Citoqueratina: Uma revisão dos conceitos atuais Kumar A, Jagannathan N – Int J Orofac Biol
REVISÃO ARTIGO
Ano : 2018 | Volume : 2 | Edição : 1 | Página : 6-11
Cytokeratin: Uma revisão sobre os conceitos atuais
Anoop Kumar1, Nithya Jagannathan2
1 Departamento de Patologia Oral e Maxilofacial, PSM College of Dental Science and Research, Trichur, Kerala, Índia
2 Assistente de Pesquisa, Prince Philip Dental Hospital, Universidade de Hong Kong, Hong Kong
| Data de publicação na Web | 17-Jul-2018 |
Endereço de correspondência:
Anoop Kumar
Departamento de Patologia Oral e Maxilofacial, PSM College of Dental Science and Research, Trichur, Kerala, Índia, Assistente de Investigação, Prince Philip Dental Hospital, Universidade de Hong Kong
India
Fonte de apoio: Nenhum, Conflito de Interesses: Nenhum
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DOI: 10.4103/ijofb.ijofb_3_18
| Resumo |
Cytokeratins são proteínas que formam os filamentos intermediários e formam o principal citoesqueleto das células epiteliais. Ela tem um enorme papel no suporte mecânico da célula. Existem vários tipos de citoqueratinas, cada uma delas mostrando uma expressão variada no epitélio. As citoceratinas podem ser amplamente classificadas em tipo I ou ácidas e tipo II ou proteínas básicas. A expressão destas desempenha um papel na diferenciação de diferentes tipos de células epiteliais, permitindo-nos assim classificar os tumores. Elas ajudam no diagnóstico de diferentes tipos de tumores e, portanto, têm um papel vital na patologia diagnóstica.
Keywords: Epitélio, filamentos intermediários, queratina
Como citar este artigo:
Kumar A, Jagannathan N. Cytokeratin: Uma revisão sobre conceitos atuais. Int J Orofac Biol 2018;2:6-11
Como citar esta URL:
Kumar A, Jagannathan N. Cytokeratin: Uma revisão sobre conceitos atuais. Int J Orofac Biol 2018 ;2:6-11. Disponível de: https://www.ijofb.org/text.asp?2018/2/1/6/236880
| Introdução |  |
Cytokeratins são filamentos intermediários contendo queratina geralmente encontrados no citoesqueletoplasmático intracitoplasmático do tecido epitelial. O termo citoqueratina foi derivado na década de 1970, quando as proteínas do filamento intermediário foram identificadas. Entretanto, a terminologia foi modificada como queratinas na nova nomenclatura sistêmica em 2006.
| Tipos de citoqueratinas | |
Existem dois tipos de citoqueratinas: as citoqueratinas de baixo peso ou as citoqueratinas ácidas do tipo I e as citoqueratinas de alto peso ou citoqueratinas básicas ou neutras do tipo II. As citoceratinas de alto peso molecular ou citoceratinas básicas ou neutras compreendem numerosos subtipos, nomeadamente CK1, CK2, CK3, CK4, CK5, CK6, CK7, CK8, e CK9. As citoceratinas de baixo peso molecular ou citoceratinas ácidas compreendem CK10, CK12, CK13, CK14, CK16, CK17, CK18, CK19, e CK20. A expressão destas citoceratinas varia em diferentes órgãos e é, portanto, específica para órgãos. O peso molecular diminui à medida que o número avança e, portanto, a citoqueratina 1 tem o maior peso molecular, enquanto a citoqueratina 19 tem o menor peso molecular. Os subconjuntos de citoqueratinas que uma célula epitelial expressa dependem do tipo de epitélio e do padrão de diferenciação.
| Biologia Molecular | |
Citoqueratinas são codificadas por uma família que engloba 30 genes. Entre eles, 20 são genes epiteliais e 10 são específicos para trichócitos. Com base na notável conservação das estruturas da cadeia proteica e genes de queratina, foi sugerido que um gene primordial foi montado a partir de unidades menores codificando múltiplas repetições de heptad (28 resíduos ou 84 pares de bases) separadas por introns intervenientes. O número de posições dos introns, mas não as sequências ou comprimento dos introns, é geralmente bem preservado. No entanto, a localização dos introns nos genes da queratina varia ligeiramente. As queratinas menores e ácidas do tipo I (k9-k20) são codificadas nos cromossomas 17q, enquanto as maiores e mais básicas do tipo II (k1-k8) são codificadas nos cromossomas 12q. A maioria dos genes de queratina humana caracterizados até agora parecem existir como uma única cópia por genoma haplóide, com excepção do k6. Um pseudo gene tem sido relatado para a queratina humana 14. As queratinas têm um domínio de haste helicoidal central altamente homólogo flanqueado por DNAs de amino e carboxi terminal de tamanho variável de membros da subfamília que se hibridizam uns com os outros. O K20 foi a última queratina a ser caracterizada,
Certos princípios gerais de expressão do gene da queratina foram estabelecidos, dos quais o mais marcante é que pelo menos um membro de cada subfamília é sempre co-expressa em qualquer tecido epitelial. A expressão do gene da queratina é regulada em termos de desenvolvimento e não é universalmente expressa durante o desenvolvimento embrionário; pelo contrário, diferentes genes de queratina são expressos durante diferentes fases do desenvolvimento das células epiteliais durante a embriogênese. Todas as cadeias de citoqueratinas são compostas por um domínio central α-helix-rico (com uma identidade sequencial de 50%-90% entre citoqueratinas do mesmo tipo e cerca de 30% entre citoqueratinas de tipo diferente) com domínios nãoα-helical N- e C-terminal. O domínio α-helical tem 310-150 aminoácidos e compreende quatro segmentos, nos quais se repete um padrão de sete resíduos. Neste padrão repetido, o primeiro e quarto resíduos são hidrofóbicos e os resíduos carregados mostram polaridades alternadas positivas e negativas, resultando em resíduos polares localizados em um lado da hélice. Este domínio central da cadeia fornece o alinhamento molecular na estrutura da queratina e faz com que as cadeias formem dímeros enrolados em solução. As sequências de domínio final das cadeias de citoqueratina tipo I e II contêm os subdomínios V1 e V2 em ambos os lados do domínio da haste, que têm tamanho e sequência variáveis. O tipo II também apresenta os subdomínios conservados H1 e H2, englobando 36 e 20 resíduos, respectivamente. Os subdomínios V1 e V2 contêm resíduos enriquecidos por glicinas e/ou serinas, os primeiros conferindo à cadeia de citoqueratina um forte caráter insolúvel e facilitando a interação com outras moléculas. Estes domínios terminais também são importantes na definição da função da cadeia de citoqueratina característica de um determinado tipo de célula epitelial. Dois dímeros do grupo da citoqueratina em um tetrâmero de queratina por ligação antiparalela. Este tetrâmero de citoqueratina é considerado como o principal bloco de construção da cadeia de citoqueratina. Por ligação cabeça a cabeça dos tetrâmeros de citoqueratina, são originados os protofilamentos, que por sua vez se entrelaçam em pares para formar as protofibrilas. Quatro protofibrilas dão lugar a um filamento de citoqueratina.
| Biologia Celular | |
O sistema de classificação e numeração das queratinas (exceto as de cabelo e unhas) é baseado no catálogo de Moll et al.; em contraste com a vimentina homopolimérica e desmin, os filamentos de queratina contêm pelo menos um membro da subfamília tipo II. Pares de queratinas parecem ser consistentemente co-expressos em diferentes tipos de células epiteliais de modo que certos pares de queratina são encontrados apenas em epitélios simples (tipo I, 18, 19 e tipo II K8), enquanto outros são encontrados em epitélios estratificados (tipo I k14 e tipo II k4).
O membro básico de cada par de queratina é sempre maior que o membro ácido em aproximadamente 8 kDa. Todas as cadeias proteicas de queratina compartilham um plano estrutural comum que consiste em um domínio central α-helix-rico englobado em grande parte por domínios terminais N- e C de tamanho variável. A região helicoidal de queratina humana α contém 310-350 aminoácidos, flanqueados por domínios não helicoidais de cabeça e cauda, cujo comprimento e composição variam muito. O domínio α-helical é cerca de 47 nm e compreende quatro segmentos contendo um padrão de repetição de sete resíduos (a-g) n, nos quais as posições a e d são principalmente resíduos hidrofóbicos, juntamente com uma distribuição periódica de resíduos carregados com cargas alternadas positivas e negativas. Devido à repetição da hepta D e aos resíduos polares resultantes num dos lados da hélice, as queratinas formam espontaneamente dímeros enrolados na solução. Dados químicos, biofísicos e microscopia eletrônica estabeleceram que cadeias monoméricas se associam em registro paralelo e axial para formar um dímero em forma de haste de 40-50 nm. O dímero se associa de forma antiparalela para formar um tetrâmero de queratina. A largura total de um filamento de queratina geralmente contém 24-40 monômeros em seção transversal. O principal bloco de construção da queratina é o tetrâmero, e estas subunidades estão ligadas de forma cabeça a cabeça para produzir cadeias lineares, ou protofilamentos. Dois protofilamentos se entrelaçam para formar protofibrilas e grupos de quatro protofibrilas se entrelaçam para produzir filamentos de 10-nm in vivo. Estes filamentos estão organizados em uma complexa rede supramolecular que se estende desde a superfície do núcleo até a porção mais periférica da célula. A gênese e manutenção de tal rede envolve numerosas proteínas acessórias,..,
| Biologia e Patologia das Queratinas Humanas | >
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Os diferentes pares de queratinas humanas e queratinas distribuídas nas células estão resumidos abaixo:
Epiteliais simples
K8/K18: Queratinas primárias de células epiteliais simples
As queratinas K8 e K18 são co-expressas e constituem o par de queratina primária de células epiteliais simples, incluindo vários epitélios parenquimatosos. Elas são as primeiras queratinas a aparecerem na embriogênese, tão cedo quanto em embriões pré-implantados, e também parecem ser as queratinas mais antigas durante a filogênese. Em alguns tipos de células epiteliais, K8 e K18 são as únicas queratinas presentes. Ultra-estruturais, os filamentos de queratina estão vagamente distribuídos dentro do citoplasma e mostram pouca agregação. Em outras palavras, epitélios simples de uma camada, tais como células de revestimento de ducto, células intestinais, células mesoteliais e queratinas simples-epiteliais adicionais (K7, K19 e/ou K20) estão presentes além do par primário K8/K18. K8 e K18 estão amplamente distribuídos entre os tecidos epiteliais normais, embora estejam ausentes na diferenciação de queratinócitos.
Em relação aos tumores malignos, K8 e K18 são expressos na maioria dos carcinomas, exceto em alguns carcinomas espinocelulares diferenciados. Portanto, os anticorpos K8 e K18 coram fortemente a maioria dos adenocarcinomas e carcinomas hepatocelulares. Outra aplicação clínica do K8/K18 é a detecção destes fragmentos no soro dos doentes com cancro. Estes são utilizados para monitorizar a carga tumoral e a progressão da doença. Mais recentemente, um fragmento específico de apoptose de K18 foi detectado por marcadores tumorais monoclonais de anticorpos M30 para monitorizar a carga cancerígena, a progressão do cancro e a resposta à terapia.
K7/K19: As queratinas secundárias de células epiteliais simples
K7 e K19 são “adicionais” (secundárias) e também queratinas epiteliais simples amplamente distribuídas. Elas ocorrem tipicamente como um par de queratinas em epitélios ductais simples. A queratina tipo I K19 é a menor queratina e é excepcional, uma vez que lhe falta amplamente o domínio da cauda não helicoidal típico de todas as outras queratinas. Pode ter evoluído a partir de queratinas de queratinócitos. A expressão da queratina K19 pode ser induzida em certos epitélios que normalmente carecem desta queratina por alterações patológicas. A indução de K19 também é observada em células epiteliais escamosas estratificadas suprabasais da mucosa oral com displasia epitelial, mas também com inflamação, de modo que o K19 não pode ser usado como um marcador específico para displasia na mucosa oral. Em carcinomas, o K19 é amplamente expresso tanto em adenocarcinomas como em carcinomas espinocelulares e, portanto, não é amplamente utilizado como marcador imuno-histoquímico para subtipagem de carcinoma. A queratina do tipo II K7, outra queratina do tipo “ductal”, tem uma distribuição basicamente semelhante, mas comparativamente mais restrita do que a do K19. Como a K19, ela é expressa em vários epitélios ductais simples, mesotélio e epitélios pseudoestratificados.
K20: Queratina do epitélio gastrointestinal, urotelium e células Merkel
K20 é a queratina simples-epitelial com o padrão de expressão mais restrito. Embora o K20 seja uma queratina tipicamente expressa em epitélios simples, também é encontrada nas células de Merkel da epiderme e da bainha externa da raiz do folículo piloso, localizadas na base do solo. O K20 é um marcador imunohistoquímico potente na patologia tumoral, uma vez que o seu espectro de expressão peculiar é essencialmente mantido nos correspondentes carcinomas primários e metastáticos. Deve-se notar que o valor diagnóstico é aumentado quando os marcadores K20 e K7 são aplicados em combinação. Por exemplo, um fenótipo K7/K20+ de um adenocarcinoma metástase favorece fortemente uma origem colorretal.
Stratified epithelia
K5/K14: Queratinas principais de queratinócitos basais
A queratina tipo II K5 e a queratina tipo I K14 formam o par primário de queratinas dos queratinócitos do epitélio escamoso estratificado, incluindo a epiderme, bem como os epitélios escamosos estratificados não queratinizantes da mucosa São fortemente expressos na camada de células basais indiferenciadas que contém as células estaminais e são desregulados nas camadas de células suprabasais diferenciadoras K5 e K14 que são uniformemente expressas em todas as camadas. Ultra-estruturais, os filamentos de queratina K5/K14 são agrupados como tonofilamentos e ligados aos desmossomas e hemidesmosomas. A importância funcional do K5 e K14 para a estabilidade física da epiderme tornou-se claramente evidente pelo reconhecimento de que as mutações dominantes-negativas do gene K5 ou K14 causam a epidermólise bolhosa simples da doença de pele hereditária. A presença da mutação do K5 ou K14 resulta no aumento da fragilidade dos queratinócitos basais, de modo que mesmo um trauma físico leve leva à citólise intra-epidérmica das células basais e à formação de bolhas cheias de líquido. O espectro de expressão do K5 e K14 em tumores corresponde bem aos padrões em epitélios normais. Assim, a maioria dos carcinomas espinocelulares escamosos, assim como os mesoteliomas malignos, expressam fortemente estas queratinas, enquanto que pouco, focal ou nenhuma expressão é encontrada nos adenocarcinomas. Nos carcinomas escamosos bem diferenciados e moderadamente diferenciados, o K5 é preferencialmente localizado nas camadas periféricas das formações celulares tumorais correspondentes à expressão do K5 na camada basal de epitélios escamosos estratificados normais. A expressão focal K5 pode ser observada em certos tipos de adenocarcinoma.
K15: A queratina basal de queratinócitos e o “marcador” de células-tronco do folículo piloso
K15 foi inicialmente identificada como uma queratina menor da epiderme humana por eletroforese em gel de preparações citoesqueléticas. O K15 é um componente específico de células basais da epiderme. Frequentemente, K5 e K14 também podem ser detectados nas camadas inferiores das células suprabasais.
Quando a síntese de mRNA destas queratinas é restrita à camada basal, as proteínas K5 e K14 permanecem integradas no complexo queratina do citoesqueleto durante algum tempo, quando as células deixam o compartimento basal. Assim, elas podem ser coradas por imunohistoquímica em camadas mais ou menos suprabasais, dependendo do epitópo do anticorpo utilizado. Em comparação, o K15 parece completamente restrito à camada celular basal de epitélios escamosos estratificados onde pode formar filamentos heteropoliméricos com K5.
K6/K16: Queratinas de queratinócitos hiperproliferativos induzíveis em epiderme “ativada”
Estudos genéticos moleculares revelaram que em humanos existem três isoformas de K6, nomeadamente K6a, K6b e K6c, codificadas por genes distintos. MAb KA12 é um anticorpo que muito provavelmente mancha pelo menos a queratina K6a isoforma e reage bem com secções de parafina. Em humanos, as mutações em K6a ou K16 têm provado dar origem à doença hereditária pachyonychia congenita tipo I (forma Jadassohn-Lewandowsky) que se manifesta com unhas espessas, hiperqueratose palmo-plantar e leucoplasias orais. Assim, o K6/K16 é uma queratina constitutiva de epitélios estratificados construída por queratinócitos de estado proliferativo relativamente elevado, tais como tecidos mucosos, epiderme palmo-plantar e certos apêndices cutâneos. A expressão destas queratinas não se restringe aos epitélios escamosos estratificados, mas também pode ser observada em certas estruturas glandulares. K6 como detectado por MAb KA12 pode ser adequado como marcador imunohistoquímico de diferenciação escamosa em carcinomas escamosos pouco diferenciados, além de K5.
K17: Queratina de células basais/mioepiteliais e induzível em queratinócitos “ativados”
A queratina tipo I K17 foi identificada em nossos estudos eletroforéticos iniciais em gel como uma importante queratina de carcinomas basocelulares da pele. Outras análises proteicas mostraram sua presença em carcinomas escamosos de várias origens, bem como em tecidos glandulares normais e sua aparente ausência também de epitélio estratificado não queratinizante de células escamosas. O rastreio de tecidos largos revelou a sua expressão selectiva em células basais e mioepiteliais de tecidos complexos. Assim, o K17 pode ser considerado como uma “queratina de células basal/mioepiteliais”. O K17 tem sido localizado como um componente proeminente das camadas celulares suprabasais da bainha da raiz folicular externa. Outra característica interessante do K17 é a sua inducibilidade após uma lesão cutânea. Depois do K6/K16, o K17 é ligado em queratinócitos epidérmicos regenerativos e migratórios após a cicatrização da ferida. Foram identificadas doenças humanas hereditárias devido às mutações do K17, nomeadamente a paquioníquia congénita tipo II (forma Jackson-Lawler). O fenótipo desta genodermatose inclui unhas espessadas e quistos pilo-sebáceos. Outra condição relacionada com as mutações do K17 é o steatocystoma multiplex, no qual os pacientes apresentam múltiplos quistos associados ao folículo piloso. Estes genodermatoses estão obviamente relacionados com a expressão e importância funcional do K17 no pilosebáceo e epitélio. Uma vez que nos queratinócitos K17 é semelhante ao K6 e K16 – uma queratina induzível ao stress, lesão ou inflamação, não é surpreendente que os carcinomas espinocelulares expressem consistentemente estas três queratinas. Como a maioria dos epitélios escamosos estratificados normais carecem de K17, sua presença nos tumores correspondentes pode ser considerada como neo-expressão durante a tumorigenese,
K1/K10: Principais queratinas de diferenciação e queratinização de queratinócitos
Na epiderme, a transição de queratinócitos da camada celular basal proliferativa para as camadas celulares suprabasais pós-mitóticas no processo de diferenciação terminal e queratinização é caracterizada por uma profunda mudança na expressão de queratina. Isto envolve uma mudança da expressão das queratinas das células basais (K5, K14 e K15) para as queratinas epidérmicas suprabasais, a queratina tipo II K1 e, posteriormente, a queratina tipo I K10. Este é um dos exemplos clássicos para a expressão específica de diferenciação cuidadosamente regulada das proteínas de queratina. Ultra-estruturais, os filamentos de queratina compostos pelo par K1/K10 formam feixes particularmente densos que são tão característicos dos queratinócitos epidérmicos suprabasais. Claramente, isto confere integridade mecânica às células, toda a epiderme K10 inibe especificamente a proliferação e progressão do ciclo celular dos queratinócitos, e a perda de K10 leva a um aumento da rotação dos queratinócitos. Mutações em K1 e K10 estão associadas a distúrbios de bolhas.
K9: Queratina palmo-plantar de diferenciação epidérmica
A queratina tipo I K9 é uma queratina altamente específica de queratinócitos de diferenciação terminal da epiderme palmo-plantar K9, formando um par com K1, que parece refletir um programa especial de diferenciação de queratinócitos associado a um reforço mecânico particular. Imunostaining for K9 has significance for characterization of palmoplantar keratinocyte direction of transplants.
K2: Keratinocyte of highly differentiated, advanced epidermal keratinocytes
K2, formerly K2e, is another keratin specific for the advanced terminal differentiation process of epidermal keratinocytes. Estando amplamente distribuída pela maioria dos locais do corpo, essa queratina do tipo II é expressa tardiamente, em um estágio avançado de diferenciação, nas camadas epidérmicas mais elevadas (estrato espinhal superior e estrato granuloso), em uma extensão variável. Mutações em K2 têm sido associadas à ictiose bolhosa da Siemens, uma doença vesiculosa mostrando citólise em camadas epidérmicas superficiais,
K3/K12: Queratinas do epitélio córneo
O par K3 (tipo II)/K12 (tipo I) é o par de queratinas do epitélio córneo específicas do tipo celular e relacionadas à diferenciação. Mutações nestas queratinas dão origem à distrofia corneana de Meesmann caracterizada por microcistos intra-epiteliais no epitélio corneano.
K4/K13: Queratinas de células epiteliais escamosas estratificadas da mucosa
Em epitélios escamosos estratificados internos que são na sua maioria não queratinizantes, um par de queratina altamente característico indica o caminho mucoso da diferenciação de queratinócitos, ou seja a queratina tipo II K4 e a queratina tipo I K13. Estudos imunohistoquímicos usando MAbs K4 e K13 específicos revelaram a presença de K4 e K13 em todo o compartimento suprabasal do epitélio escamoso estratificado da mucosa, enquanto que o compartimento basal é positivo para K5/K14. Curiosamente, o K4/K13 está completamente ausente em toda a epiderme e estruturas adanexais. Funcionalmente, K4 e K13 parecem ser importantes particularmente como componentes dos epitélios escamosos estratificados da mucosa.
Mutações nestas queratinas, deitadas nos motivos de iniciação ou terminação da hélice (HIM ou HTM, respectivamente), demonstraram causar a desordem hereditária nevus da esponja branca de Cannon. Esta doença da mucosa apresenta-se com placas brancas principalmente na mucosa bucal, mostrando histologicamente epitélio esponjoso espessado com edema hidrópico de células epiteliais suprabasais. Também aqui, a manifestação clínica das alterações patológicas das queratinas reflete bem a sua distribuição tecidual. Os carcinomas de células escamosas derivados da epiderme carecem essencialmente de K4 e K13.
K76 e K77: Queratinas com sítios de expressão muito especiais
K76 (anteriormente designadas K2p) são especificamente expressas em camadas suprabasais de células do epitélio mastigatório oral, ou seja, o epitélio escamoso estratificado levemente ortopenizado que reveste a gengiva e o palato duro. A alta especificidade de expressão torna esta queratina recomendável para uso como “marcador de canal eccrino” no diagnóstico de tumores.
K23, K24, K78, K79, e K80: Queratinas com padrão de expressão ainda desconhecido
Estas cinco queratinas muito diferentes completam a família das proteínas de queratina humana.
| Conclusão | |
As queratinas são importantes protetores da integridade estrutural epitelial e são também reguladores da motilidade, sinalização, crescimento e síntese protéica. As queratinas têm sido usadas convencionalmente como marcadores de diagnóstico. Entretanto, evidências acumuladas apontam para sua importância como marcadores prognósticos e reguladores ativos da tumorigenese epitelial e resposta ao tratamento.
Apoio financeiro e patrocínio
Nulo.
Conflitos de interesse
Não há conflitos de interesse.
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