Daunorubicina

2.13.8 Antibióticos citotóxicos antraciclínicos

Daunorubicina interfere com a síntese de DNA. O tamanho molecular e a hidrofilia relativa da daunorubicina restringem e retardam consideravelmente a sua transferência para a placenta. De acordo com Germann (2004), as concentrações nos tecidos fetais são entre 100 e 1000 vezes menores do que nos tecidos adultos e tumorais, respectivamente.

Na sua revisão, Briggs (2005) descreve 29 mulheres grávidas, das quais 4 foram expostas durante o primeiro trimestre (Feliu 1988, Alegre 1982). As 22 crianças nascidas vivas não apresentaram qualquer malformação. Em 2 dessas crianças, foi observada neutropenia transitória aos 2 meses de idade. O re-exame de 13 crianças deste grupo com idade entre 6 meses e 9 anos demonstrou que o seu desenvolvimento era normal. Zuazu (1991) descreve duas outras gestações expostas durante o primeiro trimestre; uma terminou em um aborto espontâneo 20 dias após o final da quimioterapia multi-agente, e a outra procedeu ao parto de um bebê prematuro saudável na semana 34. Artlich (1994) descreve uma paciente que foi submetida a tratamento com daunorubicina e citarabina no momento da concepção, e recebeu citarabina e tioguanina 5 semanas depois. A criança tinha craniosinostose e aplasia radial. Quando administrada durante o segundo/terço trimestre, a daunorubicina pode ocasionalmente provocar mielossupressão.

Doxorubicina, também chamada adriamicina, tem sido descrita em numerosas gravidezes, incluindo pelo menos 12 onde foi administrada durante o primeiro trimestre (Garcia 1981, Blatt 1980, Hassenstein 1978). Uma criança cuja mãe tinha recebido simultaneamente tratamento com ciclofosfamida e irradiação de cobalto da axila esquerda e região supraclavicular, durante as semanas 8-13, mostrou atresia anal com fístula rectovaginal (Murray 1984). Kim (1996) descreve um bebê prematuro com blefarofimose, microcefalia, hidrocefalia e uma translocação autossômica equilibrada herdada da mãe, que havia recebido dois ciclos de ciclofosfamida, doxorubicina e cisplatina durante o primeiro trimestre. Os outros recém-nascidos não apresentaram anomalias.

Em uma revisão, Germann (2004) analisou 160 relatos de casos publicados entre 1976 e 2001; 50 casos envolviam daunorubicina e 99 casos envolviam doxorubicina. Alguns destes casos foram citados acima. Cerca de 30 dos 160 pacientes receberam tratamento durante o primeiro trimestre e deram à luz 20 crianças saudáveis; 3 recém-nascidos mostraram malformações.

Um relato de caso (Nakajima 2004) mostrou novamente que a terapia citotóxica (doxorubicina e ifosfamida) durante o segundo/terço trimestre pode levar a crianças saudáveis, mas com restrição de crescimento. Isto aplica-se também a um estudo de 57 pacientes grávidas com cancro da mama que foram tratadas com FAC (5-fluorouracil, doxorubicina, ciclofosfamida) (Hahn 2006). Entretanto, sabe-se que a doxorubicina tem efeitos colaterais cardiotóxicos: há três relatos de casos de jovens grávidas que receberam tratamento com doxorubicina em sua infância ou juventude e, embora sua função cardíaca parecesse normal antes da gravidez, elas estavam se descompensando no final da gravidez (Pan 2002).

Existem pelo menos 20 relatos de casos de epirubicina em terapia combinada, incluindo duas exposições durante o primeiro trimestre, que terminaram em aborto espontâneo. Em relação às outras gravidezes, houve 1 aborto, 1 nado-morto e 1 criança que morreu pouco depois do nascimento. Além disso, houve casos de restrição do crescimento intra-uterino, nascimentos prematuros e uma leucopenia transitória (Ring 2005, Gadducci 2003, Giacalone 1999, Müller 1996, Goldwasser 1995). A transferência placentária da epirubicina é baixa, mas ligeiramente superior à da doxorubicina (Gaillard 1995).

Cinco relatos de casos descrevem terapia de combinação com idarubicina após o primeiro trimestre (Claahsen 1998, Reynoso 1994). No primeiro caso, a morte fetal ocorreu após o início da terapia, enquanto o segundo relato descreve o nascimento de um bebê com restrição de crescimento, mas saudável. A terceira criança nasceu na semana 28 e sofreu de insuficiência cardíaca aguda com duração de 3 dias, que os autores atribuíram à idarubicina (Achtari 2000). Além disso, foi relatada cardiomiopatia dilatada transitória em duas outras crianças (Niedermeier 2005, Siu 2002). Uma dessas crianças também apresentou defeito do septo ventricular membranoso de tamanho moderado, dígitos e membros curtos, acrocianose, covinha sacral rasa e crânio frontal proeminente com macrognatia leve que não pode ser explicada pela exposição à idarubicina e citarabina exclusivamente durante o segundo e terceiro trimestres (Niedermeier 2005). Embora a idarubicina seja menos cardiotóxica que as antraciclinas tradicionais, a sua maior lipofilicidade facilita a transferência placentária. Isto poderia explicar porque os fetos descritos nos poucos relatos disponíveis frequentemente apresentavam complicações cardíacas.

Para mitoxantrona, quatro relatos de casos estão disponíveis. Um deles descreve uma gravidez com exposição à idarubicina em combinação com outras drogas, que resultou em morte fetal (Reynoso 1994). Um recém-nascido aparentemente normal foi relatado após exposição intra-uterina à quimioterapia nas semanas 24-34 (Azuno 1995). Giacalone (1999) relata uma criança saudável e uma criança com restrição de crescimento após a terapia durante o segundo trimestre. A mitoxantrona tem propriedades imunomoduladoras, sendo portanto usada para certas formas de esclerose múltipla.

Nada é conhecida sobre os efeitos do tratamento de mulheres grávidas com aclarubicina e pirarubicina.