Buprenorfina

Buprenorfina

Buprenorfina é um agonista parcial mu-opioide que é aprovado pela US Food and Drug Administration (FDA) para o tratamento do transtorno de uso de opiáceos e dor. A buprenorfina está disponível em formulações sublingual e bucal de buprenorfina/naloxona e em formulações de depósito de buprenorfina de ação prolongada recentemente aprovadas para o transtorno de uso opióide, assim como em formulações de buprenorfina transdérmica, bucal e intravenosa aprovadas para o tratamento da dor. A adição de naloxona à buprenorfina é para impedir o uso intravenoso de buprenorfina, já que a naloxona é pouco absorvida quando administrada sublingual, mas precipita a retirada de opióides se a buprenorfina/naloxona for injetada. Como agonista opióide parcial, a buprenorfina tem um efeito máximo para a depressão respiratória tornando-a mais segura que a metadona, embora ainda haja o risco de overdose quando a buprenorfina é combinada com sedativos, como benzodiazepinas ou álcool. O risco de arritmias cardíacas e prolongamento do QT com buprenorfina é muito menor do que com metadona.43,78,79 O melhor perfil de segurança e o menor risco de mau uso e overdose com buprenorfina em relação à metadona levou à aprovação nos EUA da buprenorfina para o tratamento do transtorno de uso de opiáceos em ambientes de escritório por médicos certificados, em oposição a ambientes clínicos altamente regulamentados e controlados com metadona. A buprenorfina reduz o uso de heroína em comparação com placebo, mas pode ser menos eficaz que a metadona em doses elevadas em casos de distúrbio grave do uso de opióides.40

Buprenorfina é mais eficaz no tratamento da dor crônica do que placebo e semelhante em efeito analgésico a agonistas opióides completos em múltiplos ensaios clínicos para dor cancerígena e não cancerígena, incluindo dor lombar, dor articular e dor neuropática.80 A maioria desses estudos avaliou formulações de buprenorfina transdérmica e bucal aprovadas para dor, em oposição à formulação sublingual de buprenorfina/naloxona aprovada para tratamento de transtorno de uso de opióides, e poucos estudos incluíram pacientes com dependência de opióides. Em um estudo clínico grande e multisite (N = 653) de tratamento com buprenorfina/naloxona para transtorno de uso de opióides com prescrição médica, no qual 42% dos participantes relataram dor crônica na linha de base, a prevalência de dor crônica, assim como os escores para intensidade de dor e interferência diminuíram significativamente com buprenorfina/naloxona.81,82 Uma história passada de uso de heroína, mas não de dor crônica basal, entre os participantes com transtorno de uso de opióides prescritos foi associada ao aumento do uso de opióides durante o tratamento com buprenorfina/naloxona,82 embora a maior gravidade da dor na linha de base tenha predito uma dose maior de buprenorfina/naloxona durante a estabilização inicial.83 A maioria dos participantes com transtorno de uso de opióides prescritos e dor crônica na linha de base do estudo relatou que sua primeira fonte de opióides prescritos foi uma prescrição legítima tomada para dor física.84 Escores mais altos de gravidade da dor em uma determinada semana durante o tratamento com buprenorfina/naloxona foram significativamente associados ao uso de opióides na semana seguinte, com um aumento de uma categoria de gravidade da dor para a seguinte (por exemplo, de dor leve para moderada) associado a um aumento de 32%-52% nas chances de uso de opióides na semana seguinte.84 Juntos esses achados sugerem que a buprenorfina é um analgésico eficaz com um perfil de segurança melhorado em comparação com agonistas opióides completos em pacientes com e sem transtorno de uso de opióides e que o agravamento da dor durante o tratamento da buprenorfina/naloxona para transtorno de uso de opióides é um fator de risco para recidiva de opióides.

Similar à metadona, pacientes com transtorno de uso de opióides e dor podem requerer doses diferentes de buprenorfina para tratamento da dor versus transtorno de uso de opióides. Enquanto a dosagem única diária de buprenorfina é recomendada para tratamento do transtorno de uso opióide, a melhora da analgesia pode resultar da divisão da dose diária em três ou quatro vezes ao dia.85 Tem havido controvérsia se o “efeito teto” agonista parcial da buprenorfina pode limitar a analgesia obtida a partir da buprenorfina. Estudos iniciais com roedores sugeriram um efeito teto sobre a analgesia hipotética de ser devido aos efeitos da buprenorfina no receptor antinociceptivo ORL1, mas estudos clínicos falharam em demonstrar um teto analgésico para a buprenorfina em humanos.86 A buprenorfina tem uma afinidade muito alta para o receptor mu-opioide e uma longa meia-vida e como resultado doses suficientes para saturar os receptores mu disponíveis (>16 mg de buprenorfina sublingual) irão bloquear os efeitos eufóricos e analgésicos de outros opióides.87 É de notar que os pacientes às vezes atribuem erroneamente este efeito antagonista da buprenorfina à naloxona na formulação da buprenorfina/naloxona, mas quando tomada sublingual a naloxona é mal absorvida. Embora o bloqueio dos efeitos agonistas opióides seja uma vantagem da buprenorfina no tratamento do transtorno de uso opióide, altas doses de buprenorfina também podem antagonizar os efeitos analgésicos de outros opióides, complicando o manejo da dor em pacientes mantidos em altas doses de buprenorfina. Formulações de buprenorfina transdérmica e bucal aprovadas para o tratamento da dor podem ser usadas com agonistas opióides de ação curta para o manejo da “dor de ruptura”, embora o uso dessas formulações em pacientes com transtorno de uso de opióides deva ser feito com cautela, pois doses analgésicas de buprenorfina não podem antagonizar os efeitos opióides euforigênicos ou impedir o uso concomitante de opióides, incluindo a heroína.88

O tratamento da analgesia cirúrgica ou processual em pacientes mantidos em doses de bloqueio opióide de buprenorfina é complicado. Estudos randomizados para determinar a melhor estratégia de manejo estão faltando, mas o consenso atual é que para procedimentos cirúrgicos ou diagnósticos menores a buprenorfina pode ser continuada e analgésicos não opióides adicionados, mas há controvérsia em relação ao melhor plano para grandes cirurgias ou procedimentos que devem resultar em dor significativa. Alguns especialistas recomendam que a buprenorfina seja descontinuada pelo menos 72 h antes de uma grande cirurgia/procedimento para evitar que a buprenorfina antagonize outros analgésicos opióides, seguida de um acompanhamento próximo para uma potencial recidiva opióide da buprenorfina e tratamento da dor com agonistas opióides completos de alta afinidade (por exemplo Outros recomendam a continuação da buprenorfina e a complementação com agonistas opióides completos de alta afinidade capazes de competir com a buprenorfina, fornecendo analgesia adicional e reduzindo o risco de retirada da opióide e de recidiva relacionados à descontinuação da buprenorfina.90,91 Embora o antagonismo potencial dos efeitos analgésicos opióides não tenha sido examinado, o bloqueio buprenorfina de outros efeitos opióides agonistas (efeitos subjetivos, de reforço e fisiológicos) é dependente da dose e doses altas (>24-32 mg sublingual) são necessárias para antagonizar significativamente outros opióides.88 São necessários ensaios clínicos controlados para identificar a estratégia ideal para o manejo da dor cirúrgica/procedural em pacientes mantidos com buprenorfina, especialmente à luz de formulações de depósito de buprenorfina recentemente aprovadas, o que tornará impossível a descontinuação da buprenorfina antes da cirurgia/procedimento em alguns casos.

Buprenorfina pode ser menos provável de induzir hiperalgesia induzida por opióides do que agonistas opióides completos, incluindo metadona. Não houve diferença na hiperalgesia entre pacientes com buprenorfina mantida (N = 18) e com metadona mantida (N = 18), mas no subgrupo de pacientes abstinentes de opióides ilícitos, a hiperalgesia foi menor com buprenorfina do que com o tratamento com metadona, sugerindo que o uso ilícito de opióides pode ter neutralizado os efeitos anti-hiperalgésicos da buprenorfina.53 Um pequeno estudo encontrou reduções na gravidade da dor e interferência e melhorias no humor entre pacientes com dor crônica em mais de 100 mg de morfina equivalente após a transição para buprenorfina, embora as mudanças na tolerância à dor e no limiar avaliado através do Teste Sensorial Quantitativo não fossem estatisticamente significativas e muitas das melhorias na dor e no humor tivessem regredido em 6 meses.92 Um pequeno estudo similar encontrou reduções significativas nos escores de intensidade de dor e melhoria nas medidas de qualidade de vida entre pacientes com dor crônica transferidos de opióides em altas doses (média diária de morfina equivalente a 550 mg) para buprenorfina.93 Em um ensaio clínico randomizado, duplo-cego, a buprenorfina perioperatória teve menores taxas de hiperalgesia pós-operatória medidas por testes sensoriais quantitativos e escores de dor pós-operatórios mais baixos em comparação à morfina em pacientes que receberam infusão de remifentanil durante anestesia geral para cirurgia pulmonar de grande porte.94 A buprenorfina é um antagonista dos receptores opióides kappa e pode reduzir a hiperalgesia através do bloqueio da dynorphina espinhal, um agonista nociceptivo nociceptivo endógeno.95

Pain, especialmente a síndrome da dor crônica, envolve fortes componentes afetivos e motivacionais e distúrbios de depressão e ansiedade geralmente acompanham as condições dolorosas.24 A buprenorfina tem efeitos antidepressivos que se pensa serem mediados pelo antagonismo kappa opióide que pode ser útil no tratamento dos aspectos afetivos e motivacionais da dor. Doses baixas de buprenorfina (0,2-2 mg por dia sublingual) têm se mostrado promissoras em melhorar o humor e reduzir o suicídio entre pacientes opióides ingênuos com depressão resistente ao tratamento, embora sejam necessários ensaios adicionais randomizados e controlados por placebo para determinar a eficácia da buprenorfina para depressão.96 A buprenorfina aumentou as respostas funcionais evocadas pela RM ao calor nocivo em circuitos límbicos/mesolúmbicos, regiões cerebrais importantes no componente afetivo do processamento da dor, entre voluntários saudáveis.97 Altos níveis de efeito negativo estão associados com menor efeito analgésico e hiperalgesia aumentada durante o tratamento opióide para dor lombar crônica.21,22 Além de tratar o transtorno de uso opióide e fornecer analgesia em pacientes com dor e transtorno de uso opióide, a buprenorfina também pode reduzir os aspectos afetivos da dor e sintomas depressivos.

Indução de buprenorfina a partir de altas doses de opióides prescritos e/ou opióides de ação prolongada pode ser um desafio. Como um agonista opióide parcial com alta afinidade pelo receptor de mu-opióides, a buprenorfina irá deslocar outros agonistas de mu-opióides, precipitando assim a retirada de opióides. Para evitar a retirada precipitante, outros opióides devem ser descontinuados por 12-72 h e pelo menos sintomas moderados de retirada física de opióides devem estar presentes antes de administrar a primeira dose de buprenorfina. Não completar a indução de buprenorfina pode ocorrer ao induzir de doses elevadas de opióides, devido a sintomas graves de retirada de opióides, ou ao induzir de opióides de acção prolongada devido à necessidade de esperar 48-72 h ou mais antes de iniciar a buprenorfina de modo a evitar a retirada precipitada. Vários investigadores demonstraram que doses muito baixas de buprenorfina sublingual ou transdérmica podem ser iniciadas imediatamente após a parada total dos opióides agonistas sem precipitar a retirada, facilitando a indução da buprenorfina.98,99 Estudos adicionais avaliando este método, bem como outras novas estratégias de indução de buprenorfina, seriam de grande utilidade clínica, especialmente para pacientes com dor e transtorno de uso de opióides.