Cápulas Gengraf
Efeitos colaterais
Transplante renal, hepático e cardíaco
As principais reações adversas da ciclosporina são disfunção renal, tremor, hirsutismo, hipertensão e hiperplasia gengival.
Hipertensão
Hipertensão, que geralmente é leve a moderada, pode ocorrer em aproximadamente 50% dos pacientes após o transplante renal e nos pacientes com transplante cardíaco.
Trombose capilar glomerular
Trombose capilar glomerular foi encontrada em pacientes tratados com ciclosporina e pode progredir para falência do enxerto. As alterações patológicas assemelhavam-se às observadas na síndrome hemolítico-urêmica e incluíam trombose da microvasculatura renal, com trombos de plaquetas-fibrina ocluindo capilares glomerulares e arteríolas aferentes, anemia hemolítica microangiopática, trombocitopenia e diminuição da função renal. Encontros semelhantes foram observados quando outros imunossupressores foram empregados pós-transplante.
Hipomagnesemia
Hipomagnesemia tem sido relatada em alguns, mas não em todos, pacientes que exibem convulsões durante a ciclosporina. Embora os estudos de destruição de plasma em indivíduos normais sugiram que a hipomagnesemia está associada a distúrbios neurológicos, múltiplos fatores, incluindo hipertensão, metilprednisolona em altas doses, hipocholesterolemia e nefrotoxicidade associada a altas concentrações plasmáticas de ciclosporina parecem estar relacionados às manifestações neurológicas da toxicidade da ciclosporina.
Estudos Clínicos
Em estudos controlados, a natureza, gravidade e incidência dos eventos adversos observados em 493 pacientes transplantados tratados com ciclosporina (MODIFIED) foram comparáveis aos observados em 208 pacientes transplantados que receberam Sandimmune® nestes mesmos estudos quando a dosagem dos dois medicamentos foi ajustada para alcançar as mesmas concentrações de ciclosporina no sangue.
| Sistema corporal | Reacções adversas | Pacientes renais aleatórios | Pacientes co-inquilinos (Sandimmune®) | ||||
| Sandimmune® (N = 227) % |
Azatioprina (N = 228) % |
Rim (N = 705) % |
Coração (N = 112) % |
Fígado (N = 75) % |
|||
| Geniturinário | |||||||
| Disfunção renal | 32 | 6 | 25 | 38 | 37 | ||
| Cardiovascular | |||||||
| Hipertensão | 26 | 18 | 13 | 53 | 27 | ||
| Cramps | 4 | < 1 | 2 | < 1 | 0 | ||
| Skin | |||||||
| Hirsutismo | 21 | < 1 | 21 | 28 | 28 | 45 | |
| Acne | 6 | 8 | 2 | 2 | 2 | 1 | |
| Sistema Nervoso Central | |||||||
| Tremor | 12 | 0 | 21 | 31 | 55 | ||
| Convulsões | 3 | 1 | 1 | 4 | 5 | ||
| Headache | 2 | < 1 | 2 | 15 | 4 | ||
| Gastrointestinal | |||||||
| Gum Hiperplasia | 4 | 4 | 0 | 5 | 16 | ||
| Diarreia | 3 | < 1 | 3 | 4 | 4 | 8 | |
| Nausea/Vomiting | 2 | < 1 | 4 | 10 | 4 | ||
| Hepatotoxicidade | < 1 | < 1 | 4 | 7 | 4 | ||
| Desconforto abdominal | < 1 | 0 | < 1 | 7 | 0 | ||
| Autonómico Sistema Nervoso | |||||||
| Parestesia | 3 | 0 | 1 | 2 | 1 | ||
| Flushing | < 1 | 0 | 4 | 0 | 4 | ||
| Hematopoiética | |||||||
| Leukopenia | 2 | 19 | > < 1 | 6 | 0 | ||
| Linfoma | < 1 | 0 | 1 | 6 | 1 | ||
| Respiratório | |||||||
| Sinusite | < 1 | 0 | 4 | 3 | 3 | 7 | |
| Diversos | |||||||
| Ginecomastia | < 1 | 0 | < 1 | 4 | 3 | ||
Among 705 pacientes transplantados renais tratados com solução oral ciclosporina (Sandimmune®) em ensaios clínicos, o motivo da descontinuação do tratamento foi a toxicidade renal em 5.4%, infecção em 0,9%, falta de eficácia em 1,4%, necrose tubular aguda em 1,0%, distúrbios linfoproliferativos em 0,3%, hipertensão em 0,3%, e outros motivos em 0,7% dos pacientes.
As seguintes reações ocorreram em 2% ou menos de pacientes tratados com ciclosporina: reações alérgicas, anemia, anorexia, confusão, conjuntivite, edema, febre, unhas quebradiças, gastrite, perda auditiva, soluços, hiperglicemia, enxaqueca (Gengraf®), dor muscular, úlcera péptica, trombocitopenia, zumbido.
As seguintes reações ocorreram raramente: ansiedade, dor torácica, constipação, depressão, quebra de cabelo, hematúria, dor articular, letargia, feridas na boca, enfarte do miocárdio, suores noturnos, pancreatite, prurido, dificuldade de deglutição, formigamento, sangramento gastrointestinal superior, distúrbios visuais, fraqueza, perda de peso.
Patientes que recebem terapias imunossupressoras, incluindo ciclosporina e ciclosporina -regimes contendo ciclosporina, estão em risco aumentado de infecções (virais, bacterianas, fúngicas, parasitárias). Podem ocorrer tanto infecções generalizadas como infecções localizadas. Infecções pré-existentes também podem ser agravadas. Resultados fatais foram relatados. (Ver AVISOS)
Complicações Infecciosas em Estudos Randomizados Históricos em Pacientes com Transplante Renal Utilizando Sandimmune®
| Complicação | Cicloporina Tratamento (N=227) % de Complicações |
Azatioprina com Esteróides* (N=228) % de Complicações |
| Septicemia | 5.3 | 4.8 |
| Abscessos | 4.4 | 5.3 |
| Infecção Fúngica Sistémica | 2>2.2 | 3.9 |
| Infecção por Fungos Locais | 7.5 | 9.6 |
| Citomegalovírus | 4.8 | 12,3 |
| Outras infecções virais | 15,9 | 18,4 |
| Infecções urinárias | 21.1 | 20.2 |
| Infecções da ferida e da pele | 7.0 | 10.1 |
| Pneumonia | 6.2 | 92>9.2 |
| *Alguns pacientes também receberam ALG. | ||
Postmarketing Experience, Kidney, Liver and Heart Transplantation
Hepatotoxicity
Casos de hepatotoxicidade e lesão hepática incluindo colestase, icterícia, hepatite e insuficiência hepática; resultados graves e/ou fatais foram relatados. (Ver AVISOS, Hepatotoxicidade)
Risco Incrementado de Infecções
Cases de leucoencefalopatia progressiva multifocal associada ao vírus JC (LPM), às vezes fatal; e nefropatia associada ao vírus polioma (PVAN), especialmente o vírus BK resultando em perda do enxerto foram relatados. (Ver ADVERTÊNCIAS, Infecção por Vírus de Polioma)
Enxaqueca, incluindo enxaqueca
Casos de enxaqueca têm sido relatados. Em alguns casos, os pacientes foram incapazes de continuar com a ciclosporina, entretanto, a decisão final sobre a interrupção do tratamento deve ser tomada pelo médico tratante, seguindo a avaliação cuidadosa dos benefícios versus riscos.
Pain das extremidades inferiores
Casos isolados de dor nas extremidades inferiores foram relatados em associação com a ciclosporina. A dor das extremidades inferiores também tem sido observada como parte da síndrome da dor induzida por calcineurina (CIPS) descrita na literatura.
Artrose reumatóide
As principais reações adversas associadas com o uso da ciclosporina na artrite reumatóide são disfunção renal (Ver AVISOS), hipertensão (Ver PRECAUÇÕES), cefaléia, distúrbios gastrointestinais e hirsutismo/hipertricose.
Em pacientes com artrite reumatóide tratados em ensaios clínicos na faixa de dose recomendada, a terapia com ciclosporina foi descontinuada em 5,3% dos pacientes por causa da hipertensão e em 7% dos pacientes por causa do aumento da creatinina. Estas alterações são geralmente reversíveis com a descontinuação oportuna da dose ou do fármaco. A frequência e gravidade das elevações serumcreatininas aumentam com a dose e duração da ciclosporina, sendo provável que estas elevações se tornem mais pronunciadas sem ordiscontinuação da redução da dose.
Os seguintes eventos adversos ocorreram em ensaios clínicos controlados:
Cyclosporine (MODIFIED)/Sandimmune® RheumatoidArtrose Porcentagem de Pacientes com Eventos Adversos ≥ 3% em qualquerCyclosporine Treated Group
| Sistema Corporal | Preferido Termo | Estudo 651+652 +2008 | Estudo 302 | Estudo 654 | Estudo 654 | Estudo 302 | Estudo 651+652 +2008 | ||
| Sandimmune®† (N=269) |
Sand- imunitário (N=155) |
Metotrexate &Sandimune® (N=74) |
Metho- trexate & Placebo (N=73) |
Cyclosporine (MODIFIED) (N=143) |
Placebo (N=201) |
||||
| Perturbações do Sistema Nervoso Autónomo | |||||||||
| Flushing | 2% | 2% | 3% | 0% | 5% | 2% | |||
| Body As A Whole-Distúrbios Gerais | |||||||||
| Acidental Trauma | 0% | 1% | 10% | 4% | 4% | 0% | |||
| Edema NOS* | 5% | 14% | 12% | 4% | 10% | < 1% | |||
| Fatiga | 6% | 3% | 8% | 12% | 3% | 7% | |||
| >Febre | 2% | 3% | 0% | 0% | 2% | 4% | |||
| >Influenza-sintomas semelhantes | < 1% | 6% | 1% | 0% | 3% | 2% | |||
| Painel | 6% | 9% | 10% | 15% | 13% | 4% | |||
| Rigores | 1% | 1% | 4% | 0% | 3% | 1% | |||
| Perturbações cardiovasculares | |||||||||
| Arritmia | 2% | 5% | 5% | 6% | 2% | 1% | |||
| Dor no peito | 4% | 5% | 1% | 1% | 6% | 1% | |||
| Hipertensão | 8% | 26% | 16% | 12% | 25% | 2% | |||
| Perturbações do Sistema Nervoso Central e Periférico | |||||||||
| Tontura | 8% | 6% | 7% | 3% | 8% | 3% | |||
| Cuidado de cabeça | 17% | 23% | 22% | 11% | 25% | 9% | |||
| Migraine | 2% | 3% | 0% | 0% | 3% | 1% | |||
| Parestesia | 8% | 7% | 8% | 4% | 11% | 1% | |||
| Tremor | 8% | 7% | 7% | 7% | 3% | 13% | 4% | ||
| Desordens do Sistema Gastrointestinal | |||||||||
| >Abdominal Dor | 15% | 15% | 15% | 7% | 15% | 10% | |||
| Anorexia | 3% | 3% | 1% | 0% | 3% | 3% | |||
| Diarreia | 12% | 12% | 18% | 15% | 13% | 8% | |||
| Dispepsia | 12% | 12% | 12% | 10% | 8% | 8% | 4% | ||
| Flatulência | 5% | 5% | 5% | 5% | 4% | 4% | 1% | ||
| Desordem Gastrointestinal NOS* | 0% | 2% | 1% | 4% | 4% | 0% | |||
| Gingivite | 4% | 3% | 0% | 0% | 0% | 0% | 1% | ||
| Hiperplasia da Goma | 2% | 4% | 1% | 3% | 4% | 1% | |||
| Nausea | 23% | 14% | 24% | 15% | 18% | 14% | |||
| Hemorragia rectal | 0% | 3% | 0% | 0% | 0% | 1% | 1% | ||
| Stomatite | 7% | 5% | 16% | 12% | 6% | >8% | |||
| Vomitar | 9% | 8% | 14% | 7% | 6% | >5% | |||
| Perturbações Vestibulares e de Audição | |||||||||
| Desordem auditiva NOS* | 0% | 5% | 0% | 0% | 1% | 0% | |||
| Metabolic e Distúrbios Nutricionais | |||||||||
| Hipomagnesemia | 0% | 4% | 0% | 0% | 6% | 0% | |||
| Desordens do sistema músculo-esquelético | |||||||||
| Artropatia | 0% | 5% | 0% | 1% | 4% | 0% | |||
| Cãibras da perna / Contracções musculares involuntárias | 2% | 11% | 11% | 3% | 12% | 1% | |||
| Psiquiátricos | |||||||||
| Depressão | 3% | 6% | 3% | 1% | 1% | 2% | |||
| Insónia | 4% | 1% | 1% | 0% | 3% | 2% | |||
| Renal | |||||||||
| >Altagens creatininas > 30% | 43% | 39% | 55% | 192>19% | 48% | 13% | |||
| >Creatinine elevações > 50% | 24% | 18% | 26% | 8% | 18% | 3% | |||
| Perturbações Reprodutivas, Feminino | |||||||||
| Leucorreia | 1% | 0% | 4% | 0% | 1% | 0% | |||
| Desordem mental | 3% | 2% | 1% | 0% | 1% | 1% | |||
| Sistema respiratório Distúrbios | |||||||||
| >Bronquite | 1% | 3% | 1% | 0% | 1% | 3% | |||
| Tosse | 5% | 3% | 5% | 7% | 4% | >4% | |||
| Dispneia | 5% | 1% | 3% | 3% | 1% | 2% | |||
| Infecção NOS* | 9% | 5% | 0% | 7% | 3% | 10% | |||
| Faringite | 3% | 5% | 5% | 5% | 6% | 4% | 4% | ||
| Pneumonia | 1% | 0% | 4% | 0% | 1% | 1% | 1% | ||
| Rinite | 0% | 3% | 11% | 10% | 1% | 0% | |||
| Sinusite | 4% | 4% | 8% | 4% | 3% | 3% | |||
| Trato Respiratório Superior | 0% | 14% | 23% | 15% | 13% | 0% | |||
| Desordens da pele e apêndices | |||||||||
| Alopecia | 3% | 0% | 1% | 1% | 4% | 4% | |||
| Erupção bolhosa | 1% | 0% | 4% | 1% | 1% | 1% | |||
| Hipertrichosis | 19% | 17% | 12% | 12% | 0% | 15% | 3% | ||
| Rash | 7% | 12% | 10% | 7% | 8% | 10% | |||
| Ulceração da pele | 1% | 1% | 3% | 4% | 0% | 2% | |||
| Sistema urinário Distúrbios | |||||||||
| Dysuria | 0% | 0% | 11% | 3% | 1% | 2% | |||
| Micção Frequência | 2% | 4% | 3% | 1% | 2% | 2% | |||
| NPN, Aumentado | 0% | 19% | 12% | 0% | 18% | 0% | |||
| Infecção urinária | 0% | 3% | 5% | 4% | 3% | 0% | |||
| Perturbações Vasculares (Extracardíacas) | |||||||||
| Púrpura | 3% | 4% | 1% | 1% | 2% | 0% | |||
| † Inclui pacientes em 2.5 mg/kg/dia, apenas no grupo de dose. *NOS=Não especificado de outra forma. |
|||||||||
Além disso, os seguintes eventos adversos foram relatados em 1% a < 3% dos pacientes com artrite reumatóide no grupo de tratamento com ciclosporina em ensaios clínicos controlados.
Sistema Nervoso Autônomo: boca seca, aumento da sudorese
Corpo como um Todo: alergia, astenia, hot flushes, mal-estar, overdose, procedimento NOS*, tumor NOS*, diminuição de peso, aumento de peso
Cardiovascular: ruídos cardíacos anormais, falha cardíaca, infarto do miocárdio, isquemia periférica
Sistema Nervoso Central e Periférico:hipoestesia, neuropatia, vertigem
Endocrina: bócio
Gastrointestinal: constipação intestinal, disfagia, enantema, eructação, esofagite, úlcera gástrica, gastrite, gastroenterite, sangramento gengival, glossite, úlcera péptica, aumento da glândula salivar, distúrbios da língua, distúrbios dentários
Infecção: abscesso, infecção bacteriana, celulite, foliculite, infecção fúngica, herpes simples, herpes zoster, abcesso renal, monilíase, amigdalite, infecção viral
Hematológica: anemia, epistaxe, leucopenia, linfadenopatia
Sistema Biliar e Fígado: bilirrubinemia
Metabólica e Nutricional: diabetes mellitus, hipercalemia, hiperuricemia, hipoglicemia
Sistema musculo-esquelético: artralgia, fratura óssea, bursite, luxação articular, mialgia, rigidez, cisto sinovial, distúrbio tendinoso
Neoplasias: fibroadenose mamária, carcinoma
Psiquiátrica: ansiedade, confusão, diminuição da libido, capacidade emocional, diminuição da concentração, aumento da libido, nervosismo, paroniria, sonolência
Reprodutiva (Feminina): dor mamária, hemorragia uterina
Sistema respiratório: sons torácicos anormais, broncoespasmo
Pele e apêndices: pigmentação anormal, angioedema, dermatite, pele seca, eczema, desordem das unhas, prurido, doença de crânios, urticária
Sentidos especiais: visão anormal, catarata, conjuntivite, surdez, dor ocular, perversão gustativa, zumbido, desordem vestibular
Sistema urinário: urina anormal, hematúria, aumento do BUN, urgência de micção, noctúria, poliúria, pielonefrite, incontinência urinária
*NOS=Não especificado
Psoríase
As principais reacções adversas associadas ao uso da ciclosporina em pacientes com psoríase são disfunções renais, dores de cabeça, hipertensão, hipertrigliceridemia, hirsutismo/hipertricose, parestesia ou hiperestesia, sintomas semelhantes aos da gripe, náuseas/vómitos, diarreia, desconforto abdominal, letargia e dores musculoesqueléticas ou articulares.
Em pacientes com psoríase tratados em estudos clínicos controlados pelos EUA dentro da faixa de dose recomendada, a terapia com ciclosporina foi descontinuada em 1,0% dos pacientes por causa da hipertensão e em 5,4% dos pacientes por causa do aumento da creatinina. Na maioria dos casos, estas trocas foram reversíveis após a redução da dose ou descontinuação da ciclosporina.
Houve um relato de morte associada com o uso da ciclosporina na psoríase. Um homem de 27 anos de idade desenvolveu uma deterioração renal e continuou com a ciclosporina. Ele teve insuficiência renal progressiva levando à morte.
Frequência e severidade da creatinina sérica aumenta a retirada e duração da terapia com ciclosporina. Estas elevações são provavelmente mais pronunciadas e podem resultar em danos renais irreversíveis sem doseredução ou interrupção da terapia.
Aventos Adversos Ocorridos em 3% ou mais de PsoríasePatientes em Ensaios Clínicos Controlados
| Sistema Corporal* | Preferido Termo | Cyclosporine (MODIFIED) (N=182) |
Sandimmune® (N=185) |
|
| Infecção ou Potencial Infecção | 24.7% | 24,3% | ||
| Sintomas tipo influenza | 9,9% | 8,1% | ||
| Infecções do trato respiratório superior | 7.7% | |||
| Sistema Cardiovascular | >28,0% | 25,4% | ||
| Hipertensão*** | >27.5% | >25,4% | ||
| Sistema urinário | >24,2% | 16,2% | ||
| Creatinina aumentada | >192>192>19.8% | 15,7% | ||
| Sistema Nervoso Central e Periférico | 26,4% | 20.5% | ||
| Headache | 15,9% | 14,0% | ||
| Paresestesia | 7,1% | >4.8% | ||
| Sistema músculo-esquelético | 13,2% | 8,7% | ||
| Artralgia | 6.0% | >1,1% | ||
| Body As a Whole-General | 29,1% | 22,2% | ||
| >Pain | 4.4% | 3,2% | ||
| Metabolic e Nutricional | 9,3% | 9,7% | ||
| Reprodutivo, Feminino | 8.5% (4 de 47 fêmeas) | 11,5% (6 de 52 fêmeas) | ||
| Mecanismo de Resistência | 18,7% | 21.1% | ||
| Pele e Apêndices | 17,6% | 15,1% | ||
| Hipertricose | 6,6% | 5.4% | ||
| Sistema respiratório | 5,0% | 6,5% | ||
| Broncoespasmo, Tosse, Dispneia, Rinite | 5.0% | >4,9% | ||
| Psiquiátrico | 5,0% | 3,8% | ||
| Sistema Gastrointestinal | 192>192>19.8% | >28,7% | ||
| Dor abdominal | 2,7% | 6,0% | ||
| Diarreia | 5,0% | 5.9% | ||
| Dispepsia | 2,2% | 3,2% | ||
| Gum Hiperplasia | 3,8% | >6.0% | ||
| Nausea | 5,5% | 5,9% | ||
| Célula branca e RES | 4,4% | 2>2.7% | ||
| *Porcentagem total de eventos dentro do sistema ***Hipertensão recém ocorrida=SBP ≥ 160 mm Hg e/ou DBP ≥ 90 mm Hg |
||||
Os seguintes eventos ocorreram em 1% a menos de 3% dos pacientes compsoríase tratados com ciclosporina:
Corpo como um Todo: febre, ruborização, rubor quente
Cardiovascular: dor no peito
Sistema Nervoso Central e Periférico: aumento de apetite, insónia, tonturas, nervosismo, vertigens
Gastrointestinal: distensão abdominal, obstipação, sangramento gengival
Sistema Biliar e Fígado: hiperbilirrubinemia
Neoplasias: malignidades da pele
Reticuloendotelial: plaquetas, sangramento, e desordens de coagulação, desordens dos glóbulos vermelhos
Respiratório: infecção, viral e outras infecções
Pele e apêndices: acne, foliculite, queratose, prurido, erupção cutânea, pele seca
Sistema urinário: frequência de micção
Visão: visão anormal
Hipomagnesemia leve e hipercalemia podem ocorrer, mas são assintomáticas. Aumentos no ácido úrico podem ocorrer e ataques de gota têm sido raramente relatados. Uma hiperbilirrubinemia menor e relacionada à dose tem sido observada na ausência de dano hepatocelular. A ciclosporina pode estar associada a um aumento modesto dos triglicéridos séricos ou do colesterol. Elevações de triglicérides ( > 750 mg/dL) ocorrem em cerca de 15% dos pacientes com psoríase; elevações de colesterol ( > 300 mg/dL) são observadas em menos de 3% dos pacientes com psoríase. Geralmente essas anormalidades laboratoriais são reduções reversíveis da dose ou descontinuação da ciclosporina.
Postmarketing Experience, Psoriasis
Casos de transformação em psoríase eritrodérmica psoríase pustulosa orgeralizada após a retirada ou redução da cianclosporina em pacientes com psoríase crônica em placas foram relatados.
Ler toda a informação de prescrição do FDA para as Cápsulas Gengraf (Cápsulas de Cianclosporina)
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