Daclizumab: Desenvolvimento, Ensaios Clínicos e Aspectos Práticos do Uso em Esclerose Múltipla

Efeitos Adversos Graves

Daclizumab tem sido relativamente bem tolerado, mas algumas preocupações de segurança têm surgido ao longo do tempo. Os efeitos adversos mais graves que podem ser associados ao tratamento com daclizumabe incluem anormalidades no teste da função hepática, reacções cutâneas, infecções e fenómenos auto-imunes. Cada uma destas categorias é discutida em detalhe abaixo, incluindo a incidência de cada efeito adverso versus comparadores em ensaios clínicos (Tabela 4). Também é importante considerar a formulação e via de administração do daclizumabe ao discutir eventos adversos, já que estudos anteriores utilizaram o daclizumabe intravenoso (DAC-IV; ZenapaxTM), e outros utilizaram injeções subcutâneas de daclizumabe.

Um artigo recente publicado por Giovannoni et al. fornece uma análise conjunta dos eventos adversos dos estudos SELECT, DECIDE, OBSERVE, SELECTION, SELECTED e EXTEND, que abrangeu 2236 pacientes com 5214 anos de exposição ao daclizumabe (máximo de 6,5 anos). Os eventos adversos no ajuste do uso de daclizumabe foram estratificados pela dose recebida, ou 150 mg (n = 1943) ou 300 mg (n = 293). É importante notar que os dados comparativos não foram incluídos devido à heterogeneidade entre os estudos. No total, 16% (n = 354) dos pacientes que receberam daclizumabe sofreram um efeito adverso grave que não a recidiva de EM. A maioria dos eventos adversos foi de gravidade leve (n = 546; 24%) ou moderada (n = 1080; 48%), e 13% dos pacientes (n = 299) que receberam daclizumabe tiveram que interromper o tratamento devido a um evento adverso que não fosse uma recidiva de EM. Os resultados de cada estudo individual serão discutidos abaixo.

Anormalidades no teste enzimático do fígado

Elevações nas enzimas hepáticas têm sido relatadas com daclizumabe em ensaios clínicos, assim como os casos de hepatite auto-imune. No estudo CHOICE, a percentagem de pacientes com hepatite tóxica (grau de elevação das enzimas hepáticas não delineado) foi de 0% no grupo IFN/placebo, 0% no grupo IFN/ baixa dose de DAC-SQ1 e 1,3% no grupo IFN/alta dose de DAC-SQ1 . Entretanto, foi observado que 4 pacientes que receberam DAC-SQ1 interromperam o tratamento devido a enzimas hepáticas elevadas, além de dor de cabeça, pirexia e erupção cutânea.

No estudo SELECT, uma porcentagem similar de pacientes em cada grupo desenvolveu elevações da enzima hepática de 1 a 3 e 3 a 5 vezes o limite superior do normal (ULN) (Tabela 4) . Entretanto, pacientes recebendo DAC-β 150 mg ou 300 mg tinham maior probabilidade de apresentar elevações da enzima hepática de > 5 vezes o ULN do que com placebo (4% dos pacientes com DAC-β 150 mg, 4% dos pacientes com DAC-β 300 mg vs < 1% dos pacientes com placebo). Foi observado que os aumentos observados nas enzimas hepáticas ocorreram mais tarde no período de tratamento (mediana de início no dia 308) e resolvidos em um tempo mediano de 62 dias (faixa de 39,5-98 dias). Além disso, é importante notar que 2 pacientes do grupo DAC-β 150 mg tinham elevação da enzima hepática associada a infecções por hepatite B e citomegalovírus. Em termos de continuação do tratamento, 7 dos 17 pacientes em que as enzimas hepáticas foram > 5 vezes a ULN foram capazes de continuar ou retomar o tratamento após a resolução dessa elevação; o importante é que nenhum desses pacientes que retomaram o tratamento com DAC-β teve recidiva da elevação da enzima hepática nos 5 meses seguintes.

O ensaio SELECTION e SELECTED, como mencionado anteriormente, foram estudos de extensão do ensaio SELECT. No estudo SELECTION, houve porcentagens semelhantes de pacientes desenvolvendo elevação enzimática hepática > 5 vezes a ULN em todos os grupos de tratamento (ambos DAC-β 150 mg e 300 mg) em uma extensão de 1 ano. Entretanto, a proporção de pacientes recebendo DAC-β 150 mg (todos os grupos) que tiveram > 5 vezes a ULN foi de 1,2% (n = 3/258) contra 3,1% (n = 8/259) dos pacientes recebendo DAC-β 300 mg. Dez desses 11 pacientes que tiveram elevação da enzima hepática > 5 vezes a ULN foram capazes de retomar o tratamento com DAC-β sem recidiva. No entanto, 1 paciente do grupo DAC-β 300 mg não retomou o tratamento devido ao desenvolvimento de hepatite auto-imune que infelizmente levou à morte. No estudo SELECTED, todos os pacientes estavam recebendo DAC-β 150 mg (n = 410); a ocorrência de elevações enzimáticas no fígado ≥ 3 vezes a ULN foi 9%, > 5 vezes a ULN foi 4%, e > 10 vezes a ULN foi 3%. Dois pacientes do estudo SELECTED tiveram elevação da enzima hepática > 3 vezes a ULN com elevação dos níveis de bilirrubina > 2 vezes a ULN enquanto no DAC-β. Um caso de elevação da enzima hepática que ocorreu após a interrupção do tratamento foi considerado relacionado ao uso de ácido valpróico, e o outro caso ocorreu 8 semanas após a interrupção do tratamento, no ajuste de suplementos herbais e uso de um medicamento contendo acetaminofeno.

O estudo DECIDE, que comparou a DAC-β subcutânea 150 mg com IFN-β1a, relatou elevação de aspartato aminotransferase (AST) ou alanina aminotransferase (ALT) > 5 vezes a ULN em 6% dos pacientes com DAC-β contra 3% dos pacientes com IFN-β1a . Além disso, as elevações nas enzimas hepáticas ocorreram no primeiro ano de tratamento com IFN, em comparação com o tempo em que os pacientes foram tratados com DAC-β. Um paciente em cada grupo de tratamento teve AST/ALT > 3 vezes a ULN, juntamente com uma bilirrubina total de 2 vezes a ULN.

Reações Cutâneas

Reações cutâneas relatadas no cenário de daclizumabe incluem erupção cutânea, eczema, dermatite alérgica, eritema, erupção de drogas, eritema nodoso, psoríase, erupção cutânea tóxica, urticária, dermatite esfoliante, granuloma anular recorrente e eritema multiforme. Também foram relatados casos de DRESS e síndrome de Stevens-Johnson nos ensaios DECIDE e SELECTED, respectivamente, mas após o julgamento por um dermatologista central, estes foram considerados como erupções de hipersensibilidade retardada. Geralmente, a maioria das reacções cutâneas são leves, podem ser tratadas com esteróides tópicos e não excluem o uso de daclizumabe. Quanto à etiologia das reações cutâneas observadas com o daclizumabe, sente-se que, dada a presença de infiltrado linfocitário CD56+ nas biópsias, estas reações cutâneas estão relacionadas aos efeitos imunomoduladores do daclizumabe, particularmente nas células NK .

No estudo CHOICE, a erupção cutânea foi um efeito colateral um tanto comum entre os participantes. No grupo IFN/placebo 8% relataram erupção cutânea versus 18% nos grupos IFN/ baixa dose de DAC-SQ1 e 8% nos grupos IFN/alta dose de DAC-SQ1 (13,3% dos pacientes DAC-SQ1 em geral) . Como mencionado acima, foi observado que 4 pacientes que receberam DAC-SQ1 interromperam o tratamento devido a erupção cutânea, além de dor de cabeça, pirexia e enzimas hepáticas elevadas.

O ensaio SELECT descobriu que mais pacientes tiveram eventos cutâneos nos grupos daclizumab do que no grupo placebo. Eventos cutâneos graves ocorreram em 2 pacientes no grupo DAC-β 150 mg e 3 no grupo 300 mg versus nenhum no grupo placebo . Estes graves eventos cutâneos consistiram em eritema nodoso, dermatite atópica, dermatite esfoliante, erupção cutânea e dermatite alérgica. Um paciente que desenvolveu uma erupção cutânea grave em DAC-β morreu como resultado de complicações trombóticas de um abcesso do psoas resultando em colite isquêmica aguda. No ensaio SELECTION, 6 pacientes (1%) desenvolveram eventos cutâneos graves: erupção de drogas e eczema no grupo de início do tratamento com DAC-β 150 mg, pitiríase rubra piliaris no grupo de lavagem/reiniciação 150 mg e dermatite esfoliativa, urticária e erupção de drogas com eczema no grupo de tratamento contínuo com DAC-β 300 mg. No ensaio SELECTED, 2% dos doentes que tomaram DAC-β (n = 8) reportaram eventos cutâneos graves, incluindo urticária (n = 2), dermatite alérgica, psoríase eritrodérmica, síndrome de Stevens-Johnson (mas a consulta dermatológica não confirmou este diagnóstico), e erupção cutânea tóxica. Vinte e oito por cento dos doentes relataram eventos cutâneos, a maioria dos quais foram considerados ligeiros. Os efeitos colaterais cutâneos resultaram na interrupção da DAC-β em 3% dos pacientes.

O ensaio DECIDE relatou a ocorrência de eventos cutâneos em 37% dos pacientes que receberam DAC-β, em comparação com 19% dos pacientes que receberam IFN-β1a . Os eventos cutâneos levaram à interrupção do tratamento em 5% dos pacientes que receberam DAC-β e 1% dos pacientes que receberam IFN-β1a . Os eventos mais comuns foram erupções cutâneas (7%) e eczema (4%) (Tabela 4). Eventos cutâneos graves ocorreram em 2% do grupo DAC-β versus < 1% do grupo IFN-β1a e incluíram dermatite e angioedema .

Krueger et al. publicaram um trabalho adicional examinando os eventos adversos cutâneos observados no estudo DECIDE, bem como o seu posterior manejo . Foi observado que os eventos adversos cutâneos foram responsáveis por 30% (43/142) e 6% (7/112) das descontinuidades de tratamento nos grupos DAC-β e IFN-β1a, respectivamente. Entretanto, a maioria dos pacientes que sofreram eventos cutâneos pôde permanecer em tratamento (81% nos grupos DAC-β e 90% dos pacientes IFN-β1a). Além disso, a maioria dos pacientes com eventos adversos cutâneos leves ou moderados não necessitaram de tratamento com corticosteróides ou foram tratados apenas com corticosteróides tópicos. Entretanto, a maioria dos pacientes com eventos adversos cutâneos graves (17/21 de DAC-β e 1/3 de IFN-β1a) recebeu corticosteróides sistêmicos.

Infecções graves

No estudo CHOICE, as infecções foram o evento adverso de grau 3 mais comum, ocorrendo em 3% (n = 2) do grupo IFN/placebo e 7% (n = 10) nos grupos IFN/DAC-SQ1 combinados. O risco de infecções graves foi aumentado nos pacientes do grupo DAC-SQ1 (5%) em comparação com o IFN/placebo (1%). No entanto, não houve relatos de infecções oportunistas ou mortes neste estudo. No geral, o estudo SELECT relatou que 2% dos pacientes com DAC-β (n = 9/153) tiveram infecções graves contra 0% dos pacientes que receberam placebo . Dos pacientes que tiveram uma infecção grave durante o tratamento do estudo (n = 7), 1 descontinuou o tratamento devido à infecção, mas 6 puderam retomar o tratamento após a resolução da infecção. As infecções orais pelo vírus do herpes foram semelhantes nos grupos de tratamento: 5% (n = 10) no grupo placebo, 5% (n = 10) no grupo DAC-β 150 mg, e 6% (n = 13) no grupo DAC-β 300 mg, mas um paciente em cada grupo desenvolveu herpes zoster.

O ensaio DECIDE relatou infecção grave em 4% dos pacientes que receberam DAC-β contra 2% dos que receberam IFN-β1a . Tais infecções incluíram IU, pneumonia, apendicite, celulite e infecção viral. Nenhum caso de encefalite infecciosa ou leucoencefalopatia multifocal progressiva (LPM) foi relatado durante o estudo.

Fenômenos auto-imunes

O estudo CHOICE não observou fenômenos auto-imunes específicos ocorrendo em pacientes em uso de DAC-SQ1 . Entretanto, o estudo SELECT observou potenciais eventos adversos imunológicos graves mediados em pacientes em DAC-β 300 mg (cada n = 1): tireoidite auto-imune, doença de Crohn, hipersensibilidade e linfadenopatia . No ensaio SELECTION, houve um caso de hepatite auto-imune em um paciente recebendo DAC-β que resultou em morte . Além disso, o estudo SELECTION relatou 1 caso cada de doença de Graves (hipertireoidismo) e glomerulonefrite, bem como 2 casos de colite ulcerativa no grupo de tratamento contínuo 300 mg de DAC-β. O estudo SELECTED relatou 3 casos de colite ulcerativa, 1 caso de doença de Crohn e 1 caso de hepatite auto-imune, todos eles ocorridos em pacientes que receberam DAC-β 150 mg. No maior estudo de DAC-β, o estudo DECIDE, não houve identificação específica de casos de fenômenos auto-imunes. No entanto, a US Prescribing Information for DAC-β indica uma incidência de 32% de “doenças imunomédicas” em pacientes que recebem DAC-β contra 12% dos pacientes que recebem IFN-β1a. Não está claro quais condições foram incluídas nesta categoria aparentemente ampla, já que esta estatística não é discutida no documento DECIDE ou elaborada na US Prescribing Information .

Na análise integrada de Giovannoni et al. sobre eventos adversos associados ao uso de daclizumabe, foi relatado que a incidência cumulativa de potenciais desordens auto-imunes foi de 1,4%, e de potenciais eventos adversos auto-imunes graves foi de 0,4% em estudos clínicos. Foi observado que a tiroidite auto-imune foi a condição auto-imune mais comum em geral, uma vez que ocorreu em 6 pacientes através de ensaios clínicos e com uma incidência cumulativa de 0,3%. De 10 eventos auto-imunes adversos graves, 3 eram hepatite auto-imune, 1 dos quais resultou em insuficiência hepática e morte. Outras doenças auto-imunes graves incluíram tiroidite auto-imune, doença de Graves, doença celíaca, síndrome tipo lúpus, miastenia gravis, anemia perniciosa e síndrome de Reiter que foram relatadas em 1 paciente em todos os ensaios clínicos. Mais uma vez, é importante notar que esta análise não levou em conta dados comparativos.

Malignidades

O risco de malignidade é uma consideração importante com o uso de medicamentos imunomoduladores ou imunossupressores, particularmente a longo prazo. No estudo CHOICE, 2 pacientes em uso de DAC-SQ1 desenvolveram malignidade. Uma desenvolveu câncer de mama (carcinoma ductal in situ) > 1 ano após a última dose de DAC-SQ1, e 1 paciente teve recidiva de pseudomixoma peritonei . O estudo SELECT observou o desenvolvimento de 4 casos de carcinoma maligno: 2 casos de carcinoma cervical (1 no grupo placebo e 1 no grupo DAC-β 150 mg) e 2 casos de melanoma (ambos no grupo DAC-β 300 mg). No estudo SELECTION, houve 1 paciente do grupo de iniciação ao tratamento que recebeu DAC-β 300 mg que desenvolveu câncer de mama. O estudo SELECTED observou 1 caso cada de câncer de mama, carcinoma de células basais, câncer anal e tumor carcinoide pulmonar em pacientes que receberam DAC-β. O estudo DECIDE fase III relatou 8 casos de malignidade no grupo IFN-β1a (câncer endometrial, melanoma maligno, carcinoma pancreático metastático, carcinoma espinocelular, carcinoma espinocelular cervical, carcinoma espinocelular oral, seminoma testicular, e uma neoplasia maligna da língua) e 7 casos de malignidade no grupo DAC-β (carcinoma basocelular, neoplasia maligna do cérebro, carcinoma ductal invasivo da mama, carcinoma espinocelular do lábio, cancro da tiróide, carcinoma celular de transição e cancro do útero) (Tabela 4) . Embora estes resultados não indiquem aumento do risco de malignidade associado ao uso de daclizumabe a curto prazo, o risco de malignidade associado ao uso a longo prazo não pode ser excluído.

Eventos adversos comuns

Infecções

No estudo CHOICE, 16% dos pacientes do grupo IFN/placebo desenvolveram infecção do trato respiratório superior contra 15% e 23% nos grupos DAC-SQ1 de dose baixa e alta, respectivamente . Além disso, 18% dos pacientes do grupo IFN/placebo desenvolveram infecção do trato respiratório superior contra 22% e 13% nos grupos DAC-SQ1 de baixas e altas doses, respectivamente . O estudo SELECT observou uma incidência semelhante de infecção do trato respiratório superior (7% no placebo vs 9% e 11% nos grupos DAC-β 150 mg e 300 mg, respectivamente) e nasofaringite (15% no placebo vs 14% em ambos os grupos DAC-β) entre os grupos de estudo . A ocorrência de nasofaringite (12,8% nos grupos DAC-β 150 mg e 12,7% nos grupos DAC-β 300 mg) e infecção respiratória superior (8,6% nos grupos DAC-β 150 mg e 6,6% nos grupos DAC-β 300 mg) também se manteve estável durante todo o estudo SELECTION. No estudo DECIDE, 13% (n = 124/922) dos pacientes que receberam IFN-β1a e 16% (n = 149/919) dos pacientes que receberam DAC-β 150 mg desenvolveram infecção do trato respiratório superior; 21% (n = 197/922) dos pacientes que receberam IFN-β1a e 25% (n = 226/919) que receberam DAC-β 150 mg desenvolveram nasofaringite. Embora os testes estatísticos de incidência destas infecções não sejam relatados nos ensaios clínicos anteriormente mencionados, parece que o daclizumabe está associado a um risco ligeiramente elevado de infecções das vias respiratórias superiores e nasofaringite; no entanto, este aumento observado não é inesperado dado o presumível aumento do risco de infecção associado à terapia imunossupressora (Tabela 4).

Cortando as IU, foi relatado no estudo CHOICE que 16% dos pacientes do grupo IFN/placebo desenvolveram IU versus 17% e 23% nos grupos DAC-SQ1 de baixas e altas doses, respectivamente . Os estudos SELECT/SELECTION não relataram especificamente a ocorrência de ITU. Entretanto, o estudo SELECTED (n = 410) observou o desenvolvimento do ITU em 3 pacientes em uso de DAC-β (< 1%) . No estudo DECIDE, 11% (n = 98/922) dos pacientes que receberam IFN-β1a e 10% (n = 96/919) dos pacientes que receberam DAC-β desenvolveram ITU. Em geral, não parece haver um risco substancialmente elevado de IU em pacientes que recebem daclizumabe versus IFN-β1a.

Reações ou dores no local de injeção

Efeitos colaterais gastrointestinais

Em termos de efeitos colaterais gastrointestinais (IG), tem havido preocupações com potenciais efeitos colaterais inflamatórios dos IG associados ao daclizumabe. Per Giovannoni et al. , a incidência acumulada de eventos adversos GI inflamatórios em pacientes ao longo dos ensaios clínicos é de 1% (n = 26/2236), com maior incidência observada em pacientes que recebem daclizumabe 300 mg (2% vs < 1% na dose de 150 mg) . Os eventos adversos graves relatados incluem colite ulcerativa (n = 6/2236), colite (n = 2/2236), doença de Crohn (n = 2/2236), colite isquêmica (n = 1/2236), colite microscópica (n = 1/2236), e enterocolite hemorrágica (n = 1/2236). Entretanto, a incidência cumulativa relatada de qualquer evento adverso IG foi de 25%, sendo que qualquer evento adverso IG grave foi relatado como 2%. Além disso, foram relatados náuseas e vômitos em 3% da população do estudo clínico que recebeu daclizumabe. Diarréia foi relatada em 7%, e constipação intestinal em 3% .

No estudo SELECTED, 6 pacientes (1%) relataram eventos gastrointestinais inflamatórios graves enquanto em DAC-β, incluindo colite ulcerativa, colite, doença de Crohn, e enterocolite hemorrágica. Estes pacientes interromperam o tratamento e foram tratados de acordo, com a maioria estabilizando sem crises após a interrupção do tratamento em estudo e/ou padrão adequado de tratamento da colite .

Outras anormalidades laboratoriais

Outras enzimas hepáticas elevadas, nenhum desarranjo laboratorial significativo associado ao daclizumabe foi relatado nos estudos CHOICE, SELECT, ou DECIDE . Foram relatados alguns casos de linfopenia (< 0,8 × 109 células/l) e leucopenia (< 3,0 × 109 células/l) nos ensaios clínicos, mas a incidência geral permanece baixa (7% e 4%, respectivamente) .

Sumário de eventos adversos

Overall, pacientes que receberam DAC-SQ1 (CHOICE) ou DAC-β (SELECT and DECIDE) tiveram um risco semelhante de qualquer evento adverso como os grupos placebo ou comparadores ativos em cada ensaio clínico. No entanto, parece ter havido um risco ligeiramente aumentado (1-10%) de qualquer evento adverso grave em pacientes que receberam daclizumab versus grupos comparadores (placebo ou IFN). Os eventos adversos são resumidos em cada ensaio clínico na Tabela 4.

Acontecimentos cutâneos são uma preocupação com o uso de daclizumabe, e foi relatado que em todos os ensaios clínicos, a incidência de qualquer evento adverso cutâneo foi de 33% em pacientes que receberam daclizumabe. Além disso, 1 estudo de 31 pacientes inscritos em um estudo fase I de daclizumabe (tanto intravenoso quanto subcutâneo) relatou que essa incidência chegou a 77%, sendo a maioria dos casos relacionados ao eczema. Eventos cutâneos graves ocorreram em < 1% a 2% dos pacientes que receberam daclizumabe versus 0% com placebo ou < 1% com IFN-β1a em estudos clínicos; a análise integrada de Giovannoni et al. relataram esta incidência como 2% em estudos clínicos (Tabela 4) . Na experiência do estudo DECIDE, embora os eventos adversos cutâneos fossem mais comuns com DAC-β, a maioria era leve ou moderada, não exigia tratamento sistêmico com corticosteróides e não necessitava de descontinuação do daclizumabe. A natureza desses eventos adversos é discutida anteriormente, mas é sentida como relacionada aos efeitos imunomoduladores do daclizumabe sobre as células linfóides, incluindo as células NK .

No que diz respeito às elevações nos testes de função hepática, a incidência geral de elevação foi semelhante entre os grupos de tratamento, mas os pacientes que receberam daclizumabe tiveram graus mais altos de elevação AST/ALT. Houve um leve aumento nas infecções do trato respiratório superior (2-4% versus comparador) com o uso de DAC-β nos estudos SELECT e DECIDE. Além disso, houve aumento da incidência de nasofaringite (4-5% vs comparador) nos estudos CHOICE e DECIDE, mas essa diferença não foi observada no estudo SELECT. Não parece haver um risco significativamente aumentado de malignidade ou linfopenia com daclizumabe em comparação com placebo ou IFN-β1a. Entretanto, a natureza de curto prazo desses estudos não exclui risco de malignidade com uso de daclizumabe a longo prazo.