou não suportadas por dados científicos. Os critérios racionais para a interrupção da terapia com DFO são (1) resolução dos sinais e sintomas clínicos de envenenamento sistêmico por ferro, especificamente acidose e choque aniônico; (2) desaparecimento de pílulas de ferro radiopacas em radiografias abdominais repetidas; e (3) retorno da cor normal da urina se a urina de vin rose estivesse inicialmente presente. Alguns investigadores haviam defendido o uso de uma relação ferro/criatividade urinária para determinar o ponto final da quelação; entretanto, esta medida necessita de validação clínica adicional e não está disponível na maioria das situações clínicas.42

Os efeitos adversos potenciais da administração de DFO no envenenamento agudo por ferro são hipotensão, erupção cutânea e sepse enterocolítica por Yersinia. Embora o mecanismo da hipotensão seja desconhecido, ela pode ser causada pela liberação de histamina e está relacionada com a taxa de infusão de DFO. A taxa máxima de administração antes do desenvolvimento da hipotensão é de 45 mg/kg/hr; relatos humanos têm demonstrado taxas de infusão de até 35 mg/kg/hr sem hipotensão.43 A Yersinia enterocolitica sepsis tem sido relatada em pacientes que recebem terapia com DFO.44,45 O DFO atua como um sideróforo, fornecendo ferro para as bactérias e assim aumentando sua virulência. Qualquer paciente que apresente febre, náusea, diarréia ou sintomas pulmonares durante ou após a terapia com DFO precisa de uma avaliação da infecção, incluindo culturas de sangue e fezes para este patógeno.

Infusão contínua de DFO por mais de 24 horas tem sido associada ao desenvolvimento da síndrome do desconforto respiratório do adulto.38 No entanto, a validade desta associação permanece controversa porque o próprio envenenamento por ferro tem sido relatado como causador de seqüelas pulmonares similares. O mecanismo de ação para este efeito adverso é postulado como sendo a produção de radicais livres nos pulmões após exposição prolongada ao DFO. Entretanto, o ferro também pode gerar radicais livres que são capazes de produzir danos alveolares. A possibilidade de produzir a síndrome do desconforto respiratório do adulto em um paciente com grave intoxicação por ferro não deve limitar o uso de DFO. A terapia de suporte agressivo, o monitoramento cuidadoso e a descontinuação apropriada da terapia com DFO devem evitar esta complicação. Um autor sugeriu a administração inicial de 24 horas de infusão contínua de deferoxamina, seguida de 12 horas alternadas de infusão de DFO com hiato de 12 horas para permitir a excreção da ferrioxamina.

As mesmas diretrizes para a administração de DFO devem ser aplicadas à paciente grávida sem preocupação com os efeitos fetais adversos do DFO. Estudos em animais e humanos demonstraram que nem quantidades tóxicas de ferro nem o DFO cruzam a placenta.46,47 A morte fetal resulta de morte materna, não dos efeitos do ferro ou do DFO sobre o feto.

Um novo quelante oral de ferro, 1,2-dimetil-3-hidroxipirida-4-ona (L1, desferiprona) está sendo investigado para tratamento em pacientes cronicamente sobrecarregados com ferro.48 A deferiprona oral demonstrou recentemente ser eficaz na redução da mortalidade em um modelo roedor de envenenamento agudo por ferro.49 Sua segurança e eficácia em overdose de ferro humano não foi estudada.