Andrew B. Nobel

A variação genética numa população é geralmente estudada através da análise de polimorfismos de nucleótidos únicos (SNPs), que são variantes genéticas que ocorrem em locais específicos do genoma. A análise de características quantitativas de expressão (eQTL) procura identificar variantes genéticas que afetam a expressão de um ou mais genes: um par gene-SNP para o qual a expressão do gene está associada à configuração alélica do SNP é referida como um eQTL. A identificação de eQTLs provou ser uma ferramenta poderosa no estudo e compreensão de doenças em populações humanas e outras.

Utilizando modernos conjuntos de genótipos e expressões, uma típica análise eQTL pode envolver milhões de SNPs e dezenas de milhares de genes, fazendo computação e múltiplos testes desafios chave. Mesmo análises eQTL locais (cis) que restringem a atenção a genes próximos e SNPs podem envolver dezenas de milhões de pares gene-SNP. Nosso trabalho inicial na análise eQTL abordou o rápido cálculo de estatísticas de associação em populações homozigotos, e os testes subsequentes. Atualmente estamos investigando o uso de métodos de testes iterativos para aumentar o poder de análises completas (trans) de eQTL. Complementando os testes eQTL, desenvolvemos recentemente um modelo simples de log-of-linear para avaliar o tamanho do efeito de um eQTL, um problema importante que não tem recebido muita atenção sistemática na literatura.

Até à data, a maioria dos estudos eQTL tem considerado os efeitos da variação genética na expressão dentro de um único tecido (tipicamente sangue). Um próximo passo importante é a análise simultânea de eQTLs em múltiplos tecidos. A análise de múltiplos tecidos tem o potencial de melhorar os resultados dos estudos de eQTL de um único tecido através da força de empréstimo entre tecidos, e de abordar questões biológicas fundamentais sobre a natureza e fonte das diferenças entre tecidos. Uma característica importante dos estudos com múltiplos tecidos é que um SNP pode estar associado à expressão de um gene em alguns tecidos, mas não em outros. Trabalhando com o NIH Genotype-Tissue Expression (GTEx) Consortium, desenvolvemos um procedimento empírico Bayes, chamado MT-eQTL, para análise eQTL de múltiplos tecidos. O procedimento, que é capaz de testar padrões complexos de associação em múltiplos tecidos, foi um dos dois métodos utilizados para testar eQTLs no recente trabalho científico do Consórcio. O procedimento MT-eQTL é limitado a nove ou dez tecidos, mas estamos atualmente trabalhando em extensões que irão escalar até vinte ou trinta tecidos.