Hoher Hämatokrit als Risikofaktor für venöse Thrombosen. Verursacher oder unschuldiger Zuschauer? | Grain of sound

In der Laienpresse wird häufig behauptet, dass Langstreckenflugreisen Venenthrombosen durch Dehydrierung im Flugzeug verursachen, was zu einer Hyperviskosität des Blutes führt, die ihrerseits Thrombosen begünstigt. Der übliche Ratschlag zur Vorbeugung von Thrombosen nach Flugreisen lautet daher, „reichlich Flüssigkeit zu trinken“ (http://www.britishairways.com/travel/healthmed-cond/public/en_gb#DVT). Dieses Konzept des dicken, langsam fließenden Blutes ist als Thromboseursache offenbar intuitiv ansprechend. Es würde auch zum klassischen Dreiklang von Virchow passen, der postulierte, dass Thrombose auf das Auftreten von Stase, auf Störungen der Blutzusammensetzung oder auf Läsionen der Gefäßwand zurückzuführen ist.1 Hohe Viskosität könnte sowohl als Störung der Blutzusammensetzung als auch als Ursache für Stase angesehen werden. Dennoch ist zähflüssiges Blut, das sich in hohen Hämatokritwerten zeigt, als Risikofaktor für Venenthrombosen in der Allgemeinbevölkerung nur wenig untersucht worden. Die in dieser Ausgabe des Journals veröffentlichte Studie von Braekkan und Kollegen ist daher ein willkommener Beitrag zur wissenschaftlichen Literatur.2 Ihre Ergebnisse aus der Tromsø-Studie (einer großen Gesundheitserhebung in Tromsø, Norwegen) zeigen eine Hazard Ratio von 1,25 pro 5 % Anstieg des Hämatokrits.2 In einer kategorienbasierten Analyse wurde festgestellt, dass ein Hämatokrit im oberen 20. Die wichtige Frage, die diese Studie jedoch nicht beantwortet, ist, ob es sich um einen kausalen Zusammenhang handelt oder ob er durch das Vorhandensein anderer Krankheiten erklärt werden kann, die sowohl einen hohen Hämatokrit als auch eine Venenthrombose verursachen.

Die Venenthrombose wird, wie der Name schon sagt, durch intravaskuläre Gerinnung in den Venen verursacht, was zu oft großen Thromben und Venenobstruktion führt. Die Thromben können sich von der ursprünglichen Stelle lösen und in die Lunge wandern, was zu einer Lungenembolie führt. Etwa 10 % der Lungenembolien verlaufen sofort tödlich, und weitere 5 % führen trotz Diagnose und Behandlung zu einem späteren Zeitpunkt zum Tod. Mindestens 10 % der Patienten mit symptomatischer Venenthrombose entwickeln innerhalb von 5 Jahren ein schweres postthrombotisches Syndrom.3 Die jährliche Inzidenz von Venenthrombosen liegt bei etwa 2 Fällen pro 1000 Personen4,5 und weist eine starke Altersabhängigkeit auf.6 Bei zwei Dritteln der Venenthrombosen handelt es sich um tiefe Beinvenenthrombosen und bei einem Drittel um Lungenembolien mit oder ohne symptomatische tiefe Venenthrombose.7,8

Die Venenthrombose hat mehrere Ursachen, die sowohl mit genetischen als auch mit umweltbedingten Risikofaktoren zusammenhängen. Die häufigsten genetischen Risikofaktoren für Venenthrombosen sind die Faktor-V-Leiden-Mutation9 und die Prothrombin-G20210A-Mutation10 , die beide bei mehreren Prozent der kaukasischen Bevölkerung vorkommen. Bekannte umweltbedingte Risikofaktoren sind Alter, Einnahme oraler Kontrazeptiva, Schwangerschaft, kürzlich durchgeführte Operationen, schwere Traumata, Immobilisierung und bösartige Erkrankungen.11

Der Hämatokrit, ausgedrückt in % (Anteil der roten Blutkörperchen am Gesamtblutvolumen), lässt sich aus der Konzentration der roten Blutkörperchen und dem mittleren korpuskulären Volumen berechnen. Erhöhte Hämatokritwerte werden entweder durch eine Vermehrung der roten Blutkörperchen (Erythrozytose) oder durch Dehydratation verursacht. Die Erythrozytose kann durch Erkrankungen des Knochenmarks (primäre Erythrozytose, z. B. Polyzythämie vera) oder durch Erkrankungen oder ein Umfeld, das die Sauerstoffsättigung beeinträchtigt, verursacht werden (sekundäre Erythrozytose). In letzterem Fall produziert das Knochenmark mehr rote Blutkörperchen, um die Abnahme der Sauerstoffsättigung auszugleichen. Bei gesunden Personen führt die hypobare Hypoxie in großer Höhe zu einem erhöhten Hämatokrit. Bei Personen, die unter diesen Bedingungen leben, kompensiert das Knochenmark den Rückgang der Sauerstoffsättigung, indem es die Produktion roter Blutkörperchen (durch Erythropoietin) steigert.12 Sportler machen sich dieses Phänomen zunutze, indem sie in großen Höhen trainieren, um bei der Rückkehr in normoxische, normobare Verhältnisse von einem größeren Potenzial für den Sauerstofftransport im Blut zu profitieren.

Auf Meereshöhe ist die Erythrozytose, die nicht auf ein intrinsisches Problem im Knochenmark zurückzuführen ist (sekundäre Erythrozytose), in den meisten Fällen erworben (angeborene Ursachen sind selten und werden hier nicht behandelt). Eine erworbene Erythrozytose kann durch die Einnahme von exogenem Erythropoetin oder durch eine pathologische Erythropoetinproduktion durch bestimmte Tumore (z. B. Nebenschilddrüsenkarzinom/Adenome, Leberzellkarzinom, Nierenzellkarzinom, Phäochromozytom) verursacht werden, ist aber im Allgemeinen die Folge von Bedingungen, die zu Hypoxie führen. Offensichtliche Beispiele sind Rauchen und Lungenkrankheiten, aber auch angeborene Herzkrankheiten mit Rechts-Links-Kardio-Pulmonal-Shunts führen zu einer erhöhten Erythropoetin-Produktion.13

Ein erhöhtes Risiko für venöse und arterielle Thrombosen im Zusammenhang mit primärer Erythrozytose ist gut beschrieben worden. Die Mechanismen sind jedoch komplex und werden diskutiert14 , und ein direkter Zusammenhang zwischen dem Hämatokritwert und dem Risiko einer venösen Thrombose ist bei diesen Erkrankungen nicht eindeutig gegeben. In einer älteren Studie aus dem Jahr 1978 wurde eine auffällige Korrelation zwischen Hämatokritwert und Thrombose bei Patienten mit Polycythemia vera festgestellt,15 aber diese Korrelation wurde in einer neueren Studie nicht bestätigt, in der ein solcher Zusammenhang nicht nachgewiesen werden konnte.16

Was den Zusammenhang zwischen Venenthrombose und Hämatokrit in der Allgemeinbevölkerung betrifft, so sind die Daten spärlich und nicht schlüssig. Vaya et al. führten eine Fall-Kontroll-Studie an 109 Patienten mit einer ersten tiefen Venenthrombose, ohne Thrombophilie, und 121 gesunden Kontrollpersonen durch. Sie berichteten, dass der Prozentsatz der Fälle mit einem Hämatokrit von über 45 % bei den Betroffenen höher war als bei den Kontrollpersonen, nämlich 43 % gegenüber 27 %. Der Zusammenhang wurde abgeschwächt, wenn mehrere andere Faktoren in ein multivariates Modell einbezogen wurden.17 In einer anderen bevölkerungsbasierten Studie (der LITE-Studie, einer Kohortenstudie bei Personen über 45 Jahren) konnte kein Zusammenhang zwischen hohen Hämatokritwerten und dem Risiko einer Venenthrombose nachgewiesen werden, allerdings verwendeten die Autoren einen relativ niedrigen Cut-off-Wert für den Hämatokrit (43,5 %).18

Die Stärken der neuen Studie von Braekkan und Kollegen sind, dass es sich um eine große, prospektive Studie handelt, die in einer Allgemeinbevölkerung mit einer hohen Rücklaufquote, einer langen Nachbeobachtungszeit und gut validierten venösen thrombotischen Ereignissen durchgeführt wurde.2 Wir können daher davon ausgehen, dass der gefundene Zusammenhang zwischen hohem Hämatokrit und Venenthromboserisiko real ist, aber auch hier ist es wichtig zu entscheiden, ob der Zusammenhang kausal ist oder durch andere Krankheiten erklärt wird.

Verschiedene Studien zu einem kausalen Zusammenhang wurden bei Patienten mit Polycythemia vera durchgeführt, aber da bei dieser Krankheit mehrere komplexe Mechanismen eine Rolle spielen, sollten diese Studien nicht als Modell für die Extrapolation des Zusammenhangs zwischen hohem Hämatokrit und Venenthrombose in der allgemeinen Bevölkerung verwendet werden. Ansonsten gibt es nur wenige experimentelle Studien, die eine direkte Auswirkung der Masse der roten Blutkörperchen auf thrombotische Mechanismen untersucht haben. Die Hypothese, dass die Thrombozytenaktivierung eine Rolle spielt, wurde in zwei In-vitro-Studien derselben Forschergruppe getestet; beide Studien deuten darauf hin, dass rote Blutkörperchen die Thrombozytenreaktivität verstärken.19,20 Ein direkter Zusammenhang zwischen dem Hämatokritwert und der Thrombinbildung wurde nur in vitro beschrieben, und zwar in einer kleinen experimentellen Studie mit Blutproben von fünf Teilnehmern. Der Hämatokrit wurde in diesen Proben durch Zentrifugation künstlich erhöht. Es ist fraglich, ob solche künstlich erhöhten Hämatokritwerte den komplizierten Mechanismus der erhöhten Hämatokritwerte in vivo widerspiegeln.21

Andere Argumente für einen direkten Kausalzusammenhang sind eher Indizien oder hypothetisch: Ein niedriger Hämatokrit wird mit einem Blutungsrisiko in Verbindung gebracht, das durch Transfusionen korrigiert wird;22 eine erhöhte Viskosität des Blutes kann zu einer verstärkten Exposition von Thrombozyten und Gerinnungsfaktoren gegenüber dem Endothel und damit zu einer erhöhten Interaktion und Aktivierung führen.

Eine alternative Erklärung für den Zusammenhang zwischen erhöhten Hämatokritwerten und dem Risiko einer venösen Thrombose wäre das Vorhandensein von Bedingungen oder Faktoren, die parallel, aber unabhängig voneinander sowohl die Hämatokritwerte als auch das Risiko einer venösen Thrombose erhöhen, wie z. B. Rauchen, Lungen- oder Herzerkrankungen. In Anbetracht der Tatsache, dass 37 % der Fälle mit Venenthrombose in der Studie von Braekkan und Kollegen zum Zeitpunkt der Thrombose Raucher waren und dass bei 22 % eine Erkrankung vorlag, ist davon auszugehen, dass diese Faktoren die Ergebnisse beeinflusst haben. Um die Wirkung der Hämatokritwerte unabhängig von diesen Faktoren zu bestimmen, müssen die Daten um solche Störfaktoren bereinigt werden. Die Autoren gingen in ihrer Diskussion angemessen auf diese Frage ein, konnten das Problem jedoch nicht lösen, da Daten zu den medizinischen Bedingungen in der Referenzgruppe fehlten. In Bezug auf das Rauchen waren die Autoren wahrscheinlich nicht in der Lage, den störenden Effekt vollständig zu beseitigen, da das Rauchen eher grob klassifiziert wurde. Diese Studie schließt also leider nicht aus, dass der festgestellte Zusammenhang zwischen hohen Hämatokritwerten und Venenthrombosen durch das Vorliegen anderer Erkrankungen erklärt werden könnte. Diese Frage sollte daher im Mittelpunkt künftiger Studien stehen.

Wenn sich der Zusammenhang in weiteren Untersuchungen bestätigt, stellen sich weitere Fragen und Herausforderungen. Warum ist die Assoziation bei Männern ausgeprägter als bei Frauen¿ Welche klinischen Konsequenzen ergeben sich daraus¿ Müssen wir alle Patienten mit Venenthrombose auf hohe Hämatokritwerte hin untersuchen, oder sollten wir bei allen Personen, bei denen wir einen hohen Hämatokritwert feststellen, ein erhöhtes Venenthromboserisiko feststellen¿ Und wenn ja, welche Möglichkeiten der Behandlung oder Vorbeugung gibt es¿ Treten hohe Hämatokritwerte in Wechselwirkung mit anderen Risikofaktoren für Venenthrombosen und erhöhen daher das Venenthromboserisiko, Könnte er tatsächlich einen Teil des Zusammenhangs zwischen arterieller und venöser Thrombose erklären, wie die Autoren vermuten?

Zusammenfassend haben Brækkan und Kollegen eine interessante, groß angelegte Studie über den Zusammenhang zwischen hohen Hämatokritwerten und dem Risiko einer venösen Thrombose durchgeführt. Sie konnten überzeugend eine Dosis-Wirkungs-Beziehung zwischen dem Hämatokritwert und dem Risiko einer Venenthrombose nachweisen. Es bleiben jedoch Fragen zur kausalen Interpretation und zu den klinischen Konsequenzen ihrer Ergebnisse offen.