Complicações oculares da doença inflamatória intestinal

Abstract

Pois a doença inflamatória intestinal (DII) tem uma predileção específica para o trato intestinal, é um distúrbio inflamatório sistêmico que afeta vários órgãos, incluindo o olho. As complicações oculares diretamente relacionadas com a DII são categorizadas como primárias e secundárias. As complicações primárias são geralmente associadas temporalmente com exacerbações da DII e tendem a se resolver com o tratamento sistêmico da inflamação intestinal. Estas incluem queratopatia, episclerite e esclerose. Complicações secundárias surgem de complicações primárias. Exemplos incluem formação de cataratas devido ao tratamento com corticosteróides, escleromalácia devido à esclerose e olho seco devido à hipovitaminose A após ressecção intestinal. Algumas manifestações oculares da DII podem levar a uma morbidade visual significativa e complicações associadas temporalmente também podem ser um arauto do controle da doença. Além disso, as manifestações oculares da DII podem ocasionalmente manifestar-se antes das manifestações intestinais habituais, levando a um diagnóstico mais precoce. Assim, é importante compreender a apresentação clínica das possíveis manifestações oculares, a fim de iniciar o tratamento adequado e ajudar a prevenir uma morbidade visual significativa.

1. Introdução

A doença inflamatória intestinal (DII) é uma doença inflamatória gastrointestinal crônica de etiologia desconhecida e inclui tanto a colite ulcerativa (CU) quanto a doença de Crohn (DC). Ambas as entidades são tipicamente desordens crônicas caracterizadas por episódios de ataques agudos recorrentes. Apresentam sintomas de sangramento rectal, diarreia, dor abdominal, perda de peso e febre de baixo grau. Apresentações clínicas semelhantes podem muitas vezes tornar difícil a diferenciação entre estas duas entidades. A CU afeta o cólon e o reto, enquanto a DC pode afetar qualquer parte do trato gastrointestinal, embora a DC tenda a poupar o reto. A CU distingue-se da DC pela localização e extensão das lesões. As lesões na CU são contínuas e envolvem apenas as camadas superficiais da parede do intestino, incluindo a submucosa e a mucosa. Na DC, as lesões são frequentemente descontínuas e tendem a envolver todas as camadas da parede do intestino. A atividade da doença pode resultar em morbidade e mortalidade significativas. Inicialmente, o tratamento médico, incluindo alterações dietéticas, corticosteróides e tratamento imunossupressor, é empregado. Em casos médios e graves, o tratamento biológico é indicado em primeiro lugar. A cirurgia é reservada para complicação da DII.

A etiopatogenia da DII é complexa e não muito conhecida. Vários fatores podem interferir na etiologia, tais como infecções, genética e fatores ambientais. Estudos epidemiológicos destacando as diferenças na incidência da doença entre grupos étnicos dão credibilidade a uma base genética para a doença. Por exemplo, a DII tende a ocorrer mais frequentemente em países europeus e nos Estados Unidos do que em países asiáticos e do Oriente Médio. A DII também tem sido observada em famílias, apoiando ainda mais a teoria de que a genética pode desempenhar um papel importante em sua patogênese. A pesquisa no isolamento de genes específicos associados à DII está em curso. Variações do gene Nod2 localizado no cromossomo 16 têm sido correlacionadas com um risco aumentado de desenvolvimento da doença de Crohn devido a uma resposta imune inata alterada à flora intestinal . No entanto, o Nod2 é provavelmente apenas uma pequena parte do quadro, já que a genética da DII é provavelmente altamente complexa. Historicamente, tem sido sugerido que a DII pode ser parcialmente infecciosa na origem, mas isso ainda tem que ser apoiado pelo isolamento de agentes específicos consistentes . Talvez o fator mais importante na patogênese da DII seja a desregulação imunológica, particularmente o aumento da expressão de citocinas, como a necrose tumoral, fator alfa e interferon gama. A etiologia imunológica da DII é suportada pela resposta positiva da DII à terapia imunomoduladora .

As manifestações extraintestinais da DII envolvem mais comumente a pele, articulações, olhos e sistema hepatobiliar. A incidência de complicações oculares tem sido relatada entre 4 e 10%, ocorrendo mais frequentemente na DC do que na CU . Estas incluem conjuntivite, episclerite, esclerite, ceratite marginal, uveíte anterior, retinite, doença oclusiva vascular retiniana, neurite óptica e doença inflamatória orbital. O envolvimento ocular pode preceder ou acompanhar o diagnóstico de DII . Vários fatores estão associados a um aumento do risco de manifestações oculares. Pacientes com colite e ileocolite tendem a ter um risco maior de envolvimento ocular em comparação com aqueles com ileite sozinhos . A presença de outros órgãos também aumenta o risco de envolvimento. Particularmente, em pacientes com DC e artralgia, o risco de envolvimento ocular aumenta para 33% .

A fisiopatologia das manifestações extraintestinais da DII não é bem compreendida, mas provavelmente é mediada pela natureza inflamatória da doença. Vários mecanismos propostos incluem complexos antigen-anticorpos circulantes ou produção de autoanticorpos contra antígenos celulares compartilhados pelo cólon e órgãos extraintestinais . A inflamação causando danos ao epitélio da mucosa intestinal pode permitir a passagem de proteínas ou microorganismos através da barreira intestinal e causar uma resposta reactiva do tecido linfóide. Isto, por sua vez, resulta na produção de anticorpos ou complexos antigen-anticorpos que circulam no organismo e causam inflamação sistêmica. Esta resposta imunológica a um antígeno colônico pode explicar porque as manifestações oculares podem ocorrer mais comumente com colite e ileocolite do que com o envolvimento do intestino delgado sozinho. Os patógenos microbianos, através de mímica molecular, também podem contribuir para a patogênese, embora isto ainda esteja sendo investigado. Fatores genéticos também podem ter um papel nas manifestações oculares da DII. Pacientes com manifestações extraintestinais da DC têm maior prevalência de leucócitos do tipo HLA-B27 do que a população normal .

Complicações oculares são categorizadas como primárias, secundárias e coincidentes . As complicações primárias estão temporalmente associadas com exacerbações da DII e tendem a se resolver com o tratamento sistêmico da inflamação intestinal. Estas incluem queratopatia, episclerite e esclerose. As complicações secundárias surgem de complicações primárias. Exemplos incluem formação de cataratas devido ao tratamento com corticosteroides, escleromalácia devido à esclerose e olho seco devido à hipovitaminose A após ressecção intestinal. Complicações coincidentes ocorrem comumente na população geral e não podem ser correlacionadas apenas com a DII. Estas incluem conjuntivite, erosões corneanas recorrentes e úlcera corneana. Esta discussão será limitada principalmente às complicações oculares primárias da DII envolvendo o segmento anterior. As queixas oculares em pacientes com DII podem, muitas vezes, ser inespecíficas. Como discutido abaixo, certas manifestações oculares da DII podem levar a uma morbidade visual significativa. Embora a DII tenha uma predileção específica para o trato intestinal, é importante considerá-la como um distúrbio inflamatório sistêmico que afeta múltiplos órgãos, incluindo o olho. Assim, é importante compreender a apresentação clínica das possíveis manifestações oculares para iniciar o tratamento adequado e ajudar a prevenir uma morbidade visual significativa.

2. Queratopatia

Corneal disease (queratopatia) é uma manifestação rara da DII, mas se ocorrer, o paciente apresentará dor ocular, sensação de corpo estranho, irritação e, muito ocasionalmente, diminuição da visão. Se ocorrer isoladamente, não haverá vermelhidão ocular ou alterações pupilares. A queratopatia associada à DII apresenta-se como uma queratopatia subepitelial e apresenta-se de duas formas . A primeira é descrita como epitelial ou subepitelial, pequenos pontos cinzentos encontrados na córnea anterior. A segunda tem sido descrita como infiltrados ou cicatrizes subepiteliais lamelares mais profundas. A apresentação é tipicamente bilateral e simétrica com os infiltrados localizados de 2 a 3 mm dentro do limbo corneoscleral. Eles tendem a não causar morbidade visual porque as lesões tipicamente poupam o eixo visual central. Os pacientes geralmente apresentam um diagnóstico conhecido de DII, mas raramente a queratopatia pode preceder o diagnóstico. Não há relatos conhecidos de lesões que tenham sido biopsiadas; portanto, a patologia e o mecanismo subjacente de formação desses infiltrados não são conhecidos. O envolvimento da córnea também pode ocorrer secundariamente à esclerose (ver abaixo). Os médicos devem prestar especial atenção às opacidades da córnea periférica. Estas lesões mancham com corante fluorescente, indicando a morte das células epiteliais da córnea, e podem tornar-se progressivamente mais finas até perfurarem. Os esteróides tópicos devem ser evitados nesta situação, pois podem piorar o desbaste. O tratamento imunossupressor sistêmico para a DII geralmente é suficiente para esta condição .

3. Episclerite

Episclerite é a manifestação ocular mais comum da DII . A episclerose é o tecido conjuntivo rico em sangue entre a esclerose e a conjuntiva. A apresentação clínica inclui a injeção episcleral, seja setorial ou difusa, que se branqueiam com aplicação tópica de fenilefrina e sensibilidade à palpação. Se a vermelhidão aguda é sectorial – sobrepondo-se apenas a uma porção do olho – esta representa a episclerite mais comum. No entanto, a esclerite também pode se manifestar num padrão setorial. Na episclerite, o exame atento dos olhos revela manchas de esclerose branca entre os vasos episclerais dilatados. Estes vasos são superficiais e móveis se manipulados com um aplicador de ponta de algodão. Não há perda de visão, alteração na resposta pupilar à luz, envolvimento da córnea, embaçamento da visão ou fotossensibilidade (fotofobia). Dor leve a moderada e sensibilidade leve à palpação são típicas. Episclerite está associada à DC ativa e pode ser considerada um indicador de doença intestinal ativa .

O tratamento da DII subjacente é geralmente suficiente para resolver os sintomas oculares. O infliximab, em particular, tem se mostrado eficaz no tratamento da episclerite se associado à DII. Contudo, a episclerite também pode ser tratada de forma independente. As terapias de primeira linha para casos leves são lágrimas artificiais e compressas frias para conforto, já que essa condição geralmente é autolimitada, mesmo em casos idiopáticos. Se a episclerite é mais grave ou não se resolve com o tratamento sistêmico da DII, são instituídos os AINE tópicos como o cetorolaco. Se os AINE tópicos não forem eficazes, esteróides tópicos como o acetato de prednisolona também podem ser considerados. Em certos casos refratários, podem ser utilizados anti-inflamatórios não-esteróides orais (AINEs). No entanto, estes casos devem ser tratados em conjunto com o gastroenterologista do paciente, pois os AINEs podem provocar uma crise de IBD e podem agravar os problemas gastrointestinais. A episclerite é comumente confundida com conjuntivite, que é uma condição comum e pode ocorrer coincidentemente em um paciente com DII. A conjuntivite pode ser causada por várias condições diferentes, incluindo infecção viral ou bacteriana, alergias, ou irritação crônica. Normalmente manifesta-se com menos desconforto do que a episclerite, mas frequentemente tem corrimento mais grave ou purulento. Além disso, a conjuntivite geralmente afeta a conjuntiva palpebral e bulbar, ou seja, o tecido do olho e o aspecto interno da pálpebra, onde a episclerite afeta apenas os tecidos que se sobrepõem ao olho. Não há associação conhecida de conjuntivite com DII.

4. Esclerite

Esclerite, uma complicação mais rara da DII, pode resultar em morbidade visual grave. Isto se apresenta com injeção de esclerose profunda que não escorre com fenilefrina e uma dor mais severa e profunda do que a episclerite. Raramente, a esclerite pode estar associada a infiltrados periféricos da córnea do estroma. À luz ambiente, a esclerótica pode aparecer azul ou violeta. A esclerite, ao contrário da episclerite, nem sempre está associada à DC ativa e pode ocorrer na DII quiescente. A Tabela 1 resume a diferença na apresentação de irite, episclerite e esclerose. A esclerite deve ser tratada com manejo sistêmico agressivo, incluindo esteróides sistêmicos e AINEs ou agentes imunossupressores, tipicamente em conjunto com o gastroenterologista. Episódios repetidos de esclerose podem resultar em perfurações da escleromalácia, um extenso afinamento da esclerótica que pode resultar em perfurações. Assim, o controle agressivo da doença intestinal subjacente é importante para reduzir a recidiva da esclerose.

Cinco por cento dos pacientes com esclerite têm uma doença sistémica subjacente e o work-up é indicado a menos que haja uma doença subjacente conhecida como a DII . Entidades comuns que causam esclerites são doenças do tecido conjuntivo como artrite reumatóide, granulomatose com poliangite (anteriormente granulomatose de Wegener), lúpus eritematoso sistêmico, artrite reativa e, é claro, a DII. A esclerite também pode ser associada com herpes zoster oftálmico, sífilis, cirurgia de status-pós-escolar e gota. Incomumum, a esclerose pode estar associada a infecções como a tuberculose. Em contraste, a episclerite tende a ser idiopática, mas pode estar associada ao vírus do herpes zoster, distúrbios vasculares do colágeno, atopia ou outras doenças sistêmicas.

Diferenciar entre esclerite e episclerite pode às vezes ser difícil. Geralmente, a esclerite ocorre em pacientes mais velhos, tem uma dor mais profunda e severa, e pode ter uma tonalidade azulada característica. Os vasos escleróticos, episcleróticos e conjuntivais são todos injetados. Os vasos escleriformes não branqueiam na aplicação de fenilefrina tópica. A esclerite também pode envolver a córnea adjacente. Em contraste, a episclerite ocorre tipicamente numa faixa etária mais jovem e é menos dolorosa, e a tonalidade normal do olho é preservada sob os vasos injetados. Os únicos vasos que são injectados na episclerite são os da conjuntiva e da sua episclera subjacente. Estes vasos podem ser movidos com um aplicador de ponta de algodão, enquanto os vasos escleróticos são fixados ao globo terrestre. O ingurgitamento vascular episcleral tende a mostrar uma melhoria acentuada com a aplicação de fenilefrina.

5. Uveíte Anterior

O termo uveíte descreve um grupo heterogêneo de doenças caracterizado por inflamação das estruturas intra-oculares. É tipicamente agrupada em uveíte anterior (irite e iridociclite), uveíte intermédia que afecta o vítreo, e uveíte posterior que afecta a retina. Se a inflamação ocorre em todo o olho, é referida como panuveíte. Os pacientes normalmente apresentam olhos vermelhos que podem ter uma concentração característica de injeção conjuntival ao redor do limbo chamada de rubor perilimbal. Uma das características clínicas da uveíte é a sensibilidade à luz, que é frequentemente a queixa que apresenta. Os pacientes também podem ter visão turva ou dor de cabeça.

Embora a DII possa se manifestar com uma uveíte posterior ou panuveíte, a apresentação típica é uma uveíte anterior aguda, tipicamente a forma não granulomatosa . A irite, aqui usada intercambialmente com a uveíte anterior, normalmente não se correlaciona com a doença intestinal ativa. Pode ocorrer durante períodos quiescentes ou ativos de inflamação intestinal e pode preceder o diagnóstico de DII. É comumente associada com os achados cutâneos de eritema nodoso e artralgia. Existe uma associação bem estabelecida entre DC, sacroiliíte e irite aguda. Estes pacientes tendem a ser HLA-B27 positivos. O tratamento inicialmente envolve esteróides tópicos ou sub-Tenon e cicloplegia. Em casos graves ou refratários, esteróides sistêmicos ou um imunossupressor como a azatioprina são necessários.

6. Manifestações Oculares Raras da DII

O envolvimento ocular da DII tende a afetar o olho anterior, há miríades raras manifestações posteriores e orbitais que têm sido relatadas. Estas incluem retinite e uveíte intermediária (uveíte envolvendo a retina e vítrea, resp.), síndrome inflamatória orbital (inflamação inespecífica dos músculos, glândulas e tecido conjuntivo que envolvem o olho), oclusões da artéria retiniana central e ramificada, oclusões da veia retiniana central, neurite óptica (inflamação e inchaço do nervo craniano II), e vasculite retiniana. Estas entidades, particularmente as oclusões vasculares, neurite óptica e vasculite retiniana, podem ser devastadoras se não forem imediatamente reconhecidas e tratadas.

7. O tratamento

Corticosteróides são a terapia de primeira linha para a maioria das complicações oculares da DII que não respondem ao tratamento de uma crise de DII ou ocorrem independentemente do estado geral da doença. Tipicamente, esteróides tópicos ou de sub-Tenon são empregados na uveíte anterior e esclerites. Se refratários ao tratamento tópico, os corticosteróides sistêmicos devem ser considerados na inflamação ocular grave. Os AINEs sistêmicos também podem ser considerados. Entretanto, como mencionado anteriormente, os AINEs podem causar uma erupção da DII e devem ser usados em conjunto com o gastroenterologista do paciente. Se estas medidas falharem, podem ser considerados agentes imunossupressores citotóxicos, como a azatioprina. Estes agentes podem ser particularmente eficazes em doentes com HLA-B27 positivo.

Uma alternativa aos agentes imunossupressores inclui agentes biológicos como o infliximab, um anticorpo monoclonal contra o factor de necrose tumoral alfa, e o adalimumab. Foi aprovado pela US Food and Drug Administration para o tratamento da DC e demonstrou ser eficaz em casos refratários de episclerite, esclerite e uveíte. Biológicos para o tratamento da uveíte têm sido cada vez mais estudados na última década para a DII, espondiloartropatias seronegativas e artrite idiopática juvenil com bons resultados. Embora estudado, o etanercept ainda não demonstrou ser eficaz com estas condições. A maioria dos relatos de terapias biológicas na uveíte têm sido ensaios não controlados ou estudos retrospectivos e têm investigado casos de uveíte refratária à imunossupressão. Devido à falta de evidências até o momento, os produtos biológicos são reservados para esses casos refratários ou se ocorrerem em pacientes com outros sintomas sistêmicos que normalmente seriam tratados com produtos biológicos .

Especificamente para DII, o infliximab é atualmente o único agente biológico aprovado; no entanto, muitos agentes estão sendo investigados e se mostram promissores. Na mucosa intestinal normal, a inflamação é regulada por um equilíbrio de citocinas pró-inflamatórias, TNF alfa, interferon gama, IL-1, IL-6, e IL-12, e citocinas anti-inflamatórias, IL-4, IL-10, e IL-11. Portanto, cada uma dessas citocinas é um alvo potencial para a terapia. Investigações atuais estão em andamento para direcionar TNF, adesão de leucócitos, polarização de células T-helper, ativação de células T e fator nuclear. Os agentes biológicos anti-TNF em revisão para a doença de Crohn incluem CDP 571, certolizumab pegol, etanercept, onercept, e adalimumab . Embora a maioria dos estudos se concentre no controle da inflamação intestinal, há alguns poucos estudos que mostram bons resultados com infliximab para envolvimento ocular . É provável que outros estudos elucidem melhorias semelhantes em manifestações oculares e outras manifestações não intestinais com outros agentes.

Several dos tratamentos da DII e outras doenças inflamatórias sistêmicas causam secundariamente a patologia ocular. O agressor mais comum é o tratamento com esteróides. Corticosteróides sistêmicos e tópicos levam à catarata, especificamente a catarata subcapsular posterior. As cataratas levam à perda progressiva de visões que normalmente é corrigida com a cirurgia da catarata. No entanto, as cataratas em crianças com menos de sete anos de idade podem resultar em perda irreversível da visão. Além disso, as crianças raramente se queixam de perda de visão mesmo em casos graves e, portanto, precisam de um acompanhamento particularmente próximo com um oftalmologista se estiverem sendo tratadas com esteróides. Os esteróides também causam glaucoma em uma porção significativa dos pacientes, o que leva à perda irreversível da visão. O glaucoma muitas vezes não tem sintomas até ao seu estágio final e é uma causa comum de cegueira. Portanto, pacientes de todas as idades precisam de exames regulares de glaucoma se estiverem tomando esteróides sistêmicos. Os agentes anticolinérgicos utilizados para cólicas abdominais associados à DII podem causar distúrbios pupilares e de acomodação (reflexo visual próximo) que podem ser irritantes para os pacientes, mas não causam danos permanentes. Esses agentes raramente causam glaucoma de fechamento angular em indivíduos suscetíveis. A ciclosporina, usada na doença de Crohn, tem sido raramente relatada como causadora de neuropatia óptica, oftalmoplegia e nistagmo. O metotrexato se acumula nas lacerações e pode causar inflamação conjuntival .

8. Conclusão

IBD, apesar de visar principalmente o trato intestinal, é uma doença crônica sistêmica. A patofisiologia subjacente que leva às manifestações oculares da DII ainda não é bem compreendida. O envolvimento oftálmico, como a uveíte, é particularmente importante porque raramente pode preceder outros sintomas da doença. Assim, é importante perguntar aos doentes que apresentam uma uveíte anterior aguda sobre febre, dor abdominal, diarreia sanguinolenta, anemia e perda de peso. Se o diagnóstico da DII puder ser feito antes do envolvimento dos GI se tornar grave, muitas consequências a longo prazo da doença podem ser evitadas ou adiadas. O envolvimento ocular nem sempre coincide com a erupção intestinal activa. No entanto, nos casos em que coincide, como é típico da episclerite, pode ser usado como um indicador da atividade da doença, indicando a necessidade de um tratamento mais agressivo. O tratamento das manifestações oculares varia desde o controle da inflamação intestinal subjacente, esteróides tópicos, AINEs sistêmicos, esteróides sistêmicos, e imunossupressores e agentes biológicos. Em casos refratários ou graves, o tratamento com anticorpos monoclonais tem se mostrado promissor. Em casos graves associados a inflamação intestinal activa, pode ser necessária a ressecção cirúrgica cólica para acalmar a inflamação ocular. Uma abordagem interdisciplinar envolvendo o oftalmologista, internista e gastroenterologista é a que melhor atende estes pacientes.

Conflito de Interesses

Os autores declaram que não há conflito de interesses em relação à publicação deste trabalho.