Progressionsmerkmale des European Friedreich’s Ataxia Consortium for Translational Studies (EFACTS): eine 2-jährige Kohortenstudie

Hintergrund: Das European Friedreich’s Ataxia Consortium for Translational Studies (EFACTS) ist ein prospektives internationales Register, das den natürlichen Verlauf der Friedreich-Ataxie untersucht. Wir haben die Daten von EFACTS verwendet, um das Fortschreiten der Krankheit und den prädiktiven Wert krankheitsbezogener Faktoren für das Fortschreiten zu bewerten und die Stichprobengröße für interventionelle randomisierte klinische Studien zu schätzen.

Methoden: Wir nahmen Patienten mit genetisch bestätigter Friedreich-Ataxie aus 11 europäischen Studienzentren in Österreich, Belgien, Frankreich, Deutschland, Italien, Spanien und dem Vereinigten Königreich auf. Die Patienten wurden zu drei Zeitpunkten untersucht: zu Beginn der Studie, nach 1 Jahr und nach 2 Jahren. Unser primärer Endpunkt war die Skala zur Beurteilung und Bewertung von Ataxie (SARA). Sekundäre Endpunkte waren das Inventory of Non-Ataxia Signs (INAS), der Spinocerebellar Ataxia Functional Index (SCAFI), die phonemische Verbalflüssigkeit (PVF) und die Lebensqualitätsmaße Aktivitäten des täglichen Lebens (ADL) und EQ-5D-3L-Index. Wir schätzten die jährliche Progression für jedes Ergebnis mit linearer Mixed-Effect-Modellierung. Diese Studie ist bei ClinicalTrials.gov unter der Nummer NCT02069509 registriert, und die Nachuntersuchungen und die Rekrutierung neuer Patienten laufen.

Ergebnisse: Zwischen dem 15. September 2010 und dem 21. November 2013 rekrutierten wir 605 Patienten mit Friedreich-Ataxie. 546 Patienten (90 %) lieferten Daten mit mindestens einem Follow-up-Besuch. Die Progressionsrate bei SARA betrug 0-77 Punkte pro Jahr (SE 0-06) in der Gesamtkohorte. Eine Verschlechterung der SARA-Werte war mit einem jüngeren Alter bei Krankheitsbeginn (-0-02 Punkte pro Jahr pro Altersjahr) und niedrigeren SARA-Ausgangswerten (-0-07 Punkte pro Jahr pro Ausgangspunkt) verbunden. Bei Patienten mit mehr als 353 GAA-Wiederholungen auf dem kürzeren Allel des FXN-Lokus war die SARA-Progressionsrate höher (0-09 Punkte pro Jahr und 100 zusätzliche Wiederholungen) als bei Patienten mit weniger als 353 Wiederholungen. Die jährliche Verschlechterung betrug 0-10 Punkte pro Jahr (0-03) für INAS, -0-04 Punkte pro Jahr (0-01) für SCAFI, 0-93 Punkte pro Jahr (0-06) für ADL und -0-02 Punkte pro Jahr (0-004) für EQ-5D-3L. Die PVF-Leistung verbesserte sich um 0-99 Wörter pro Jahr (0-14). Um eine 50-prozentige Verringerung der SARA-Progression mit einer Aussagekraft von 80 % nachzuweisen, wären 548 Patienten für eine einjährige klinische Studie und 184 für eine zweijährige Studie erforderlich.

Interpretation: Unsere Ergebnisse zeigen, dass SARA eine geeignete klinische Bewertungsskala ist, um eine Verschlechterung der Ataxiesymptome im Laufe der Zeit zu erkennen; ADL ist ein geeignetes Maß, um Veränderungen bei den täglichen Selbstversorgungsaktivitäten zu überwachen; und ein jüngeres Alter bei Krankheitsbeginn ist ein wichtiger Prädiktor für ein schnelleres Fortschreiten der Krankheit. Die Ergebnisse der EFACTS-Längsschnittanalyse liefern geeignete Ergebnismaße und Berechnungen des Stichprobenumfangs für das Design kommender klinischer Studien zur Friedreich-Ataxie.

Finanzierung: Europäische Kommission.