Classificação e Manejo das Doenças Hepáticas

Remo Lobetti
BVSc (Hons) MMedVet (Med) PhD Dipl. ECVIM (Internal Medicine)

Bryanston Veterinary Hospital
PO Box 67092, Bryanston, 2021, África do Sul
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INTRODUÇÃO

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Amavelmente apresenta-se com um animal que mostra elevada atividade enzimática hepática no perfil bioquímico de rotina com a pergunta feita “este animal tem doença hepática”. Um princípio importante que também deve ser tido em conta ao avaliar um animal com elevada actividade enzimática hepática é que o fígado tem uma grande capacidade de reserva e os sinais clínicos de doença hepática muitas vezes não aparecem até que a doença esteja bastante avançada. Da mesma forma, os testes de função hepática só se tornam anormais quando uma disfunção hepática significativa está presente. Como o fígado está envolvido em muitas funções metabólicas e há respostas hepáticas variáveis a um insulto, não existe um teste ideal de função hepática que estabeleça a extensão do dano hepático.

MECANISMOS DE Lesão hepática

Lesão hepática
Lesão hepática envolve mecanismos celulares e moleculares que iniciam e perpetuam danos que levam a lesão hepática e fibrose. A lesão oxidativa e a subsequente produção de espécies reativas de oxigênio (ROS) são mecanismos patogênicos centrais na maioria das formas de lesão hepática adquirida.

Toxinas, endotoxinas e agentes infecciosos
O papel central do fígado no metabolismo, processos de desintoxicação, população celular de Kupffer e sua posição sentinela entre os sistemas esplâncnico e circulatório sistêmico coloca o fígado em alto risco de lesões tóxicas, infecciosas, endotoxinas e oxidantes mediadas. Recebendo 75% do seu fluxo sanguíneo diretamente do trato gastrointestinal, a enterite aguda e crônica pode contribuir para lesões hepáticas. A inflamação pancreática impõe riscos de colestase obstrutiva e inflamação hepatobiliar. Foram identificadas várias toxinas que causam especificamente lesão hepática, incluindo certas drogas (AINEs, fenobarbitona, primidona, diazepam), bactérias, entero- e endotoxinas, toxinas derivadas de fungos, fungos, algas, alimentos estragados ou contaminados e metais de transição.

Doença hepática alcoólica
Um grupo heterogêneo de distúrbios que está associado com fluxo biliar comprometido. Na insuficiência hepática grave, o acúmulo de ácidos biliares membranocitolíticos (BA) contribui para a lesão hepatocelular contínua. Os BA nocivos danificam as membranas celulares e organelulares, induzem alterações estruturais e funcionais intracelulares, resultam em inflamação e comprometem o fluxo biliar. Um mecanismo central da hepatotoxicidade induzida pelo BA é a redução do glutationa mitocondrial (GSH), resultando na redução da produção de energia celular. Contribuição adicional para a geração de ROS e lesão oxidante é a presença de neutrófilos e a retenção hepatocelular de cobre e ferro.

Mecanismos mediados por IMune
Mecanismos mediados por IMune podem perpetuar lesão hepática inflamatória crônica e colestática e aumentar a lesão instigada por infecção, endotoxinas ou fluxo biliar obstruído. Uma variedade de respostas imunológicas patológicas perpetuam a inflamação que acaba por impor insulto oxidativo. Fenômenos pensados para unir infecção e respostas imunológicas incluem mímica molecular (antígenos de agentes infecciosos que imitam de perto os auto-antigénios) ou efeitos inocentes (exposição ou auto-antigénios mobilizados). Estas respostas podem culminar em um repertório imunológico aprendido envolvendo células T e B que, em última instância, visam focos em células normais. Os agentes infecciosos podem iniciar ou agravar respostas através de um efeito adjuvante, fornecendo sinais inflamatórios co-estimulatórios ou funcionando como super-antigénios capazes de activar amplamente as células T. Fatores ambientais e toxinas também têm sido implicados na indução de respostas imunes crônicas em humanos.

Cobre e ferro
Embora estes metais funcionem como importantes catalisadores para enzimas e reações essenciais à saúde, o acúmulo hepático patológico impõe lesões oxidantes. Mitocôndrias são um local primário de lesão onde concentrações de GSH prejudicadas interrompem a produção de energia celular.

Iron acumula-se em macrófagos em muitos distúrbios inflamatórios resultando na geração de reações de radicais livres, bem como iniciando e promovendo fibrogênese. O aumento das concentrações de cobre no fígado pode derivar de distúrbios genéticos (transporte ou armazenamento), mas é mais comumente secundário à colestase em cães. A colestase por qualquer causa impedirá a excreção de cobre biliar causando uma eventual carga lisossômica, levando a danos nas organelas secundários à oxidação da membrana celular. A ruptura lisossômica leva à morte do hepatócito. A acumulação de “grânulos” de armazenamento de cobre pode ser identificada na histopatologia de rotina e é frequentemente sobre-interpretada como uma doença de armazenamento de cobre.

As manchas especiais para ferro (azul da Prússia) e cobre (rodanina ou ácido rubéneo) devem ser reconciliadas com a análise quantitativa do metal (tecido seco ug/gm) e a interpretação histológica de uma biópsia.

DOENÇAS DE VIDA COMUM

Hepatopatia reativa
Hepatopatia reativa freqüentemente ocorre secundária a doença extra-hepática, mas pode resultar em bioquímica sérica e anomalias hepáticas histopatológicas. A maioria das hepatopatias reactivas resulta em enzimas hepáticas elevadas com pouca alteração nas concentrações de bilirrubina, albumina, glucose e BA, o que suporta o conceito de que existe geralmente uma disfunção hepatocelular mínima na maioria destas condições patológicas.

Uma hepatopatia reactiva não é um diagnóstico histológico específico, mas agrupado como um número de entidades que não estão associadas como uma doença hepática primária. Os achados são frequentemente caracterizados por degeneração hepatocelular não específica ou alterações necróticas multifocais sem evidência de inflamação crônica progressiva. A razão pela qual o fígado frequentemente sofre estas alterações é que o fígado está envolvido em muitas funções metabólicas e de desintoxicação e é muito dependente de uma oxigenação adequada. Toxinas endógenas, anóxia, alterações metabólicas, alterações nutricionais e liberação endógena de glicocorticóides relacionada ao estresse podem ser responsáveis pela maioria dessas alterações. Estas alterações são geralmente muito reversíveis e não é necessária nenhuma terapia hepática específica, a não ser o tratamento da doença primária e o fornecimento de suporte hepático adequado. As alterações hepáticas são resolvidas quando a etiologia primária é tratada com sucesso.

Hepatopatia vacuolar
Um relato histológico de uma hepatopatia vacuolar é frequentemente frustrante na determinação da etiologia subjacente. Os vacúolos hepatocelulares que distendem o compartimento citosólico podem conter, gordura, glicogênio, água intracelular (edema) ou outros resíduos metabólicos ou intermediários. A hepatopatia glicocorticóide pode ocorrer no cão secundária a glicocorticóides exógenos ou endógenos. Doenças simultâneas ou estresse crônico também podem causar uma hepatopatia esteróide e atividade ALP elevada.

Hepatopatia idiopática vacuolar é um diagnóstico frustrante freqüentemente observado em cães mais velhos não associados com esteróides ou doença crônica relacionada ao estresse. Para todos os efeitos, eles parecem típicos da hepatopatia esteróide baseada na histologia e atividade ALP elevada, mas sem evidências clínicas ou laboratoriais da doença de Cushing, da terapia com esteróides ou de outra doença crônica. O fígado destes cães contém excesso de glicogénio idêntico ao da típica hepatopatia esteróide. Animais com hepatopatia vacuolar e atividade ALP aumentada sem a doença de Cushing podem ter concentrações anormais de outros esteróides adrenais (progesterona, estradiol e 17-hidroxi-progesterona).

Hiproplasia nodular
Hiproplasia nodular é um processo relativamente benigno que pode causar resultados anormais de testes hepáticos e alterações histopatológicas. A hiperplasia nodular está geralmente associada a elevações variáveis da atividade enzimática hepática. O ultra-som pode ser normal ou pode demonstrar nódulos. A biópsia irá confirmar o diagnóstico. É preferível uma secção em cunha, pois uma biópsia com agulha pode não demonstrar os nódulos. Nenhuma terapia específica é indicada.

Hepatite crônica
Hepatite crônica é a doença hepática mais comum e mais importante diagnosticada no cão. A etiologia inclui toxicidade do cobre por metabolismo anormal, drogas, agentes infecciosos, e possivelmente mecanismos imunológicos. É observada com mais frequência em cadelas de meia idade. A hepatite crónica em Doberman pinschers e Cocker spaniels é considerada como uma doença hepática hereditária. Outras raças que parecem ter maior incidência incluem Labrador retrievers, Standard poodles e Scottish terriers.

Toxicidade do cobre hepático foi identificada pela primeira vez em Bedlington terriers como um defeito genético no metabolismo do cobre. A doença hepática com acumulação simultânea de cobre também é relatada no Doberman pinscher, Dalmatians, West Highland white terrier, Labrador retriever e Skye terrier.

Os sinais clínicos paralelos à extensão dos danos hepáticos. No início da doença geralmente não há sinais clínicos ou há apenas sinais clínicos mínimos. Somente após o progresso da doença é que os sinais clínicos da doença hepática se tornam evidentes, como ascite, icterícia e encefalopatia hepática. Com o desenvolvimento destes sinais tardios, o prognóstico a longo prazo é geralmente pobre. Um diagnóstico presuntivo é feito com base nas características clínicas e na atividade elevada e persistente da enzima hepática – principalmente ALT com atividade variável da ALP. O diagnóstico é apoiado por concentrações anormais de ácido biliar e achados ultrassonográficos. Um diagnóstico definitivo requer uma biópsia hepática mostrando padrões morfológicos característicos. Terapia anti-inflamatória, redução de cobre e suporte hepático geral estão incluídos na terapia.

Necrose hepática aguda
Hepatócitos podem ser mortos por vários insultos incluindo hipoxia, toxinas, drogas, microorganismos, eventos imunológicos, e distúrbios metabólicos graves. Quando a morte hepática é sinal clínico grave de doença hepática ocorre. O curso clínico é agudo, caracterizado por aumentos maciços na atividade da enzima hepática. Quando o dano é a função hepática grave diminui e ocorre evidência clínica de insuficiência hepática. O prognóstico da recuperação depende do grau de dano hepático, da capacidade de regeneração hepática e do desenvolvimento de complicações secundárias. O suporte hepático geral e a terapia antioxidante são os pilares do tratamento.

Hepatopatia induzida por drogas
Muitas drogas têm sido relatadas como causadoras de doença hepática em animais, sendo as mais comuns acetaminofen, esteróides anabolizantes, anticonvulsivos, medicamentos quimioterápicos, azatioprina, carprofeno, diazepam, furosamida, glucocorticóides, griseofulvina, halotano, itraconazol, cetoconazol, mebendazol, mitotano, sulfonamidas, tetraciclina e trimetoprim.

Os tiposeverais de hepatopatia estão associados com a administração de drogas, incluindo necrose hepatocelular, colestase, hepatite crônica ativa e alterações vacuolares. As drogas hepatotóxicas podem ser classificadas naquelas que causam danos hepáticos previsíveis (toxicoses intrínsecas) e naquelas que são idiossincráticas em seu potencial de causar danos hepáticos. As drogas que causam danos hepáticos intrínsecos têm uma alta incidência de hepatotoxicidade, são geralmente dose-dependentes, previsíveis e podem ser reproduzidas em animais experimentais. Por outro lado, as reacções idiossincráticas ocorrem numa pequena percentagem de animais, ocorrem aleatoriamente, normalmente não são dependentes da dose ou duração, e são difíceis de reproduzir experimentalmente. Toxicose idiossincrática é o resultado de uma susceptibilidade invulgar de um animal afectado a uma reacção adversa resultante de uma aberração metabólica, hipersensibilidade ou eventos imuno-mediados. Mecanismos específicos de lesão são geralmente desconhecidos quando ocorre uma toxicosis idiossincrática. Em geral, o tratamento da doença hepática induzida por drogas envolve a retirada da droga e cuidados de suporte.

Lipidose hepática
Lipidose hepática felina é caracterizada pelo acúmulo intracelular de lipídios com achados clinicopatológicos consistentes com a colestase intra-hepática. O teor de triglicérides no fígado de gatos com lipidose é em média de 43% comparado a 1% no fígado de gatos saudáveis. Enquanto alguns casos de lipidose hepática resultam de diabetes mellitus, a maioria dos casos são atribuídos às peculiaridades nutricionais e bioquímicas do gato, pois o gato não parece ser muito capaz de regular o metabolismo intermediário durante a inanição. Evidências histológicas de lipidose hepática foram encontradas para se desenvolver dentro de duas semanas após o início do jejum em um modelo experimental felino. Enquanto muitos gatos desenvolvem lipidose durante períodos de anorexia relacionados a outra doença subjacente, gatos saudáveis também podem desenvolver lipidose devido à ingestão inadequada durante períodos de perda de peso forçada, privação alimentar involuntária, ou stress. Este entendimento tem enfatizado a importância de manter a ingestão de alimentos, especialmente proteínas, em gatos que se tornam anoréxicos por qualquer razão por mais de alguns dias.

Colangite Crônica
Colangite Crônica geralmente afeta gatos de meia idade e gatos mais velhos e é caracterizada por uma resposta inflamatória mista (linfócitos, células plasmáticas e neutrófilos) dentro das áreas portal e dos ductos biliares. Outras características incluem a proliferação acentuada dos ductos biliares, a fibrose em ponte e a formação de pseudo-lóbulos. A colangite crônica pode representar uma infecção bacteriana persistente ou uma resposta imunomediada que resulta em um distúrbio auto-perpetuador crônico e está freqüentemente associada a doença inflamatória intestinal ou pancreatite. Os sinais clínicos são geralmente de natureza crónica, intermitente ou persistente. Vômitos, icterícia e hepatomegalia são achados comuns, e ascite pode estar presente. A encefalopatia hepática e a diátese hemorrágica são incomuns, a menos que esteja presente doença hepática em fase terminal grave.

Hepatite portal linfocítica
Ao contrário dos gatos com colangite, há falta de inflamação neutrofílica, envolvimento do canal biliar, infiltração de células inflamatórias no parênquima hepático, ou necrose periportal, e não está associada a doença intestinal inflamatória ou pancreatite. A hepatite linfocítica portal é um achado comum nas biópsias hepáticas de gatos mais velhos. Em um estudo, 82% dos gatos maiores de 10 anos de idade tiveram alterações histopatológicas consistentes com a hepatite portal linfocítica, enquanto apenas 10% dos gatos menores de 10 anos tiveram essas alterações histopatológicas. Isto sugere que é uma mudança de envelhecimento comum ou que uma forma subclínica de doença é prevalente. A hepatite linfocítica portal parece progredir lentamente com diferentes graus de fibrose portal e proliferação do canal biliar, mas sem formação de pseudo-lóbulos. A lipidose hepática simultânea é menos provável do que com a colangite.

Neutrófila ou colangite aguda
Esta desordem é principalmente em gatos machos de meia-idade com sinais clínicos de vómitos agudos, diarreia, anorexia e letargia. Os achados do exame clínico incluem pirexia, desidratação, icterícia, dor abdominal e hepatomegalia. Achados laboratoriais freqüentemente revelam leucocitose leve a moderada com elevações leves a moderadas na atividade da enzima hepática. Gatos afetados com esta forma de colangite frequentemente têm pancreatite concomitante e doença inflamatória intestinal. A colangite aguda pode começar como uma infecção bacteriana ascendente dentro do tracto biliar, uma vez que os isolados bacterianos nos casos afectados incluem frequentemente E. coli, Enterococcus, Bacteroides, e Clostridia.

TERAPIA INTERVENCIONAL

Doenças inflamatórias
Crônicas incluem hepatite crônica, colangiohepatite, obstrução extra-hepática do canal biliar, hepatite dissecante lobular e lesões repetidas induzidas por toxinas. As opções de tratamento incluem imuno-modulação, antioxidantes, ácido ursodeoxicólico e anti-fibróticos.

Doençasholestáticas
Destas incluem doenças parenquimatosas com hiperbilirrubinemia ou ácidos biliares elevados, colangiohepatite, colangite, obstrução extra-hepática do ducto biliar, lipidose hepática e hepatopatia vacuolar grave. As opções de tratamento incluem a correção de qualquer obstrução mecânica, antioxidantes, ácido ursodeoxicólico e taurina na cat.

Metal associado
Estas são as doenças inflamatórias e/ou colestáticas associadas a altas concentrações de cobre ou ferro com possível depleção de zinco. O tratamento envolve a restrição da ingestão de cobre nos alimentos e água, suplementação com zinco, queloterapia e anti-oxidantes.

Fibrogênese
Fibrose hepática associada à hepatite crônica, colangiohepatite, obstrução extra-hepática do canal biliar e hepatite fibrosante juvenil. As opções de tratamento incluem imunomodulação, antioxidante, vitamina E, e colchicina.

Hepatotoxicidade
Toxinas múltiplas e drogas podem afetar o fígado. As opções de tratamento incluem a eliminação da toxina, remoção entérica e antioxidantes.

Anomalia vascular percorporossistêmica
Isso pode ser uma derivação macroscópica congênita do portal ou uma displasia micro-vascular sem nenhum mecanismo patogênico inflamatório ou colestático envolvido. A terapia ideal é a atenuação cirúrgica do shunt ou o manejo médico da encefalopatia hepática. Na maioria dos casos não são necessários ácido ursodeoxicólico e antioxidantes.

Hepatopatia vacuolar
Pode ser uma hepatopatia primária ou associada à liberação crônica de citocinas inflamatórias (doença dentária, doença inflamatória intestinal, infecções cutâneas, neoplasia) ou hipercortisolaemia. O tratamento visa corrigir a causa subjacente.

Lipidose hepática
A etiologia subjacente é a distensão dos triglicéridos dos hepatócitos, que pode ser uma desordem primária, mas muitas vezes secundária à anorexia. A terapia geral é para identificar e tratar a causa subjacente da anorexia e fornecer uma nutrição adequada. O tratamento específico é acetil cisteína, hipocalemia e hipofosfatemia corretas e suplementação com taurina, L-carnitina, vitamina E e vitaminas solúveis em água.

Hepatite reativa
Este é um termo aplicado a biópsias hepáticas que carecem de padrão distinto, mas que mostram lipogranulomas multifocais, infiltrado portal linfo-plasmático menor, mas sem necrose aparente, fibrose ou remodelação arquitetônica. A hepatite reativa não é uma doença, mas meramente representa a função sentinela hepática e muitas vezes não justifica terapia anti-inflamatória e/ou imunomodulatória.

ESTRATÉGIAS INTERVENCIONAIS DE CONSIDERAÇÕES ESPECÍFICAS

Nutrição
O suporte nutricional equilibrado é crítico, incluindo suplementos vitamínicos, mas evitando o suplemento de cobre se houver a possibilidade de altos níveis de cobre nos tecidos. A restrição proteica só deve ser feita em pacientes que apresentem sinais de encefalopatia hepática, já que a maioria dos animais com doença hepatobiliar adquirida não requer restrição proteica, especialmente os gatos. Gatos com lipidose podem sucumbir após a restrição proteica na dieta.

Antioxidantes
Aproximadamente 65% dos cães e gatos com distúrbios hepáticos inflamatórios têm baixas concentrações de GSH hepático. Uma vez que a lesão oxidante é melhor inibida do que invertida, a terapia preventiva precoce em doenças inflamatórias e colestáticas do fígado pode ser mais eficaz. A terapia antioxidante deve ser combinada com medicamentos imunomoduladores, anti-inflamatórios e anti-fibróticos para alcançar um efeito sinérgico. Drogas antioxidantes incluem acetilcisteína, S-adenosilmetionina (SAMe), vitamina E, silimarina, ácido ursodeoxicólico, e zinco.

S-adenosilmetionina (Denosyl®) atua como doador de GSH, e tem demonstrado aumentar o GSH hepático em gatos saudáveis, gatos com inflamação da tríade portal, e cães tratados com alta dose de glicocorticóides. Embora a silimarina (cardo de leite) tenha sido provada para a prevenção e recuperação de certas toxinas (cogumelo amanita, tetracloreto de carbono, etanol), o benefício clínico na doença hepática crônica continua controverso, apesar dos numerosos estudos em humanos. O ácido ursodeoxicólico (Urostan®) protege contra os ácidos biliares membranocitolíticos no fígado, bílis e circulação sistêmica, fornecendo citoproteção direta. Ações adicionais são a modulação imunológica, a hidrocolerese que pode ajudar na eliminação de toxinas biliares, e pode causar inflamação peribiliar e fibrose. O zinco é um oligoelemento essencial que é necessário para muitas funções homeostáticas com importância central para o fígado, como o metabolismo normal de proteínas, função de metallo-enzimas e integridade da membrana. O zinco auxilia nas funções imunológicas, vias de desintoxicação, e tem um efeito antioxidante na lesão mediada por ROS.

Modulação de sintonia
Drogas que podem ser usadas são prednisolona, azatioprina, micofenolato, metronidazol, metotrexato, clorambucil, e ciclosporina.

Metronidazol tem efeitos bactericidas, tricomonacidas, citotóxicos, imunomoduladores, e antioxidantes. A azatioprina é usada para hepatite crônica canina e dissecação lobular quando uma causa infecciosa foi eliminada. O micofenolato é uma alternativa para cães intolerantes à azatioprina. O metotrexato mostrou-se eficaz em alguns gatos com colangite crónica quando a infecção foi excluída, pois estes normalmente não respondem à prednisolona como único agente imunomodulador, e parecem predispostos à diabetes mellitus com terapia com prednisolona.

Anti-fibróticos
Um número de medicamentos tem propriedades anti-fibróticas incluindo SAMe, vitamina E, e ácido ursodeoxicólico. Os principais anti-fibróticos são colchicina, D-penicilamina e glucocorticóides. A colchicina inibe a fibrogênese hepática e a proliferação de fibroblastos e tem alguns efeitos anti-inflamatórios.