Base de dados de doenças raras

Os sintomas e início dos sintomas em pacientes com disqueratose congênita variam muito dependendo do gene mutado, da natureza da mutação, por quantas gerações a mutação foi herdada, e possivelmente de outros fatores genéticos e ambientais. Entretanto, mesmo entre membros da mesma família, os sintomas e o início podem variar até certo ponto. Em algumas famílias a doença parece tornar-se mais grave e manifesta-se mais cedo na vida com as gerações seguintes. Uma das características é que, com excepção das formas muito graves (Hoyeraal-Hreidarsson e, em certa medida, a síndrome de Revesz), os sintomas clínicos não estão presentes no nascimento, mas desenvolvem-se durante a infância, a adolescência e, em alguns casos, apenas no final da vida. Em geral, quanto mais cedo a doença se torna aparente, maior é a probabilidade de que a doença seja grave e progrida rapidamente. Da mesma forma, quanto mais tarde os sintomas clínicos aparecem, mais suave é a forma da doença e mais lenta é a progressão da doença. A exceção é o risco de câncer e leucemia, que aumenta com a idade e é mais comum em pacientes com formas moderadas a leves de doença. Os pacientes com a forma clássica de disqueratose congênita são aqueles que apresentam as anomalias de pele, unhas e boca originalmente descritas. Nesses pacientes as anormalidades de pele e unhas geralmente aparecem antes dos 10 anos de idade e a falência da medula óssea até os 20 anos de idade. Em aproximadamente 80-90 por cento dos pacientes com disqueratose congênita clássica, a falência da medula óssea ocorre até os 30 anos de idade. Em alguns casos, a falência da medula óssea aparece antes dos sintomas de pele, unhas ou mucosas. Pacientes com a forma leve de disqueratose congênita podem não apresentar sintomas aparentes (assintomáticos) até os 30 ou 40 anos de idade e freqüentemente apresentam apenas uma das características clínicas associadas à disqueratose congênita, como insuficiência da medula óssea, fibrose pulmonar, fibrose hepática ou osteoporose. As alterações da pele e das unhas, podem ser tão leves que são ignoradas, ou não notadas.

A forma ligada ao X e algumas das formas esporádicas muitas vezes se apresentam como disqueratose congênita clássica, enquanto os indivíduos com a forma autossômica dominante de disqueratose congênita muitas vezes tendem a ter menos anormalidades e mais tarde o início dos sintomas. As anomalias da pele e das mucosas são geralmente mais suaves na forma autossômica dominante. A forma autossômica recessiva pode variar drasticamente com alguns indivíduos que apresentam falência da medula óssea no início da infância, enquanto outros não apresentam anormalidades no sangue até os 40 anos. Embora esses achados sejam típicos de muitos casos, os casos individuais podem ser diferentes.

Mudanças da pele, unhas e boca

As anormalidades da pele associadas à disqueratose congênita incluem descoloração escura anormal da pele com um padrão de distribuição que se assemelha a uma rede (hiperpigmentação reticulada). As áreas afetadas podem aparecer como manchas acinzentadas e planas (máculas) em uma mancha de pele degenerada (atrófica) ou de cor clara. A face, pescoço e ombros são mais freqüentemente afetados.

Anormalidades nas unhas geralmente afetam as unhas antes das unhas dos pés e são caracterizadas por fissuras, subdesenvolvimento (hipoplasia) e eventualmente degeneração e distorção das unhas afetadas. Alguns indivíduos podem acabar perdendo as unhas afetadas.

O desenvolvimento de manchas brancas e espessadas nas mucosas da boca (leucoplasia oral) geralmente se desenvolve lentamente aparecendo em qualquer lugar durante a segunda, terceira ou quarta década. Embora a boca seja predominantemente afetada, as membranas mucosas do ânus e da uretra podem ficar envolvidas em casos raros.

Falência da medula óssea

A maioria dos indivíduos com disqueratose congênita eventualmente desenvolve falência da medula óssea marcada pela deficiência dos três principais tipos de células sangüíneas (ou seja, glóbulos vermelhos, glóbulos brancos e plaquetas) uma condição chamada pancitopenia. A medula óssea produz células especializadas (células-tronco hematopoiéticas) que crescem e eventualmente se desenvolvem em hemácias (eritrócitos), glóbulos brancos (leucócitos) e plaquetas. As células são libertadas na corrente sanguínea para percorrer todo o corpo, desempenhando as suas funções específicas. Os glóbulos vermelhos fornecem oxigénio ao corpo, os glóbulos brancos ajudam a combater as infecções e as plaquetas permitem ao corpo formar coágulos para parar a hemorragia. O grau de falência da medula óssea pode variar muito de muito leve, com apenas um tipo de células sanguíneas afectadas, a muito grave, com contagens baixas em todas as linhagens de células sanguíneas. O exame da medula óssea mostra um número reduzido de células sanguíneas que produzem células progenitoras (medula óssea hiopcelular ou vazia). Às vezes, não são apenas as contagens de sangue que são anormais, mas as próprias células sanguíneas podem apresentar anormalidades, como diferenças cromossômicas (cariotípicas). Estes achados são geralmente descritos como mielodisplasia ou síndrome mielodisplásica (MDS). Os pacientes com MDS têm maior risco de desenvolver leucemia, particularmente se estiverem associados a certas abnormias cariotípicas, como apenas um cromossomo 7 (monossomia 7), durante um longo período de tempo. Em casos raros, o MDS ou leucemia pode ser a primeira manifestação da doença.

Pancytopenia (contagem baixa de células sanguíneas de todas as linhagens) pode resultar em uma variedade de sintomas. Contusões, pequenas manchas vermelhas na pele (petéquias), palidez da pele (palidez) e infecções frequentes podem ser os primeiros sinais de falência da medula óssea. Os sintomas específicos e a progressão da doença variam de caso para caso. Alguns indivíduos podem ter sintomas leves que permanecem estáveis por muitos anos; outros podem ter sintomas graves que podem progredir para complicações com risco de vida. A falência da medula óssea pode se desenvolver durante a infância ou não se tornar grave até a idade adulta.

Indivíduos com anemia podem apresentar cansaço, aumento da necessidade de dormir, fraqueza, vertigem, tontura, irritabilidade, dores de cabeça, cor de pele pálida, dificuldade para respirar (dispnéia) e sintomas cardíacos. Indivíduos com baixa contagem de glóbulos brancos (leucopenia) têm um risco aumentado de contrair infecções bacterianas e fúngicas. Indivíduos com baixa contagem de plaquetas (trombocitopenia) são mais suscetíveis a hematomas excessivos após lesões mínimas e a sangramento espontâneo das mucosas, especialmente das gengivas e do nariz.

Alguns pacientes com a mesma anormalidade genética responsável pela disqueratose congênita podem apresentar apenas falência da medula óssea. A gravidade da falência da medula óssea nesses pacientes pode variar muito, desde afetar apenas um ou dois valores sanguíneos no sangue periférico, até o quadro completo com baixa contagem de sangue em todas as linhagens de células sangüíneas, uma condição chamada anemia aplástica. As características da pele ou outros sintomas associados à disqueratose congênita podem não estar presentes ou ser tão leves que não sejam apreciados. Estes pacientes são frequentemente diagnosticados inicialmente como tendo anemia aplástica idiopática (ver também abaixo). Se os pacientes com anormalidade genética para disqueratose congênita, mas que apresentam apenas falência da medula óssea, devem ser classificados como tendo disqueratose congênita, as classificações alternativas utilizadas são disqueratose congênita atípica, ou anemia aplástica com telômeros curtos. É importante que nesses indivíduos o plano de tratamento, a resposta ao tratamento, a vigilância da doença e o prognóstico sejam diferentes dos pacientes com anemia aplástica idiopática. Além disso, devido à natureza hereditária da doença, membros da família do indivíduo afetado também podem estar em risco.

Leucemia e câncer

Indivíduos com disqueratose congênita também têm uma predisposição para desenvolver leucemia e câncer (malignidade), especialmente carcinoma espinocelular da cabeça e pescoço, e especialmente no local da leucoplasia. Se o câncer ocorrer, geralmente não se desenvolve até cerca dos 30 anos de idade. Assim, a leucemia e o câncer são mais comuns em indivíduos que têm uma forma moderada ou mais branda de disqueratose congênita. Os indivíduos que foram submetidos a um transplante de células estaminais ou de medula óssea para o tratamento da falência da medula óssea também correm o risco de desenvolver cancro mais tarde na vida. Em casos raros a leucemia ou câncer pode ser a primeira manifestação da doença.

Doença pulmonar

O desenvolvimento de doença pulmonar (fibrose pulmonar) é frequentemente encontrado em pacientes com disqueratose congênita. Normalmente desenvolve-se mais tarde do que as anomalias cutâneas e falência da medula óssea, contudo em alguns pacientes com doença leve a fibrose pulmonar pode ser a primeira ou única manifestação óbvia. Nesses pacientes a doença geralmente se manifesta aos 50-60 anos de idade. A causa da fibrose pulmonar em pacientes com disqueratose congênita não é totalmente compreendida. Dificuldades respiratórias e uma diminuição da função pulmonar podem ser sinais de doença pulmonar. O tabagismo parece acelerar a progressão da doença pulmonar.

Outros sintomas

Foi relatada uma variedade de sintomas adicionais em indivíduos com disqueratose congênita. Estes sintomas ocorrem com muito menos frequência do que os sintomas acima mencionados. Estes sintomas menos comuns incluem olhos excessivamente lacrimejantes devido à obstrução dos canais lacrimais (epífora), transpiração excessiva (hiperidrose) das palmas das mãos e das plantas dos pés, cáries e perda de dentes, estreitamento do esófago (estricção esofágica), anomalias do trato urinário, especialmente hipospadismo, envelhecimento precoce e queda prematura de cabelo, doença pulmonar e baixa estatura, doença hepática, testículos subdesenvolvidos (hipogonadismo), falha dos testículos em descer para o escroto e anormalidades esqueléticas.

Algumas crianças afectadas podem sofrer atrasos na concretização de marcos de desenvolvimento e dificuldades de aprendizagem. Foram relatados sintomas adicionais que ocorrem em menos de 10% dos casos, incluindo surdez, ou anormalidades da retina ocular.

Síndrome de Hoyeraal-Hreidarsson

Após considerada uma doença separada, a síndrome de Hoyeraal-Hreidarsson é agora identificada como uma variante grave de disqueratose congênita. Os sintomas geralmente ocorrem durante o primeiro ano de vida e incluem grave retardo de crescimento que ocorre antes do nascimento (retardo de crescimento intra-uterino), falência da medula óssea, deficiências do sistema imunológico, subdesenvolvimento do cerebelo (hipoplasia cerebelar), desapego causado pela incapacidade de coordenar movimentos voluntários (ataxia), e microcefalia, uma condição que indica que a circunferência da cabeça é menor do que seria esperado para a idade e sexo de uma criança. Anormalidades do intestino variando de má absorção a inflamação grave com úlceras podem estar presentes nestas crianças. A falência da medula óssea e a deficiência do sistema imunológico podem resultar em complicações com risco de vida. Devido à complexidade e ao facto de múltiplos órgãos estarem gravemente comprometidos, o prognóstico das crianças diagnosticadas com a síndrome de Hoyeraal-Hreidarsson é geralmente pobre. Estas crianças frequentemente morrem antes de desenvolverem as anomalias características das unhas e da pele.

Síndrome de Revesz

Síndrome de Revesz é outra forma grave de disqueratose congénita que pode apresentar-se semelhante à síndrome de Hoyeraal-Hreidarsson mas, além disso, está associada a anomalias do olho (retinopatia exsudativa bilateral, retinopatia de Coats).