Como é que o Prozac funciona?

Qual é o objectivo da neurociência? Porque gastamos milhares de milhões de dólares a investigar aqueles três quilos de carne dentro da cabeça? Claro, a natureza humana é interessante e o autoconhecimento é uma busca virtuosa, mas sejamos honestos: nós estudamos o cérebro porque não queremos morrer. Porque queremos curas para aflições terríveis. Porque estamos desesperados para evitar a depressão, o vício e a demência. A única maneira de justificar o custo terrível da pesquisa biomédica é a medicina.

Aqui está a má notícia: eu acho que a neurociência ainda tem que entregar o seu potencial terapêutico. Aprendemos uma quantidade surpreendente sobre o cérebro nos últimos anos – um livro de dez anos é totalmente obsoleto – mas todo esse novo e brilhante conhecimento ainda não nos curou. Como resultado, ainda estamos presos a comprimidos e tratamentos que são frustrantemente ineficazes.

Considerar a depressão. Todos os anos, aproximadamente 7% de nós seremos afligidos até certo ponto pelo terrível estado mental que William Styron descreveu como um “garoa cinzenta de horror … uma tempestade de lúgubre”. Este é um grande problema da sociedade, e é por isso que 24,4 milhões de prescrições foram feitas para a fluoxetina (a versão genérica de Prozac) em 2010 na América.

A primeira coisa a dizer sobre a fluoxetina é que ela é uma droga antiga, tendo sido introduzida no início dos anos 70. (Como muitos tratamentos médicos, ela foi descoberta em grande parte por acidente, quando os pesquisadores perceberam que um anti-histamínico comum tinha propriedades antidepressivas). Até recentemente, os cientistas presumiam saber como funcionava a fluoxetina/Prozac. A história era simples: a depressão resulta de um desequilíbrio neurotransmissor no cérebro, no qual os pacientes sofrem de uma falta de felicidade química. Os pequenos comprimidos azuis animam-nos porque dão ao cérebro o que tem faltado – uma dose de serotonina.

Existe apenas um problema com esta teoria dos anti-depressivos: é quase certamente errado, ou no mínimo lamentavelmente incompleto. Desde então, experiências têm mostrado que baixar os níveis de serotonina das pessoas não as deprime, nem piora os seus sintomas se já estiverem deprimidas. E depois há o “Prozac lag”: embora os antidepressivos aumentem a quantidade de serotonina no cérebro em poucas horas, seus efeitos benéficos geralmente não são sentidos durante semanas.

Apesar da nossa ignorância causal, os antidepressivos permanecem um bálsamo essencial para milhões de pessoas, permitindo-lhes escapar desse loop recursivo de tristeza. E, no entanto, também é claro que os antidepressivos são
sempre perturbadoramente ineficazes e, em muitos ensaios clínicos, parecem pouco melhores do que um placebo. (Veja Irving Kirsch para uma tomada parcialmente crítica.)

Outras vezes, mesmo quando os medicamentos se revelam eficazes, a sua eficácia permanece misteriosa. Embora existam algumas novas e excitantes hipóteses sobre o poder do Prozac – estou particularmente interessado na história da neurogénese – ainda não entendemos porque é que esta categoria de medicamentos é a melhor que temos, mesmo depois de quarenta anos de R&D bem financiados. (Claro que este mistério não interferiu com a popularidade dos comprimidos: Como Schopenhauer observou uma vez, as pessoas tendem a tratar as causas “como um táxi alugado que se dispensa quando se chega ao destino”. Tudo o que realmente nos interessa é o benefício para a saúde – a história causal é apenas um estratagema de vendas, uma forma de tranquilizar os pacientes de que o nosso sucesso não é uma sorte estúpida, mesmo quando é.)

E isso nos devolve ao estado atual da pesquisa neurocientífica sobre depressão. Na semana passada, o campo recebeu uma sacudidela de más notícias: um novo composto de Glaxo (GSK372475) provou ser totalmente inútil. Em dois ensaios clínicos bem feitos, o medicamento não conseguiu fazer as pessoas se sentirem melhor.

Porquê esta notícia? Os medicamentos estão sempre a falhar. (De acordo com uma análise recente, mais de 40% dos medicamentos falham nos ensaios clínicos de Fase III. As probabilidades são ainda piores para os comprimidos para o cérebro). O que faz com que a demissão do GSK372475 seja digna de nota é que ele ficou tão bem no papel. A molécula é um potente inibidor de recaptação tripla (TRI), bloqueando a quebra de serotonina, noradrenalina e dopamina. Enquanto o Prozac apenas altera a serotonina, outros antidepressivos de sucesso, como a venlafaxina, bloqueiam a recaptação de serotonina e noradrenalina. Assim, pareceu uma boa ideia interferir também na recaptação de dopamina, especialmente porque décadas de pesquisa sugeriram que mais dopamina na sinapse está associada de forma confiável a sentimentos de prazer e recompensa. (Por que você acha que a cocaína é agradável?) Embora ainda não entendemos como bloquear a recaptação de vários neurotransmissores nos anima, ainda temos que melhorar esse mecanismo de ação, e é por isso que as empresas farmacêuticas ainda estão investindo em testes clínicos caros para inibidores de recaptação.

Mas essa lógica não se desenvolveu. Não só pacientes deprimidos com GSK372475 melhoraram mais lentamente do que aqueles com placebo, como também foram atingidos com um conjunto de efeitos colaterais, incluindo insônia e náusea.

Falhas farmacêuticas como esta são um lembrete sóbrio de que o cérebro e suas aflições permanecem profundamente misteriosas. Apesar dos bilhões de dólares investidos na pesquisa da depressão, ainda não entendemos os mecanismos causais da doença, o que significa que não sabemos nem mesmo quais ações medicamentosas devem ser examinadas. Não podemos sequer imitar os nossos sucessos passados.

Dadas tais lutas, não é surpreendente que as empresas farmacêuticas estejam a recuar drasticamente na pesquisa sobre o cérebro. (Mais recentemente, quatro empresas farmacêuticas líderes, incluindo a Merck e a GlaxoSmithKline, anunciaram que estavam cortando a neurociência R&D. Elas citaram a desconexão entre financiamento científico e sucesso farmacêutico). O órgão é simplesmente demasiado complicado, demasiado cheio de redes e caminhos que não compreendemos.

Não quero exagerar no pessimismo – apostar contra a ciência é um jogo perdido. Mas eu acho que precisamos ser honestos sobre o pagamento da pesquisa básica, pelo menos até agora. Aprendemos tanto, mas ainda temos que aprender o que realmente importa, sejam os fundamentos neurais da depressão ou os gatilhos da doença de Alzheimer ou os trechos genéticos por trás, bem, tudo. O cérebro não é apenas complicado – parece ser mais complicado do que podemos imaginar.

Então, como funciona o Prozac? A triste resposta é que ainda não temos a certeza. E isso quer dizer que não sabemos como chegar a algo melhor.

PS. O Neuroskeptic tem um post tipicamente bom sobre o julgamento falhado.