A Via do Glutamato Desidrogenase e seus Papéis na Biologia Celular e Tecidual em Saúde e Doença

Glutamato Desidrogenase (GDH) é uma enzima hexamericana que catalisa a conversão reversível do glutamato para α-ketoglutarate e amoníaco, reduzindo o NAD(P)+ para NAD(P)H. É encontrado em todos os organismos vivos servindo tanto as reacções catabólicas como anabolizantes. Em tecidos de mamíferos, a desaminação oxidativa do glutamato via GDH gera α-ketoglutarate, que é metabolizado pelo ciclo de Krebs, levando à síntese de ATP. Além disso, a via do GDH está ligada a diversos processos celulares, incluindo o metabolismo da amônia, equilíbrio ácido-base, homeostase redox (via formação de fumarato), biossíntese lipídica (via geração oxidativa do citrato) e produção de lactato. Enquanto a maioria dos mamíferos possui uma única proteína GDH1 (hGDH1 no humano) que é altamente expressa no fígado, humanos e outros primatas adquiriram, via duplicação, uma isoenzima hGDH2 com propriedades funcionais e perfil de expressão tecidual distintos. O novo hGDH2 sofreu uma rápida adaptação evolutiva, adquirindo propriedades únicas que permitem melhorar a função enzimática em condições inibitórias ao seu antepassado hGDH1. Pensa-se que estas proporcionam uma vantagem biológica aos humanos com a evolução do hGDH2 ocorrendo concomitantemente com o desenvolvimento do cérebro humano. O hGDH2 é coexpresso com o hGDH1 no cérebro, rim, testículo e órgãos esteroidogênicos humanos, mas não no fígado. No córtex cerebral humano, hGDH1 e hGDH2 são expressos em astrocitos, as células responsáveis pela remoção e metabolização do glutamato transmissor, e pelo fornecimento de glutamina e lactato aos neurônios. No testículo humano, o hGDH2 (mas não o hGDH1) é densamente expresso nas células do Sertoli, conhecidas por fornecer aos espermatideos o lactato e outros nutrientes. Nas células produtoras de esteróides, pensa-se que o hGDH1/2 gera equivalentes redutores (NADPH) nas mitocôndrias para a biossíntese de hormonas esteroidais. Por último, o up-regulation da expressão do hGDH1/2 ocorre no câncer, permitindo que as células neoplásicas utilizem glutamina/glutamato para seu crescimento. Além disso, a desregulamentação do hGDH1/2 está implicada na patogênese de vários distúrbios humanos. Ver texto completo