Caminhos no Diagnóstico e Gestão da Polineuropatia Diabética

Realizar pesquisas bibliográficas desde o início de 2010 até junho de 2014 para identificar evidências publicadas sobre a DSPN e sua gestão. A PubMed foi pesquisada usando os termos “(diabético OU diabetes) E (neuropatia OU dor)” enquanto os congressos da Associação Europeia para o Estudo do Diabetes, Associação Americana de Diabetes, e Federação Internacional de Diabetes foram pesquisados usando ‘neuropatia’, ‘dor’, ‘PDN’, e ‘DSPN’. Todos os títulos abstratos foram avaliados para trabalhos de relevância.

Tipos de neuropatia

Existem formas típicas e atípicas de DSPN . O Painel de Consenso de Toronto sobre Neuropatia Diabética definiu a DSPN típica como uma “polineuropatia sensorimotora crônica, simétrica e dependente do comprimento” . A DSPN atípica tem um curso monofásico ou flutuante e pode ter sintomas assimétricos ou proximais, bem como envolvimento motor. A DSPN aguda dolorosa tem sido caracterizada como um subtipo adicional que apresenta predominantemente dor, particularmente aguda, lancinante e sensação de choque elétrico nas extremidades distais, que pode incluir exacerbações noturnas. Essa neuropatia dolorosa de pequenas fibras, com sinais neurológicos objetivos mínimos, pode ocorrer em pré-diabetes . Outras formas atípicas de neuropatia que ocorrem no diabetes incluem neuropatias focais e multifocais, tais como mononeuropatias, neuropatias cranianas, plexopatias, radiculopatias, mononeurite múltipla, amiotrose, neuropatia predominantemente de pequenas fibras, e neuropatia autonômica. A neuropatia inflamatória desmielinizante crônica também é mais comum em pacientes diabéticos do que em não diabéticos .

Sintomas e Características Clínicas

Os sintomas mais comuns da DSPN são dependentes do comprimento, geralmente afetando primeiro os pés e progredindo proximalmente. Os sintomas são predominantemente sensoriais e podem ser classificados como “positivos” (formigamento, ardor e outras sensações anormais) ou “negativos” (perda sensorial, fraqueza, dormência e marcha instável). A DSPN dolorosa é frequentemente descrita como ardente ou elétrica e tende a ocorrer mais frequentemente à noite. Os sintomas motores são menos comuns, mas podem ocorrer mais tarde no curso da doença. Os reflexos profundos distal tendem a ser reduzidos ou ausentes.

As complicações mais graves da DSPN incluem úlceras do pé, anormalidades do pé de Charcot, lesões e, por fim, amputação da extremidade inferior, especialmente quando a doença vascular periférica concomitante causa isquemia do pé. A degradação da função sensorial levando a desequilíbrio e instabilidade na marcha com perda da propriocepção resulta em maior probabilidade de queda. A diminuição da sensação das extremidades distais torna comuns pequenas lesões e úlceras, e mais de 2% dos pacientes com diabetes desenvolvem novas úlceras no pé a cada ano. O risco vitalício de um paciente com diabetes adquirir uma lesão no pé, incluindo uma úlcera ou gangrena, é estimado em cerca de 15% a 25% . A natureza crônica da DSPN pode levar à ansiedade, depressão, comportamento catastrófico, incapacidade de aceitar dor crônica e distúrbios do sono .

Fator de risco para DSPN

O fator de risco mais importante para o desenvolvimento de DSPN no diabetes tipo 1 é o controle glicêmico deficiente. No Ensaio de Controlo da Diabetes e Complicações, a terapia intensiva reduziu o desenvolvimento da neuropatia clínica em 64% em comparação com o controlo padrão da glicemia durante 5 anos . No estudo de acompanhamento da Epidemiologia de Intervenções e Complicações da Diabetes, os benefícios do tratamento intensivo com insulina persistiram por 14 anos, apesar de um controle glicêmico semelhante entre os grupos após a conclusão do estudo . O estudo EURODIAB IDDM Complications Study encontrou correlações adicionais entre neuropatia e duração da diabetes tipo 1, qualidade do controle metabólico, idade, altura, tabagismo, colesterol lipoproteico de alta densidade, retinopatia diabética proliferativa e doenças cardiovasculares .

Os fatores de risco para DSPN na diabetes tipo 2 são similares aos riscos para doenças vasculares, como tabagismo, obesidade, hiperlipidemia, idade e circunferência da cintura. Muitos desses fatores de risco são modificáveis, destacando a importância da auto-motivação do paciente e a potencial influência do aconselhamento médico na determinação da progressão da doença. Entre os pacientes pré-diabéticos, o aumento da glicemia de jejum e a tolerância à glicose prejudicada estão associados a um alto risco de DSPN clínica, comparável ao dos pacientes diabéticos , destacando a necessidade de intervenção terapêutica precoce. Em pacientes com neuropatia associada à tolerância à glicose prejudicada, a re-inervação cutânea parcial é possível através de melhorias na dieta e no exercício após o aconselhamento. O Prospective Diabetes Study do Reino Unido encontrou um risco reduzido de neuropatia com tratamento intensivo, em comparação com o controle glicêmico padrão. Esse risco reduzido deve ser ponderado contra o risco potencial de controle glicêmico excessivamente agressivo, que pode estar associado a DSPN aguda dolorosa e aumento do risco cardiovascular e morte súbita relacionada à disfunção autonômica .

Patofisiologia

A patofisiologia da DSPN não é totalmente compreendida e é provavelmente multifatorial. A biópsia nervosa de pacientes com neuropatia dolorosa indica que há degeneração das fibras mielinizadas e não mielinizadas . Desarranjos metabólicos têm sido implicados, como estresse oxidativo e nitrosativo, acúmulo de produtos finais da glicação, homeostase de cálcio prejudicada e disfunção mitocondrial, e aumento da atividade através da via do poliol. A sinalização deficiente da insulina pode ferir diretamente os gânglios radiculares dorsais e desempenhar um papel na patogênese. Os mecanismos envolvidos na síndrome metabólica podem contribuir para um ciclo auto-perpetuador de estresse oxidativo e nitrosativo, sinais inflamatórios e interrupção da função celular normal. Lesões periféricas também podem ter efeitos centrais, particularmente através da sensibilização central dos neurônios nociceptivos .

Diagnóstico

Diagnóstico da DSPN é principalmente clínico e envolve uma história completa e um exame físico com foco em testes cardiovasculares e neurológicos, e uma avaliação detalhada dos pés . O diagnóstico precoce da DSPN é imperativo na prevenção de danos irreversíveis; entretanto, 50% dos pacientes podem estar assintomáticos. Um monofilamento de 1-g de Semmes-Weinstein é útil para detectar alterações na sensibilidade, e um monofilamento de 10-g é útil para prever o risco de úlcera. Uma pequena diminuição na duração de uma sensação de estímulo vibratório, avaliada com um garfo afinador de 128-Hz, é um indicador precoce de neuropatia. Uma avaliação mais quantitativa da vibração está disponível usando o garfo afinador Rydel-Seifer. O hallux, ao contrário da quinta cabeça metatarso, é um indicador mais sensível da neuropatia em pacientes com diabetes. Um exame cuidadoso do pé deve incluir uma verificação de pulsos periféricos, para avaliar se há doença vascular periférica, e uma verificação visual de úlceras. Como a neuropatia periférica diabética dolorosa (pDPN) é geralmente simétrica, pacientes com sintomas ou sinais assimétricos devem ser cuidadosamente avaliados para outras etiologias de sua sintomatologia .

Estudos de condução nervosa (NCS) freqüentemente fazem parte da avaliação da DSPN, especialmente em casos atípicos com sobreposição de aprisionamento nervoso ou neuropatia desmielinizante inflamatória e em pacientes com sinais neurológicos mínimos ou sem objetivos. Embora as NCS sejam úteis no diagnóstico de pacientes com neuropatia de grandes fibras, elas têm utilidade limitada no diagnóstico de neuropatia de pequenas fibras. A função das fibras pequenas pode ser avaliada por biópsia da pele e quantificação da densidade das fibras nervosas intra-epidérmicas, particularmente quando os resultados da SCN são normais. A biópsia da pele é um procedimento minimamente invasivo. A diminuição da densidade das fibras nervosas intra-epidérmicas é indicativa de neuropatia por pequenas fibras. Outras imagens, como tomografia computadorizada ou ressonância magnética, geralmente não são necessárias, a menos que haja suspeita clínica de aprisionamento nervoso ou patologia discal.

Como a DSPN é um diagnóstico de exclusão, outras etiologias de polineuropatia também devem ser avaliadas: uso de álcool; níveis de vitamina B12; vasculite; eletroforese da proteína sérica e imunofixação; infecções (por exemplo, doença de Lyme, HIV); e câncer e síndromes paraneoplásicas relacionadas. Por exemplo, os pacientes com deficiência de vitamina B12 têm a função nervosa periférica sensorial e motora comprometida. Os pacientes podem ter consequências funcionais da deficiência de vitamina B12 mesmo com níveis na faixa “baixa normal” e devem receber suplementação com metilcobalamina . A metformina pode contribuir para a deficiência de vitamina .

O Painel de Consenso de Toronto sobre Neuropatia Diabética definiu diretrizes diagnósticas específicas que estimam a gravidade da DSPN com base na NCS e em vários sinais e sintomas . Além disso, questionários são freqüentemente usados para identificar e quantificar neuropatia, incluindo o Michigan Neuropathy Screening Instrument , o McGill Pain Questionnaire , o Neuropathic Pain Questionnaire , o Brief Pain Inventory , o Neuropathic Pain Symptom Inventory , o Norfolk Quality of Life Questionnaire-Diabetic Neuropathy Questionnaire , e o Neuropathy and Foot Ulcer Specific Quality of Life Instrument . Ferramentas de rastreio padronizadas fornecem um bom registo clínico para acompanhamento pós-tratamento, são simples de usar, e são facilmente administradas por um médico assistente, enfermeiro clínico, ou auto-completadas pelo paciente antes da visita ao consultório .

Tratamento

O foco do tratamento com DSPN é a modificação da doença e o alívio sintomático; nenhum tratamento previne ou reverte completamente a progressão da doença. Os transplantes de pâncreas, dieta e exercício e topiramato têm demonstrado induzir a regeneração de pequenas fibras. O controle glicêmico racional é a abordagem primária para gerenciar os sintomas e prevenir danos adicionais, incluindo quedas e úlceras nos pés. A maioria dos ensaios clínicos estudou terapias para o alívio da dor sintomática. Embora várias abordagens de tratamento sejam recomendadas pelas sociedades diabéticas e nacionais, esta revisão foca os agentes farmacológicos para o tratamento sintomático. Duloxetina, pregabalina e tapentadol são medicamentos aprovados pela Food and Drug Administration (FDA) para DSPN, embora muitos outros agentes tenham sido estudados e sejam frequentemente utilizados. Para alcançar um resultado terapêutico ideal, é importante identificar e tratar qualquer condição comorbitária. Alguns tratamentos podem melhorar a dor e o sono por vias directas e indirectas. Muitos tratamentos para a DSPN requerem uma titulação cuidadosa da dose a cada 2-4 semanas, com base na eficácia e segurança. As combinações também podem ser úteis, embora a consideração de potenciais interações medicamentosas seja importante, e a combinação de agentes de primeira linha não é apoiada por evidências do estudo.

Várias organizações, sociedades profissionais e painéis de especialistas produziram diretrizes para o tratamento da dor neuropática incluindo DSPN, como o Painel de Consenso de Toronto sobre Neuropatia Diabética , o Grupo de Interesse Especial em Dor Neuropática (NeuPSIG) , a Força Tarefa da Federação Européia de Sociedades Neurológicas , o Instituto Nacional de Excelência em Saúde e Cuidados (NICE) , a Associação Americana de Neurologia (AAN) em colaboração com a Associação Americana de Medicina Neuromuscular e Electrodiagnóstico e a Academia Americana de Medicina Física e Reabilitação , o Grupo de Trabalho sobre o Pé Diabético da Sociedade Francesa de Diabetologia , e a Associação Americana de Endocrinologistas Clínicos . Vários destes foram comparados em uma revisão feita pela Spallone; as diretrizes geralmente recomendam considerar os antidepressivos tricíclicos (TCAs), serotonina/norepinefrina como inibidores da recaptação (SNRIs) e os ligantes alfa-2-delta como agentes de primeira linha. Muitas diretrizes também recomendam a duloxetina como uma opção de primeira linha.

Antiderdepressivos tricíclicos

TCAs são agentes comumente usados para DSPN e seu efeito analgésico provavelmente será mediado por um caminho diferente de seu efeito antidepressivo. Os efeitos secundários anticolinérgicos e cardíacos são a maior limitação ao seu uso. Imipramina e desipramina têm uma carga de efeito colateral menor do que a amitriptilina. A diretriz NeuPSIG recomenda TCAs como agentes de primeira linha, embora eles exijam cautela ao usá-los em pacientes com doença cardíaca isquêmica ou anormalidades de condução ventricular, sugerindo um eletrocardiograma de triagem em pacientes com idade ≥ 40 anos e doses limitadas a < 100 mg/dia . A diretriz da NICE enfoca as recomendações farmacológicas no ambiente não especializado e também inclui a amitriptilina entre sua lista de agentes de primeira linha . As características clínicas destes TCAs estão resumidas na Tabela 1.

Serotonina/Norepinefrina Inibidores de Reabsorção

SNRIs, como a duloxetina e a venlafaxina, regulam as vias de dor inibitória descendente inibindo a recaptação de serotonina e norepinefrina. Em vários ensaios clínicos, a duloxetina demonstrou ser eficaz por até um ano. Os efeitos adversos mais comuns da duloxetina incluem náuseas, enquanto que para a venlafaxina são distúrbios gastrointestinais. A diretriz da NeuPSIG recomenda a SNRIs como agentes de primeira linha. Sugerem cautela nos pacientes com doença cardíaca e aconselham um cronograma de descontinuidade para evitar a retirada do medicamento. A diretriz NICE recomenda a duloxetina como uma opção de primeira linha; no entanto, a venlafaxina não é recomendada . A diretriz AAN conclui que os dados existentes são insuficientes para recomendar amitriptilina, venlafaxina ou duloxetina umas sobre as outras . As características clínicas desses SNRIs estão resumidas na Tabela 2.

Anticonvulsivantes

Anticonvulsivantes têm uma longa história no tratamento da dor neuropática. No entanto, os estudos são escassos e os resultados são inconsistentes. Carbamazepina, oxcarbazepina e lamotrigina bloqueiam os canais de sódio e reduzem a excitabilidade neuronal no sistema nervoso periférico e central. A carbamazepina foi uma das primeiras drogas antiepilépticas estudadas e teve algum sucesso na redução da dor em vários pequenos estudos. Os efeitos colaterais mais comuns incluem tonturas, ataxia, sedação, hiponatremia, visão turva e confusão em idosos.

alguns estudos de lamotrigina relatam alívio significativo da pDPN, enquanto outros não demonstraram qualquer benefício significativo, seja como monoterapia ou como tratamento adjuvante. O efeito colateral mais preocupante, embora incomum, da lamotrigina é a síndrome de Stevens-Johnson, enquanto os efeitos colaterais mais comuns incluem sedação, vertigem e ataxia.

As directrizes AAN concluem que o valproato de sódio deve ser considerado para o tratamento da neuropatia diabética periférica, enquanto que a lamotrigina, oxcarbazepina e a lacosamida provavelmente não devem ser consideradas . Concluem também que não há evidências suficientes para apoiar ou refutar o uso do topiramato. Entretanto, algumas evidências sugerem que o topiramato pode induzir a regeneração das fibras nervosas intra-epidérmicas da pele e melhorar a função neurovascular .

Pregabalina e gabapentina são ativos na subunidade alfa-2-delta dos canais de cálcio; eles diminuem o influxo de cálcio, diminuindo assim a sensibilização central . Como são eliminados através do rim e não do fígado, o risco de interações medicamentosas é minimizado. Ambas as medicações requerem horários de titulação, e os efeitos colaterais incluem sonolência, tonturas, ganho de peso, dor de cabeça, boca seca, e edema periférico. Pregabalina é a única medicação que recebeu uma recomendação de nível A pelas diretrizes da AAN; gabapentina recebeu uma recomendação de nível B. Pregabalina e gabapentina também são ambos recomendados como tratamentos iniciais para dor neuropática nas orientações do NICE . As melhorias na função do paciente e na qualidade de vida em resposta ao tratamento com pré-gabalina estão correlacionadas com a extensão do alívio da dor . No entanto, em vez de serem mediadas apenas através do alívio da dor, estas melhorias podem também resultar de um efeito combinado na dor e perturbação do sono e de um efeito directo na função do paciente. As características clínicas desses anticonvulsivos estão resumidas na Tabela 3.

Opioides

Opióides crônicos podem levar à tolerância, dependência, constipação intestinal e dor de cabeça de rebote. Tramadol tem baixa afinidade com μ-receptores e é um fraco inibidor da recaptação de norepinefrina e serotonina, e alivia moderadamente a dor associada à DSPN. Seu perfil de efeitos colaterais inclui constipação, sedação e náusea. O Tramadol tem um potencial de abuso inferior ao de muitos opiáceos, embora também possa baixar o limiar de convulsões. O Tapentadol, um agente aprovado pela FDA para DSPN doloroso, combina um duplo mecanismo de ação em uma única formulação, combinando um agonista opióide e um antagonista da norepinefrina, o que proporciona analgesia eficaz em pacientes com DSPN .

As diretrizes do NeuPSIG sugerem que os opióides devem ser reservados para pacientes que não respondem a medicamentos de primeira linha, embora sejam recomendados para dor neuropática aguda, dor neuropática devido a câncer, exacerbações episódicas de dor neuropática severa e, se necessário, na titulação de um dos agentes de primeira linha . As diretrizes da AAN sugerem que sulfato de morfina, tramadol e liberação controlada de oxicodona são provavelmente eficazes para diminuir a dor da DSPN . Um comprimido efervescente de fentanil de ação ultra-rápida proporciona alívio rápido da dor em pacientes com dor diabética e outras formas de dor neuropática .

Estudos transversais indicam que a terapia de combinação racional melhora a eficácia versus a monoterapia sem aumentar significativamente os efeitos adversos . Por exemplo, gabapentina mais sulfato de morfina de ação prolongada parece ser superior a qualquer um dos medicamentos sozinho . A oxicodona de libertação prolongada parece melhorar os efeitos analgésicos da gabapentina , embora a oxicodona de baixa dose não pareça melhorar a analgesia com a pré-gabalina . Tramadol mais acetaminofeno parece proporcionar alívio da dor comparável ao da gabapentina sozinha . As características clínicas destes opióides estão resumidas na Tabela 4.

Canabinóides

A cannabis fumada proporciona alívio da dor na neuropatia associada ao HIV . Entretanto, o spray oromucosal de cannabis (Sativex®) não foi eficaz em um pequeno estudo de pacientes com polineuropatia dolorosa . Os efeitos secundários incluem dores de cabeça, tonturas, sonolência, boca seca, obstipação e diarreia. Os obstáculos regulamentares e legais complicam ainda mais o uso de canabinóides para dor neuropática. As características clínicas da cannabis estão resumidas na Tabela 5.

Ácido tióctico

O ácido alfa-lipóico antioxidante (ácido tióctico) previne a progressão de deficiências neuropáticas e melhora os sintomas sensoriais neuropáticos, incluindo a dor . Embora nem todos os ensaios tenham sido conclusivos e alguns tenham sido de má qualidade metodológica, as meta-análises demonstram que o tratamento com ácido alfa-lipóico intravenoso está associado a um alívio significativo da dor a curto prazo e melhorias na condução nervosa .