Cobimetinibe

O que é cobimetinibe?

Cobimetinibe (Cotellic™, Genentech Inc. California, USA) é um medicamento usado, em combinação com vemurafenibe, para o tratamento de pacientes com melanoma.

Cobimetinibe recebeu a aprovação da US Food and Drug Administration (FDA) nos EUA em 2015. Em abril de 2017, o cobimetinibe aprovado pela Medsafe para o tratamento de pacientes com melanoma na Nova Zelândia.

Metastatic melanoma

Quem deve tomar cobimetinibe?

O cobimetinibe, em combinação com o vemurafenibe, está indicado para o tratamento de pacientes com melanoma não previsível ou metastático, em que o câncer que se espalhou para outras partes do corpo ou não pode ser removido por cirurgia. Um indicador deste melanoma é um gene anormal chamado mutação BRAF V600E ou V600K, que deve ser confirmado em amostras de tumor antes do início do tratamento.

Cobimetinib não está indicado para o tratamento de pacientes com um gene BRAF normal ou do tipo selvagem.

Como funciona o cobimetinibe?

O cobimetinibe é um pequeno inibidor de moléculas que bloqueia a enzima MEK, um componente da cascata da cinase na via da proteína quinase ativada pela mitógena (MAPK). Os componentes das vias MAPK são frequentemente mutantes em pacientes com melanoma maligno, particularmente a isoforma RAF BRAF. Mutações do BRAF causam uma ativação constitutiva dessas vias de sinalização, que pode levar ao câncer.

Cobimetinibe e vemurafenibe visam duas quinases diferentes na via MAPK. Estudos clínicos mostraram que a combinação de cobimetinibe com vemurafenibe resulta em melhorias na sobrevida em pacientes com melanoma que abrigam a mutação BRAF V600.

Como é administrado o cobimetinibe?

Dose recomendada

O cobimetinibe está disponível em comprimidos de 20 mg sob a marca Cotellic.

• A dose recomendada é de 60 mg uma vez por dia durante os primeiros 21 dias de cada ciclo de 28 dias, continuando até que a doença progrida ou ocorra toxicidade intolerável.
• Cobimetinibe pode ser tomado com ou sem alimentos.
• Se uma dose não for tomada ou se ocorrer vómitos quando a dose for tomada, retomar a dose com a próxima dose programada.

Vemurafenib (ZELBORAF™) deve ser tomado a cada 12 horas para cada dia do ciclo de 28 dias (sem período de repouso). Se uma dose de Vemurafenibe não for tomada, deve ser tomada assim que for lembrada. Não compense a dose esquecida se a dose esquecida estiver dentro de 4 horas da próxima dose programada.

Uso de cobimetinib em populações específicas

Mulher grávida

Não há dados disponíveis para o uso de cobimetinib em mulheres grávidas para informar sobre o risco associado a uma droga para defeitos congénitos graves e aborto espontâneo. Com base nos resultados de estudos de reprodução animal e seu mecanismo de ação, o cobimetinibe pode causar danos fetais. Mulheres grávidas devem ser informadas sobre o risco potencial para um feto.

Lactantes

Não há informação sobre a presença de cobimetinibe no leite humano ou seus efeitos em um bebê amamentado. O potencial de risco-benefício deve ser considerado na prescrição de cobimetinibe para a mãe. As mulheres lactantes devem ser aconselhadas a não amamentar durante o tratamento com cobimetinibe e durante 2 semanas após a dose final.

Crianças

A segurança e eficácia do cobimetinibe não foram avaliadas em crianças.

Fêmeas e machos com potencial reprodutivo

As pacientes fêmeas com potencial reprodutivo devem ser aconselhadas a usar contraceptivos eficazes durante o tratamento com cobimetinibe e por 2 semanas após a dose final. Com base nos achados em animais, o cobimetinibe pode reduzir a fertilidade em fêmeas e machos com potencial reprodutivo.

Pessoas mais velhas

Estudos clínicos com cobimetinibe não incluíram número suficiente de indivíduos com 65 anos ou mais para determinar se eles respondem de forma diferente dos indivíduos mais jovens.

Indivíduos com insuficiência hepática ou renal

Não é necessário ajuste da dose de cobimetinibe em pacientes com insuficiência hepática leve (Child-Pugh score A), moderada (Child-Pugh B) ou grave (Child-Pugh C). Nenhum ensaio farmacocinético dedicado em pacientes com insuficiência renal foi realizado. O ajuste da dose não é recomendado para o comprometimento renal leve a moderado (clearance de creatinina 30-89 mL/minuto) com base nos resultados da análise farmacocinética da população. A dose recomendada não foi estabelecida para pacientes com insuficiência renal grave.

Quais são os possíveis efeitos colaterais do cobimetinibe?

Efeitos colaterais comuns incluem:

• Diarreia
• Rash
• Fotosensibilidade
• Nausea
• Estomatite
• Febre
• Alopécia
• Trombocitopenia.

Efeitos secundários incomuns, mas potencialmente graves incluem:

• Diarréia severa levando à desidratação e insuficiência renal
• Rabdomiólise
• Toxicidade cardíaca
• Desprendimento renal
• Toxicidade embrionária
• Dores de articulação (artralgia).

Hepatotoxicidade

Elevations in serum aminotransferase and alkaline phosphatase levels are common during vemurafenib therapy, and are even more common when it is combined with cobimetinib.

As substâncias de lesão hepática clinicamente aparente com icterícia têm sido relatadas durante os ensaios clínicos da terapia com cobimetinibe e vemurafenibe, mas as características clínicas, curso e resultados destes episódios não foram descritos em detalhe.

Os inibidores da via MAPK como classe estão frequentemente associados com elevações transitórias da enzima sérica e, mais raramente, com casos de lesão hepática clinicamente aparente, mas as características clínicas não foram descritas e a associação com o cobimetinibe não foi claramente definida.

A taxa de lesão hepática clinicamente significativa e insuficiência hepática associada a inibidores de proteína quinase está aumentada em pacientes com cirrose pré-existente ou comprometimento hepático devido à carga tumoral hepática. O rótulo do produto para cobimetinibe recomenda a monitorização dos testes de rotina da função hepática durante o tratamento.

As elevações de aminotransferase do soro acima de cinco vezes o limite superior do normal (se confirmado) deve levar à descontinuação temporária, que deve tornar-se permanente se estes valores laboratoriais não melhorarem significativamente ou se resolverem dentro de algumas semanas.

Não parece haver reactividade cruzada com outros inibidores do receptor de tirosina quinase. Em algumas situações, mudar para outro inibidor de proteína cinase pode ser apropriado.

Risco de novos cancros

Cobimetinibe em combinação com vemurafenibe pode causar novos cancros na pele. Estes podem incluir:

• Carcoma espinocelular cutâneo
• Keratoacantoma
• Carcoma basocelular.

Problemas do coração

Cardiomiopatia, definida como o declínio sintomático e assintomático da fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE), pode ocorrer com o cobimetinibe.

A segurança do cobimetinibe não foi estabelecida em pacientes com FEVE basal que esteja abaixo do limite inferior institucional de normal ou abaixo de 50%.

A FEVE deve ser avaliada antes do início do cobimetinibe, 1 mês após o início, e a cada 3 meses depois, até a descontinuação da droga. Eventos de disfunção ventricular esquerda devem ser tratados através da interrupção, redução ou descontinuação do tratamento.

Interações medicamentosas

Cobimetinibe é metabolizado no fígado através do sistema do citocromo P450, predominantemente CYP3A, e é suscetível a interações medicamentosas com fortes inibidores ou indutores desta enzima microssomal.

A administração de cobimetinibe com itraconazol (um forte inibidor do CYP3A4) aumentou a exposição sistêmica do cobimetinibe em 6,7 vezes.

O uso atual de cobimetinibe e inibidores fortes ou moderados de CYP3A deve ser evitado. Se o uso simultâneo a curto prazo (14 dias ou menos) de inibidores moderados de CYP3A incluindo certos antibióticos (por exemplo, eritromicina, ciprofloxacina) for inevitável (14 dias ou menos), a dose de cobimetinibe deve ser reduzida de 60 para 20 mg.

Deve ser usada uma alternativa a um inibidor forte ou moderado de CYP3A em pacientes que estejam a tomar uma dose reduzida de cobimetinibe (40 ou 20 mg diariamente). Após a descontinuação de um inibidor de CYP3A moderado, o cobimetinibe deve ser retomado na dose anterior.

A administração de cobimetinibe com um forte indutor de CYP3A pode diminuir a exposição sistémica ao cobimetinibe em mais de 80% e reduzir a sua eficácia. O uso simultâneo de cobimetinibe e indutores fortes ou moderados de CYP3A, incluindo mas não limitados a carbamazepina, efavirenz, fenitoína, rifampicina e erva de São João deve ser evitado.

Contraindicações

Cobimetinibe deve ser retido nas seguintes circunstâncias:

• Uma história de problemas de saúde mental, incluindo pensamentos suicidas, depressão, ansiedade, ou problemas de humor
• Infecção atual que não desaparece ou que continua voltando
• Tuberculose (TB) ou contato próximo com alguém com TB
• Recentemente recebida ou programada para receber uma vacina
• Plano para engravidar
• Amamentação ou plano para amamentar.