Elotuzumab: Der erste monoklonale Antikörper zur Behandlung des Multiplen Myeloms | Grain of sound

CLINISCHE STUDIEN

Phase-I-Studien

In einer frühen Phase-I-Dosis-Eskalationsstudie bei Patienten mit fortgeschrittenem MM wurde Elotuzumab in sechs Dosisstufen von 0,5 mg/kg bis 20 mg/kg untersucht. Im ursprünglichen Protokoll war die Verabreichung von Prämedikationen zur Verhinderung infusionsbedingter Reaktionen optional. Nach der Beobachtung von infusionsbedingten Ereignissen wurde die Studie dahingehend geändert, dass die Verabreichung von Prämedikationen vor der Verabreichung des Medikaments vorgeschrieben wurde. Die Ergebnisse zeigten keine objektiven Reaktionen, was auf eine enttäuschende Aktivität hindeutet, wenn Elotuzumab als Einzelwirkstoff verabreicht wurde (Zonder et al., 2012).

Vielversprechendere Ergebnisse wurden in einer Phase-I-Studie bei rezidiviertem und refraktärem MM beobachtet, in der Elotuzumab in einer Dosierung von 5, 10 oder 20 mg/kg intravenös (IV) in Kombination mit Dexamethason und Lenalidomid (Revlimid) eingesetzt wurde. Das Kombinationsschema führte zu einer objektiven Ansprechrate von 82 % der behandelten Patienten (Lonial et al., 2012).

Phase-II-Studien

Eine Phase-II-Studie zur Bewertung der Sicherheit und Wirksamkeit von Elotuzumab bei Patienten mit bestätigtem rezidiviertem MM verglich ein 10-mg/kg-Dosierungsschema mit einem 20-mg/kg-Dosierungsschema, beide in Kombination mit Lenalidomid und Dexamethason. In dieser Studie waren aufgrund von Phase-I-Beobachtungen Prämedikationen zur Verhinderung von infusionsbedingten Reaktionen erforderlich.

Die objektive Ansprechrate in der 10-mg/kg-Gruppe betrug 92 %, während die 20-mg/kg-Gruppe eine Ansprechrate von 76 % aufwies. Die häufigsten behandlungsbedingten unerwünschten Wirkungen waren Durchfall, Verstopfung, Muskelkrämpfe, Rückenschmerzen, Übelkeit, Müdigkeit und Infektionen der oberen Atemwege, wobei die häufigsten Ereignisse vom Grad 3/4 Lymphopenie und Neutropenie waren (Richardson et al, 2015).

Phase-III-Studien

Zwei klinische Studien der Phase III, ELOQUENT-1 und ELOQUENT-2, untersuchen die Wirksamkeit und Sicherheit von Elotuzumab in Kombination mit Lenalidomid und Dexamethason im Vergleich zu Lenalidomid und Dexamethason allein. ELOQUENT-2 ist abgeschlossen, und die Studienergebnisse wurden veröffentlicht, während ELOQUENT-1 die Rekrutierung noch nicht abgeschlossen hat. Ende 2015 wurde Elotuzumab von der US-amerikanischen Food and Drug Administration (FDA) in Kombination mit Lenalidomid und Dexamethason für die Behandlung von Patienten mit MM zugelassen, die eine bis drei vorangegangene Therapien erhalten haben, basierend auf den Ergebnissen der ELOQUENT-2-Studie.

ELOQUENT-1: Dies ist eine offene Studie mit Lenalidomid und Dexamethason mit oder ohne Elotuzumab bei Patienten mit zuvor unbehandeltem MM. Die Teilnehmer sind neu diagnostiziert und dürfen keine vorherige systemische Antimyelom-Therapie erhalten haben, eine messbare Erkrankung aufweisen und keine Kandidaten für eine Hochdosistherapie plus Stammzelltransplantation sein. Der primäre Endpunkt ist das progressionsfreie Überleben (PFS), definiert als die Zeit von der Randomisierung bis zum Zeitpunkt des ersten Fortschreitens des Tumors oder des Todes. Diese Studie läuft noch, rekrutiert aber keine Teilnehmer mehr. Das voraussichtliche Enddatum der Datenerhebung für das primäre Ergebnis ist April 2018 (ClinicalTrials.gov, 2016).

ELOQUENT-2: Die Ergebnisse dieser Studie wurden kürzlich veröffentlicht (Lonial et al., 2015). Es handelte sich um eine offene, randomisierte, multizentrische Studie mit 646 MM-Patienten, die eine bis drei vorherige Therapien erhalten hatten und bei denen ein Fortschreiten der Erkrankung dokumentiert war. Zu den primären Endpunkten gehörten das PFS und die Gesamtansprechrate.

Die Patienten wurden nach dem Zufallsprinzip entweder Elotuzumab in einer Dosierung von 10 mg/kg zusammen mit Lenalidomid und Dexamethason (n = 321) oder Lenalidomid und Dexamethason allein (n = 325) zugewiesen. Die Randomisierung wurde nach dem Ausgangs-Makroglobulinspiegel, der Anzahl früherer Therapien und früherer immunmodulatorischer Medikamente stratifiziert (Lonial et al., 2015). Die Ausgangsmerkmale waren zwischen den beiden Gruppen ausgeglichen. Maximal 10 % der Teilnehmer, die zuvor Lenalidomid erhalten hatten, konnten in die Studie aufgenommen werden.

Nach einem Jahr lag die PFS-Rate in der Elotuzumab-Gruppe bei 68 % gegenüber 57 % in der Kontrollgruppe. Nach 2 Jahren lagen die PFS-Raten bei 41 % bzw. 27 %. Das mediane PFS in der Elotuzumab-Gruppe betrug 19,4 Monate (95%-Konfidenzintervall, 16,6-22,2 Monate) gegenüber 14,9 Monaten (95%-KI, 12,1-17,2 Monate) in der Kontrollgruppe, mit einer Hazard Ratio von 0,70 (95%-KI, 0,57-0,85, p < .001). Der Nutzen des Zusatzes von Elotuzumab wurde in den meisten Untergruppen beobachtet, einschließlich der Patienten mit Resistenz gegen eine vorherige Therapie, der Patienten, die zuvor mit immunmodulatorischen Medikamenten wie Bortezomib (Velcade) behandelt wurden, oder der Patienten mit zytogenetischen Hochrisikoprofilen, insbesondere del(17p). Die Gesamtansprechrate betrug 79 % in der Elotuzumab-Gruppe gegenüber 66 % in der Kontrollgruppe (p < .001; Lonial et al., 2015).

Diese Ergebnisse zeigen, dass die Ergänzung von Elotuzumab zu Lenalidomid und Dexamethason eine statistisch signifikante Verbesserung sowohl des krankheitsfreien Überlebens als auch der Behandlungsergebnisse brachte. Die Studienleiter berichteten, dass diese Therapiekombination zu einer relativen Verringerung des Risikos eines Fortschreitens der Erkrankung oder des Todes um 30 % führte (Lonial et al., 2015). Auf der Grundlage der Ergebnisse dieser Studie erhielt Elotuzumab im November 2015 die FDA-Zulassung. Die abschließende Analyse der ELOQUENT-2-Studie wird im März 2018 abgeschlossen sein (ClinicalTrials.gov, 2016).

Laufende Forschung und zukünftige Studien

Eine Phase-I/II-Studie wird derzeit durchgeführt, um die Zugabe von Elotuzumab zu Lenalidomid, Bortezomib und Dexamethason bei zuvor unbehandelten MM-Patienten mit hohem Risiko zu untersuchen. Wie bereits beschrieben, handelt es sich bei ELOQUENT-1 ebenfalls um eine laufende Studie, deren Ergebnisse noch ausstehen. Außerdem gibt es mehrere Studien, die sowohl Patienten mit rezidiviertem als auch mit neu diagnostiziertem MM für verschiedene Kombinationen von Elotuzumab, Lenalidomid, Dexamethason und Bortezomib rekrutieren (Markham, 2016). Die künftige Forschung umfasst die Bewertung von Elotuzumab in Kombination mit anderen Wirkstoffen sowohl bei rezidivierter und refraktärer Erkrankung als auch bei neu diagnostiziertem MM.