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Abstract

Glioblastoma (GBM) continua a ser uma doença incurável com uma sobrevivência global pobre. Apesar da extensa pesquisa em ensaios clínicos, a temozolomida continua a ser o único agente terapêutico para melhorar a sobrevida do paciente nos últimos 50 anos. Isto apesar de apenas proporcionar um aumento modesto de 2,5 meses para a sobrevida mediana. A resistência às terapias tradicionais tornou-se uma marca registrada da GBM, devido ao seu complexo e indeterminado cenário molecular. Estudos sugerem agora que a GBM é uma doença de subtipos genéticos e que requer abordagens personalizadas aos cuidados terapêuticos. Outras estratégias para o tratamento da GBM envolvem a neovascularização associada a tumores. Embora as tentativas iniciais de atenuar a vascularização do tumor com anti-VEGF não tenham sido bem sucedidas, os estudos estão agora a procurar outros factores angiogénicos e novos mecanismos de neovascularização que ainda têm de ser explorados. Uma mudança na compreensão dos mecanismos moleculares e biológicos da patogênese da GBM representa uma nova e promissora estratégia de tratamento. Aqui destacamos alguns dos principais desenvolvimentos na terapia de perfil genético e anti-neovascularização.

Introdução

Glioblastoma (GBM) é o glioma mais comum e um dos mais debilitantes cancros humanos . Embora relativamente incomum, a GBM está associada a uma morbidade e mortalidade desproporcionais na população com uma sobrevida mediana de 12-15 meses, devido à inevitável recorrência de tumores. Clinicamente, a maioria dos pacientes apresenta uma nova GBM primária (~90%), com poucos pacientes progredindo de um glioma de grau inferior para uma GBM secundária. O exame histopatológico da GBM primária e secundária é em grande parte indistinguível, embora a GBM secundária seja tipicamente diagnosticada numa idade mais jovem e associa-se a um prognóstico mais favorável. A distinção entre as apresentações clínicas deve-se principalmente às distintas assinaturas moleculares que se pensa que governam a tumourigênese de cada subtipo . Apesar destas diferenças clínicas e moleculares, todos os pacientes são tratados com o mesmo padrão agressivo de cuidados que consiste na ressecção máxima, quimiorradiação simultânea e quimioterapia adjuvante à base de temozolomida para a GBM recém-diagnosticada. O6-metilguanina-DNA metiltransferase (MGMT) é rotineiramente realizada para avaliar a resposta de um paciente à temozolomida, com benefícios mínimos ou nulos derivados em pacientes que não têm esta metilação . Embora pacientes mais jovens e casos secundários de GBM respondam marcadamente melhor ao padrão de tratamento, a resposta ao tratamento depende em grande parte do cenário genético do tumor .

Reavaliação das abordagens da pesquisa terapêutica do Glioblastoma

Com mais de um século de pesquisas sobre GBM realizadas, houve poucos avanços no tratamento da GBM. As recentes melhorias nas técnicas cirúrgicas e nas modalidades de neuroimagem melhoraram os cuidados com o tumor e a tomada de decisões de tratamento, mas proporcionaram um impacto mínimo na sobrevivência do paciente. Mesmo o agente quimioterápico temozolomida, geralmente considerado como o avanço mais significativo dos últimos 50 anos, proporcionou uma pequena melhora mediana de sobrevida de 2,5 meses com um padrão ótimo de cuidados. Em situações clínicas do mundo real, a maioria dos pacientes não recebe o padrão completo de cuidados devido a fatores de mau prognóstico e preocupação com a citotoxicidade da quimioterapia, particularmente em pacientes idosos . Estão disponíveis tratamentos alternativos aprovados pela FDA para a GBM recentemente diagnosticada, incluindo o uso de nitrosoureas, embora o uso destes agentes continue a ser controverso sem um padrão de cuidados estabelecido. A falta de avanços na terapia da GBM levou a extensos ensaios clínicos para determinar novas abordagens terapêuticas . Os resultados destes ensaios não têm sido encorajadores, sendo a temozolomida o único agente terapêutico com eficácia clínica. A baixa taxa de descobertas dos ensaios clínicos pode ser atribuída em grande parte à complexa biologia da GBM, tornando-a altamente refractiva a tratamentos padrão não específicos. Existe a necessidade de abandonar os ensaios clínicos baseados em quimioterapia que não abordam a etiologia subjacente da doença e que estão normalmente associados a uma elevada toxicidade para os pacientes . Descobertas recentes de fatores prognósticos para os pacientes, demonstram a importância da fisiopatologia da GBM na resposta ao tratamento . O sucesso da busca de tais abordagens tem sido demonstrado com terapias que visam os cânceres de mama amplificados pelo HER2, leucemia mielóide crônica (LMC) que abriga a translocação BCR-ABL, melanoma mutante BRAF, entre outros promotores de tumores específicos do câncer. Ao apontar caminhos que promovem a progressão da GBM, há o potencial de fornecer respostas clínicas significativas sem aumentar a carga para a qualidade de vida da paciente.

As alterações genômicas definem glioblastoma

A caracterização da GBM em todo o genoma demonstrou uma notável heterogeneidade genômica dentro do tumor, sugerindo a existência de subclasses moleculares que podem clinicamente impactar o tratamento. O grupo do Atlas do Genoma Cancerígeno (TCGA) se propôs a caracterizar amplamente o cenário genômico da GBM e identificar as principais alterações genômicas causadoras de câncer . O estudo identificou grandes alterações na via Receptor Tyrosine Kinase (RTK)/RAS/PI3K, além das mutações p53 e RB. A ativação ou amplificação das mutações EGFR foi a alteração mais comum encontrada em 57,4% dos casos de GBM e ganhou muito interesse como principal propulsor da proliferação e sobrevivência do tumor. Além disso, 50% dos tumores de GBM com amplificação EGFR, abrigam uma variante EGFR (EGFRvIII) com deleção de exons2-7 no quadro, resultando em ativação constitutiva e sinalização RAS/PI3K aprimorada. Mutações no PI3K (25,1%) e deleções/mutações no PTEN (41%) também foram comumente encontradas e relatadas como mutuamente exclusivas, com 59,4% da GBM apresentando uma ou outra . Estas alterações genómicas reafirmam uma forte associação entre as vias RTK/RAS/PI3K e a tumourigénese.

A rede de investigação TCGA também identificou mutações na via p53, nomeadamente a amplificação do MDM1/2/4 (15,1%) e a eliminação ou inactivação de mutações homozigotas no TP53 (27,9%) . Na via de sinalização RB foram encontradas deleções homozigotas ou mutações inativadoras no CDKN2A/CDKN2B (61%), RB1 (7,6%) e amplificação do CDK4/6 (15,5%). Alterações gerais de sinalização foram encontradas na sinalização RTK/RAS/PI3K em 90% dos casos, na sinalização p53 em 86% dos casos e na sinalização RB em 79% sugerindo um componente genético comum à maioria dos tumores de GBM.

A identificação de mutações IDH na GBM proporcionou diferenciação entre o que até então só tinha sido identificado como GBM histopatológico primário e secundário. As mutações IDH1 foram identificadas em mais de 80% dos gliomas de grau II e III e foram conservadas durante a transformação em GBM secundária . Em contraste, as mutações IDH na GBM primária são raras ocorrendo em menos de 5% dos casos, a maioria associada à idade mais jovem e a perfis genéticos mais semelhantes à GBM secundária. Acredita-se que as mutações do IDH sejam um iniciador precoce de tumores e a progressão para a GBM secundária requer outras alterações genômicas. A maioria dos casos de GBM secundária tem mutações IDH1 e TP53, enquanto que a GBM primária está mais comumente associada à amplificação do EGFR e perda da função PTEN. Esta caracterização molecular foi expandida para quatro subtipos de GBM Proneural, Neural, Clássica e Mesenquimal, cada um com sua própria linhagem de diferenciação específica e prognóstico. Embora estes achados apresentem uma oportunidade única para a terapia individualizada específica do subtipo, estudos recentes relataram uma mudança proneural-mesenchimal após a irradiação, contribuindo para a radioresistência . A plasticidade inerente à GBM discerne a necessidade de tratamento individualizado e destaca algumas das limitações no desenvolvimento de estudos clínicos atuais. Através da identificação de alterações genéticas induzidas pelo tratamento, os pacientes podem receber terapia adaptativa e específica sob medida com resultados clínicos melhorados .

A identificação de múltiplas vias de assinatura genética para a tumourigenese da GBM ressalta a complexidade da doença e os obstáculos ao tratamento. Embora o diagnóstico e tratamento atual seja padrão independentemente do subtipo molecular, o desenvolvimento bem sucedido de novos alvos terapêuticos precisará levar em conta as diferenças celulares intrínsecas que regulam o comportamento da GBM.

Explorar a neovascularização como alvo terapêutico

Tumores de GBM estão entre os mais altamente vascularizados de todas as malignidades sólidas e se distinguem dos tumores de grau inferior por necrose e hiperplasia microvascular . Esta classificação histopatológica é independente da morfologia das células tumorais e carrega um grau de poder prognóstico desordenado, sugerindo que estão mecanisticamente ligados à progressão tumoral. Os tumores requerem um fornecimento adequado de sangue para o crescimento e sobrevivência, por isso a neovascularização apresenta-se como um alvo terapêutico promissor . O alvo da vasculatura tumoral anormalmente activada tem o benefício adicional de ultrapassar muitos problemas associados à quimioterapia, tais como a resistência ao tumor, níveis elevados de citotoxicidade e falta de distribuição eficiente . Portanto, tem havido muito interesse no estudo da angiogênese, que se pensa ser um mediador chave da hiperplasia microvascular em todas as formas de cânceres vasculares .

O sucesso da terapia antiangiogênica para câncer colorretal metastático, acelerou a aprovação do Bevacizumab (Avastin®) pela FDA em 2009 para uso em GBM, após um ensaio clínico não controlado de fase II de GBM . O Bevacizumab é um anticorpo monoclonal que visa a angiogênese através da inibição do VEGF ligand. Embora existam muitas vias de sinalização envolvidas na angiogênese, VEGF, tem sido o mais amplamente estudado e tem sido relatado em amostras de plasma e tumores obtidos de pacientes com GBM, onde sua superexpressão se correlacionou com um pior prognóstico . Apesar da promessa inicial de que bevacizumab revolucionaria o tratamento da GBM, todos os ensaios clínicos falharam em melhorar a sobrevida global tanto para a GBM recém-diagnosticada como para a recorrente. As razões para esta falta de eficácia permanecem controversas, mas nenhum estudo mostrou uma especificidade de bevacizumab para a vascularização associada a tumores. Estudos clínicos mais recentes investigaram a eficácia das armadilhas VEGF, dos inibidores VEGFR de cinase e dos anticorpos monoclonais para a GBM recorrente. Estes ensaios clínicos também têm sido decepcionantes como agentes únicos ou concomitantes, não produzindo qualquer melhoria na sobrevida global. O progresso desanimador desses inibidores antiangiogênicos sugere fortemente que existem caminhos alternativos para a indução de tumores-neovascularização na GBM que requer um entendimento mais abrangente dos mecanismos subjacentes.

FGF-2 é outro importante contribuinte para a angiogênese ao promover a proliferação e migração de células endoteliais . Enquanto seu papel no desenvolvimento vascular precoce permanece controverso, estudos in vivo de GBM com FGFR2 ou FGFR1 dominantes-negativos inibiram o desenvolvimento do glioma C6 em ratos e diminuíram a densidade dos microvasos. Um novo inibidor 2,5DHPS visando FGF também foi encontrado para inibir fortemente a invasão da GBM e suprimir a angiogênese associada em um modelo de glioma ortotópico C6 em ratos. Esses estudos iniciais sugerem um mecanismo potencial de FGF-2 na vascularização do GBM.

entre as outras citocinas de angiogênese bem caracterizadas, a sinalização de TGF-β demonstrou ter um papel fundamental na modulação microvascular e é amplificada nos tumores de GBM conferindo pior prognóstico . Mutações genéticas no receptor TGF-β tipo I ALK1 e sua endoglina acessória do receptor causam a condição vascular telangiectasia hemorrágica hereditária (HTT) em humanos que é caracterizada por malformações arteriovenosas em órgãos . A deleção específica das células endoteliais de ALK1 e endoglina in vivo recapitulam completamente as anormalidades vasculares observadas na HHT, sublinhando a importância da sinalização de TGF-β no desenvolvimento vascular. A perda de ID1, a jusante da sinalização TGF-β/ALK1 nas células endoteliais do tumor GBM, resulta na desregulação de vários genes proangiogénicos chave, fornecendo o potencial para múltiplas vias angiogénicas . No microambiente da GBM, a endoglina foi identificada como um marcador sensível da formação de vasos sanguíneos angiogênicos e associa-se a uma sobrevida mais baixa dos pacientes. Estudos atuais sugerem um papel importante para a sinalização de TGF-β/ALK1 na angiogênese tumoral e um estudo mais aprofundado de seu papel na patogênese da GBM é necessário para aproveitar seu potencial .

Embora o interesse dos inibidores angiogênicos na última década para o tratamento da GBM, poucos estudos examinaram completamente a contribuição das vias independentes da angiogênese para a neovascularização. Tanto a cooptação vascular quanto a nova vasculogênese têm sido relatadas na GBM. Possíveis ligações moleculares entre as vias hipóxicas e angiopoietinas são suspeitas de mediar a cooptação vascular da GBM e foram previamente descritas como um passo inicial para a vascularização da GBM. A diferenciação de células derivadas da medula óssea circulante (CMBD) também foi identificada para contribuir para a vasculogênese da GBM. Em Id1 foram observados defeitos angiogênicos em camundongos mutantes para inibir o crescimento de PTEN+/- xenoenxertos tumorais . Este fenótipo foi parcialmente resgatado pelos BMDCs. Outros estudos, entretanto, mostraram apenas uma pequena contribuição do BMDC para a vasculatura da GBM após a inibição do VEGF . Ainda não foi determinado se os BMDCs representam um novo alvo para a terapia da GBM.

Um mecanismo recentemente identificado de vascularização do glioma envolve a formação de redes semelhantes a vasos perfusíveis por células tumorais . Essas estruturas são completamente desprovidas de células endoteliais e têm sido chamadas de mímica vasculogênica (VM), seguindo sua capacidade de criar pseudo de novos canais vasculares . Histologicamente, estruturas de VM são confirmadas por PAS+ CD31/CD34- padrões vasculares. Uma maior caracterização molecular destas células tumorais demonstra a expressão de genes associados a células endoteliais que recapitularam o desenvolvimento embrionário da vasculogênese. Estas observações conduziram às quatro características definidoras da VM: 1) os canais vasculares padronizados de tumores agressivos e primários são diferentes dos vasos angiogênicos derivados do endotélio; 2) as células tumorais altamente invasivas mas não pouco invasivas têm a capacidade intrínseca de formar canais vasculares padronizados na ausência do endotélio; 3) as células tumorais que geram estes padrões são genes altamente plásticos e aberrantemente expressos associados às células-tronco embrionárias; e 4) a geração destes canais vasculares padronizados é um novo caminho para gerar microcirculação. Embora estas estruturas tenham sido identificadas em amostras de pacientes com GBM e estejam associadas a um pior prognóstico, os mecanismos envolvidos na formação destas estruturas permanecem pouco claros.

Even mais recentemente foram observadas células estaminais GBM para transdiferenciar em um fenótipo de célula endotelial. Embora estas estruturas tenham sido encontradas para formar canais vasculares separados, em contraste com a VM, estas células tumorais do tipo endotelial também podem se integrar em vasos sanguíneos existentes revestidos de células endoteliais, formando vasos sanguíneos em mosaico. O significado biológico e os mecanismos que regulam esse comportamento transdiferenciador ainda são desconhecidos, mas podem oferecer novas explicações e oportunidades para o tratamento da neovascularização.

A neovascularização induzida por MGBM é sem dúvida mais complexa do que as terapias VEGF precoces previstas. É possível que haja múltiplas vias de sinalização dentro da angiogênese e que sejam necessárias novas estratégias para a focalização múltipla de vias angiogênicas. Além disso, são necessárias mais pesquisas para entender a contribuição das vias independentes da angiogênese para a neovascularização. Ao melhorar nossa compreensão da patologia vascular básica da GBM ainda podemos perceber o potencial dos inibidores da neovascularização.

Conclusões

Acordos anteriores ao avanço do tratamento da GBM através de tratamentos não específicos têm sido mal sucedidos, proporcionando melhorias marginais nos resultados dos pacientes em mais de 50 anos. É claro que é necessária uma nova via de exploração terapêutica que aborde os principais mecanismos que regem a patogênese da GBM. A informação obtida a partir destes estudos genéticos e biológicos moleculares irá desenvolver e melhorar a próxima geração de ensaios clínicos e desenvolvimento terapêutico.

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