Articles / 31 października, 2021

Zobacz ostatnie artykuły

Abstrakt

Glioblastoma (GBM) pozostaje nieuleczalną chorobą o niskim całkowitym przeżyciu. Pomimo szeroko zakrojonych badań klinicznych temozolomid pozostaje jedynym środkiem terapeutycznym, który poprawił przeżycie pacjentów w ciągu ostatnich 50 lat. Dzieje się tak, mimo że mediana przeżycia wydłużyła się jedynie o 2,5 miesiąca. Oporność na tradycyjne terapie stała się cechą charakterystyczną GBM, ze względu na złożony i nieokreślony krajobraz molekularny. Badania sugerują, że GBM jest chorobą podtypów genetycznych i wymaga indywidualnego podejścia terapeutycznego. Kolejne strategie leczenia GBM obejmują zwalczanie neowaskularyzacji związanej z guzem. Wczesne próby osłabienia unaczynienia guza za pomocą leków anty-VEGF nie powiodły się, ale obecnie badania zwracają uwagę na inne czynniki angiogenne i nowe mechanizmy neowaskularyzacji, które nie zostały jeszcze zbadane. Zmiana w kierunku zrozumienia molekularnych i biologicznych mechanizmów patogenezy GBM stanowi obiecującą nową strategię leczenia. Tutaj podkreślamy niektóre z głównych osiągnięć w profilowaniu genetycznym i terapii antynaczyniowej.

Wprowadzenie

Glioblastoma (GBM) jest najczęstszym glejakiem i jednym z najbardziej wyniszczających nowotworów u ludzi. Chociaż stosunkowo rzadki, GBM jest związany z nieproporcjonalną zachorowalnością i śmiertelnością w populacji z medianą przeżycia 12-15 miesięcy z powodu nieuniknionego nawrotu guza. Klinicznie, większość pacjentów prezentuje de novo pierwotny GBM (~90%), z niewielką liczbą pacjentów przechodzących z glejaka niższego stopnia do wtórnego GBM. Badania histopatologiczne pierwotnego i wtórnego GBM są w dużej mierze nie do odróżnienia, chociaż wtórny GBM jest zwykle rozpoznawany w młodszym wieku i wiąże się z bardziej korzystnym rokowaniem. Rozróżnienie między postaciami klinicznymi wynika przede wszystkim z odmiennych sygnatur molekularnych, które, jak się uważa, regulują proces nowotworzenia w każdym z podtypów. Pomimo tych klinicznych i molekularnych różnic, wszyscy pacjenci są leczeni tym samym agresywnym standardem opieki składającym się z maksymalnej resekcji, równoczesnej chemioradiacji i adjuwantowej chemioterapii opartej na temozolomidzie dla nowo zdiagnozowanego GBM . Status metylotransferazy O6-metyloguaniny-DNA (MGMT) jest rutynowo wykonywany w celu oceny odpowiedzi pacjenta na temozolomid, z minimalną lub żadną korzyścią uzyskaną u pacjentów, którzy nie posiadają tej metylacji. Chociaż młodsi pacjenci i wtórne przypadki GBM odpowiadają znacznie lepiej na standardowe leczenie, odpowiedź na leczenie w dużej mierze zależy od krajobrazu genetycznego guza.

Ocena podejść do badań nad terapią Glioblastoma

Przez ponad sto lat badań nad GBM dokonano niewielu postępów w leczeniu GBM. Ostatnie ulepszenia w technikach chirurgicznych i metodach neuroobrazowania poprawiły opiekę nad chorymi i podejmowanie decyzji dotyczących leczenia, ale miały minimalny wpływ na przeżywalność pacjentów. Nawet środek chemioterapii temozolomid, który jest powszechnie uważany za najbardziej znaczący przełom ostatnich 50 lat, zapewnił niewielką poprawę mediany przeżycia wynoszącą 2,5 miesiąca przy optymalnym standardzie opieki. W rzeczywistych sytuacjach klinicznych większość pacjentów nie otrzymuje pełnego standardu opieki z powodu złych czynników prognostycznych i obaw związanych z cytotoksycznością chemioterapii, szczególnie u pacjentów w podeszłym wieku. Alternatywne metody leczenia, zatwierdzone przez FDA, są dostępne dla nowo zdiagnozowanych GBM, w tym stosowanie nitrozomoczników, chociaż stosowanie tych środków pozostaje kontrowersyjne bez ustalonego standardu opieki. Brak postępu w terapii GBM doprowadził do szeroko zakrojonych badań klinicznych mających na celu określenie nowych metod terapeutycznych. Wyniki tych badań nie są zachęcające, a jedynym środkiem terapeutycznym wykazującym skuteczność kliniczną jest temozolomid. Niski wskaźnik odkryć w badaniach klinicznych może być w dużej mierze przypisany złożonej biologii GBM, co czyni go wysoce opornym na standardowe, niespecyficzne leczenie. Istnieje potrzeba odejścia od badań klinicznych opartych na chemioterapii, które nie uwzględniają podstawowej etiologii choroby i są powszechnie związane z wysoką toksycznością dla pacjentów. Ostatnie odkrycia czynników prognostycznych dla pacjentów pokazują znaczenie patofizjologii GBM w odpowiedzi na leczenie. Sukces takiego podejścia został udowodniony w terapiach ukierunkowanych na raka piersi z amplifikacją HER2, przewlekłą białaczkę szpikową (CML) z translokacją BCR-ABL, czerniaka z mutacją BRAF i innych nowotworowych promotorów guza. Poprzez ukierunkowanie na szlaki, które promują progresję GBM, istnieje możliwość zapewnienia istotnych odpowiedzi klinicznych bez zwiększania obciążenia dla jakości życia pacjenta.

Zmiany genomowe definiują glioblastomę

Wczesne profilowanie GBM obejmujące cały genom wykazało niezwykłą heterogenność genomową w obrębie guza, sugerując istnienie podklas molekularnych, które mogą mieć kliniczny wpływ na leczenie. Grupa The Cancer Genome Atlas (TCGA) postawiła sobie za cel dokładne scharakteryzowanie krajobrazu genomowego GBM i zidentyfikowanie głównych zmian genomowych powodujących raka. W badaniu zidentyfikowano główne zmiany w szlaku kinazy tyrozynowej receptora (RTK)/RAS/PI3K, a także mutacje p53 i RB. Mutacje aktywujące lub amplifikacja EGFR były najczęstszą zmianą stwierdzoną w 57,4% przypadków GBM i wzbudziły duże zainteresowanie jako główny czynnik proliferacji i przeżycia nowotworu. Ponadto w 50% guzów GBM z amplifikacją EGFR występuje wariant EGFR (EGFRvIII) z delecją eksonów 2-7, co powoduje konstytutywną aktywację i nasilenie sygnalizacji RAS/PI3K. Mutacje w PI3K (25,1%) i delecje/mutacje w PTEN (41%) były również powszechnie stwierdzane i uznawane za wzajemnie się wykluczające, przy czym w 59,4% GBM występowała jedna lub druga mutacja. Te zmiany genomowe potwierdzają silny związek między szlakami RTK/RAS/PI3K a nowotworzeniem.

Sieć badawcza TCGA zidentyfikowała również mutacje w szlaku p53, a mianowicie amplifikację MDM1/2/4 (15,1%) oraz homozygotyczne delecje lub mutacje inaktywujące TP53 (27,9%). W szlaku sygnalizacji RB stwierdzono homozygotyczne delecje lub mutacje inaktywujące w CDKN2A/CDKN2B (61%), RB1 (7,6%) oraz amplifikację CDK4/6 (15,5%). Ogólne zmiany sygnalizacji stwierdzono w sygnalizacji RTK/RAS/PI3K w 90% przypadków, w szlakach p53 w 86% przypadków i sygnalizacji RB w 79% przypadków, co sugeruje wspólny komponent genetyczny większości guzów GBM.

Identyfikacja mutacji IDH w GBM umożliwiła rozróżnienie pomiędzy tym, co do tej pory było identyfikowane tylko jako histopatologiczne pierwotne i wtórne GBM. Mutacje IDH1 zostały zidentyfikowane w ponad 80% glejaków stopnia II i III i zostały zachowane podczas transformacji do wtórnego GBM. Natomiast mutacje IDH w pierwotnym GBM są rzadkie, występują w mniej niż 5% przypadków, najczęściej związane są z młodszym wiekiem i profilem genetycznym bardziej zbliżonym do wtórnego GBM. Uważa się, że mutacje IDH są wczesnym czynnikiem inicjującym nowotworzenie, a progresja do wtórnego GBM wymaga dalszych zmian genomowych. Większość przypadków wtórnego GBM ma mutacje IDH1 i TP53, podczas gdy pierwotny GBM jest najczęściej związany z amplifikacją EGFR i utratą funkcji PTEN. Ta molekularna charakterystyka została dalej rozszerzona na cztery podtypy GBM: pronowotworowy, neuronalny, klasyczny i mezenchymalny, z których każdy charakteryzuje się specyficzną linią różnicowania i wynikami prognostycznymi. Podczas gdy ustalenia te stwarzają wyjątkową okazję do zindywidualizowanej terapii specyficznej dla danego podtypu, ostatnie badania wykazały, że po napromieniowaniu dochodzi do przesunięcia proneuralno-mezenchymalnego, co przyczynia się do powstania radiooporności. Wrodzona plastyczność GBM wskazuje na potrzebę zindywidualizowanego leczenia i uwydatnia pewne ograniczenia w obecnych badaniach klinicznych. Poprzez identyfikację zmian genetycznych wywołanych leczeniem pacjenci mogą otrzymać adaptacyjną i specyficzną terapię dostosowaną do ich potrzeb z lepszymi wynikami klinicznymi.

Identyfikacja wielu genetycznych szlaków sygnaturowych w nowotworzeniu GBM podkreśla złożoność choroby i przeszkody w leczeniu. Podczas gdy obecna diagnostyka i leczenie są standardowe niezależnie od podtypu molekularnego, skuteczny rozwój nowych celów terapeutycznych będzie musiał uwzględniać wewnętrzne różnice komórkowe regulujące zachowanie GBM.

Badanie neowaskularyzacji jako celu terapeutycznego

Guz GBM należy do najbardziej unaczynionych spośród wszystkich litych nowotworów złośliwych i jest odróżniany od guzów niższego stopnia przez martwicę i hiperplazję mikronaczyniową. Ta klasyfikacja histopatologiczna jest niezależna od morfologii komórek nowotworowych i niesie ze sobą niezwykłą moc prognostyczną, sugerując, że są one mechanicznie związane z progresją nowotworu. Nowotwory wymagają odpowiedniego ukrwienia do wzrostu i przeżycia, dlatego neowaskularyzacja stanowi obiecujący cel terapeutyczny. Ukierunkowanie na nieprawidłowo aktywowane naczynia nowotworowe ma dodatkową zaletę przezwyciężenia wielu problemów związanych z chemioterapią, takich jak oporność guza, wysoki poziom cytotoksyczności i brak skutecznej dystrybucji. W związku z tym istnieje duże zainteresowanie badaniem angiogenezy, która jest uważana za kluczowego mediatora hiperplazji mikronaczyniowej we wszystkich formach nowotworów naczyniowych.

Sukces terapii antyangiogennej dla przerzutowego raka jelita grubego, przyspieszył zatwierdzenie przez FDA Bevacizumabu (Avastin®) w 2009 r. do stosowania w GBM w następstwie niekontrolowanego badania klinicznego fazy II GBM. Bevacizumab jest przeciwciałem monoklonalnym skierowanym przeciwko angiogenezie poprzez hamowanie ligandu VEGF. Chociaż istnieje wiele szlaków sygnałowych zaangażowanych w angiogenezę, VEGF jest najszerzej badany i został odnotowany w próbkach osocza i guza uzyskanych od pacjentów z GBM, gdzie jego nadekspresja korelowała z gorszym rokowaniem. Pomimo wczesnych obietnic, że bevacizumab zrewolucjonizuje leczenie GBM, wszystkie badania kliniczne nie przyniosły poprawy ogólnego przeżycia zarówno w przypadku nowo rozpoznanego, jak i nawrotowego GBM. Przyczyny tego braku skuteczności pozostają kontrowersyjne, ale żadne badanie nie wykazało specyficzności bevacizumabu dla unaczynienia związanego z guzem. W nowszych próbach klinicznych badano skuteczność pułapek VEGF, inhibitorów kinazy VEGFR i przeciwciał monoklonalnych w leczeniu nawrotowego GBM . Te badania kliniczne również były rozczarowujące, jako pojedyncze lub równoczesne środki nie przyniosły poprawy całkowitego przeżycia. Fatalny postęp tych inhibitorów antyangiogennych silnie sugeruje, że istnieją alternatywne ścieżki do indukowanej przez nowotwór neowaskularyzacji w GBM, co wymaga bardziej kompleksowego zrozumienia mechanizmów leżących u ich podstaw.

FGF-2 jest kolejnym ważnym czynnikiem przyczyniającym się do angiogenezy poprzez promowanie proliferacji i migracji komórek śródbłonka. Chociaż jego rola we wczesnym rozwoju naczyń pozostaje kontrowersyjna, badania in vivo GBM z dominująco-ujemnym FGFR2 lub FGFR1 hamowały rozwój guza glejaka C6 u szczurów i zmniejszały gęstość mikronaczyń. Nowy inhibitor 2,5DHPS ukierunkowany na FGF również silnie hamował inwazję GBM i hamował związaną z tym angiogenezę w ortotopowym modelu glejaka C6 na szczurach. Te wczesne badania sugerują potencjalny mechanizm FGF-2 w unaczynieniu GBM.

Wśród innych dobrze scharakteryzowanych cytokin angiogenezy wykazano, że sygnalizacja TGF-β odgrywa kluczową rolę w modulacji mikronaczyniowej i jest wzmocniona w guzach GBM, co prowadzi do gorszego rokowania. Mutacje genetyczne receptora TGF-β typu I ALK1 i jego receptora pomocniczego endogliny powodują u ludzi chorobę naczyń krwionośnych – dziedziczną teleangiektazję krwotoczną (HTT), która charakteryzuje się występowaniem malformacji tętniczo-żylnych w narządach. Specyficzna dla komórek śródbłonka delecja ALK1 i endogliny in vivo całkowicie rekapituluje nieprawidłowości naczyniowe obserwowane w HHT, podkreślając znaczenie sygnalizacji TGF-β w rozwoju naczyń. Utrata ID1, downstream sygnalizacji TGF-β/ALK1 w komórkach śródbłonka guza GBM, skutkuje obniżeniem regulacji kilku kluczowych genów proangiogennych, co daje możliwość istnienia wielu szlaków angiogennych. W mikrośrodowisku GBM endoglina została zidentyfikowana jako czuły marker angiogennego tworzenia naczyń krwionośnych i wiąże się z gorszym przeżyciem pacjentów. Obecne badania sugerują ważną rolę sygnalizacji TGF-β/ALK1 w angiogenezie nowotworów i konieczne są dalsze badania jej roli w patobiologii GBM, aby wykorzystać jej potencjał.

Pomimo zainteresowania inhibitorami angiogennymi w ostatniej dekadzie w leczeniu GBM, niewiele badań w pełni zbadało udział szlaków niezależnych od angiogenezy w neowaskularyzacji. W GBM odnotowano zarówno kooptację naczyń, jak i naczyniotwórczość de novo. Możliwe powiązania molekularne między szlakami hipoksji i angiopoetyny są podejrzewane o pośredniczenie w kooptacji naczyniowej GBM i zostały wcześniej opisane jako wstępny krok do unaczynienia GBM. Zróżnicowanie krążących komórek pochodzących ze szpiku kostnego (BMDCs) również przyczynia się do waskulogenezy GBM. U myszy z mutacją Id1 zaobserwowano defekty angiogeniczne, które hamowały wzrost ksenograftów guza PTEN+/-. Fenotyp ten był częściowo ratowany przez BMDCs. Inne badania wykazały jednak tylko niewielki udział BMDC w układzie naczyniowym GBM po zahamowaniu VEGF. Należy jeszcze ustalić, czy BMDC stanowią nowy cel dla terapii GBM.

Ostatnio zidentyfikowany mechanizm unaczynienia glejaka polega na tworzeniu przez komórki nowotworowe perfuzyjnych sieci podobnych do naczyń krwionośnych. Struktury te są całkowicie pozbawione komórek śródbłonka i zostały określone mianem vasculogenic mimicry (VM), po ich zdolności do tworzenia pseudo de novo kanałów naczyniowych. Histologicznie struktury VM są potwierdzone przez PAS+ CD31/CD34- wzorce naczyniowe. Dalsza charakterystyka molekularna tych komórek nowotworowych wykazała ekspresję genów związanych z komórkami śródbłonka, które rekapitulują embrionalny rozwój unaczynienia. Obserwacje te doprowadziły do wyodrębnienia czterech cech definiujących VM: 1) wzorzyste kanały naczyniowe agresywnych i pierwotnych guzów różnią się od naczyń angiogennych pochodzących ze śródbłonka; 2) wysoce inwazyjne komórki nowotworowe, ale nie słabo inwazyjne, mają wewnętrzną zdolność do tworzenia wzorzystych kanałów naczyniowych w nieobecności śródbłonka; 3) komórki nowotworowe, które generują te wzory, są wysoce plastyczne i wykazują nieprawidłową ekspresję genów związanych z embrionalnymi komórkami macierzystymi; oraz 4) generowanie tych wzorzystych kanałów naczyniowych jest nowatorską ścieżką generowania mikrokrążenia. Chociaż struktury te zostały zidentyfikowane w próbkach pobranych od pacjentów z GBM i są związane z gorszym rokowaniem, mechanizmy zaangażowane w tworzenie tych struktur pozostają niejasne.

Nawet ostatnio zaobserwowano, że komórki macierzyste GBM ulegają transdyferencjacji do fenotypu komórek śródbłonka. Podczas gdy te struktury okazały się tworzyć oddzielne kanały naczyniowe, w przeciwieństwie do VM te podobne do śródbłonka komórki nowotworowe mogą również integrować się z istniejącymi naczyniami krwionośnymi wyściełanymi komórkami śródbłonka, tworząc mozaikowe naczynia krwionośne. Biologiczne znaczenie i mechanizmy regulujące to transdyferencjacyjne zachowanie są jeszcze nieznane, ale mogą zaoferować nowe wyjaśnienia i możliwości leczenia neowaskularyzacji.

Neowaskularyzacja wywołana przez GBM jest niewątpliwie bardziej złożona niż przewidywały wczesne terapie VEGF. Jest możliwe, że w angiogenezę zaangażowane są liczne szlaki sygnalizacyjne i potrzebne są nowe strategie wielokrotnego celowania w szlaki angiogenne. Ponadto, konieczne są dalsze badania w celu zrozumienia udziału szlaków niezależnych od angiogenezy w neowaskularyzacji. Poprawiając nasze zrozumienie podstawowej patologii naczyniowej GBM, możemy nadal realizować potencjał inhibitorów neowaskularyzacji.

Wnioski

Poprzednie podejścia do postępu w leczeniu GBM poprzez niespecyficzne leczenie były nieskuteczne, zapewniając marginalną poprawę wyników pacjentów w ciągu ponad 50 lat. Jest oczywiste, że potrzebna jest nowa droga poszukiwań terapeutycznych, która uwzględni kluczowe mechanizmy rządzące patogenezą GBM. Informacje uzyskane z tych molekularnych badań genetycznych i biologicznych będą rozwijać i ulepszać następną generację badań klinicznych i rozwoju terapeutycznego.

Ostrom QT, Gittleman H, Liao P, Vecchione-Koval T, Wolinsky Y, et al. (2017) CBTRUS Statistical Report: Pierwotne nowotwory mózgu i innych ośrodkowych układów nerwowych zdiagnozowane w Stanach Zjednoczonych w latach 2010-2014. Neuro Oncol 19: v1-v88.
Wen PY, Kesari S (2008) Malignant gliomas in adults. N Engl J Med 359: 492-507.
Stupp R, Mason WP, van den Bent MJ, Weller M, Fisher B, et al. (2005) Radiotherapy plus concomitant and adjuvant temozolomide for glioblastoma. N Engl J Med 352: 987-996.
Nobusawa S, Watanabe T, Kleihues P, Ohgaki H (2009) IDH1 mutations as molecular signature and predictive factor of secondary glioblastomas. Clin Cancer Res 15: 6002-6007.
Yan H, Parsons DW, Jin G, McLendon R, Rasheed BA, et al. (2009) IDH1 and IDH2 mutations in gliomas. N Engl J Med 360: 765-773.
Verhaak RG, Hoadley KA, Purdom E, Wang V, Qi Y, et al. (2010) Integrated genomic analysis identifies clinically relevant subtypes of glioblastoma characterised by abnormalities in PDGFRA, IDH1, EGFR, and NF1. Cancer Cell 17: 98-110.
Stupp R, Hegi ME, Mason WP, van den Bent MJ, Taphoorn MJ, et al. (2009) Effects of radiotherapy with concomitant and adjuvant temozolomide versus radiotherapy alone on survival in glioblastoma in a randomised phase III study: 5-letnia analiza badania EORTC-NCIC. Lancet Oncol 10: 459-66.
Hegi ME, Diserens AC, Gorlia T, Hamou MF, de Tribolet N, et al. (2005) MGMT gene silencing and benefit from temozolomide in glioblastoma. N Engl J Med 352: 997-1003.
Qazi MA, Vora P, Venugopal C, Sidhu SS, Moffat J, et al. (2017) Intratumoral heterogeneity: pathways to treatment resistance and relapse in human glioblastoma. Ann Oncol 28: 1448-1456.
deSouza RM, Shaweis H, Han C, Sivasubramaniam V, Brazil L, et al. (2016) Has the survival of patients with glioblastoma changed over the years? Br J Cancer 114: 146-150.
Holdhoff, M, Chamberlain MC (2013) Controversies in the treatment of elderly patients with newly diagnosed glioblastoma. J Natl Compr Canc Netw 11: 1165-1172.
Keime-Guibert F, Chinot O, Taillandier L, Cartalat-Carel S, Frenay M, et al. (2007) Radiotherapy for glioblastoma in the elderly. N Engl J Med 356: 1527-1535.
Tully PA, Gogos AJ, Love C, Liew D, Drummond KJ, et al. (2016) Reoperation for Recurrent Glioblastoma and Its Association With Survival Benefit. Neurosurgery 79: 678-689.
Cihoric N, Tsikkinis A, Minniti G, Lagerwaard FJ, Herrlinger U, et al. (2017) Current status and perspectives of interventional clinical trials for glioblastoma – analysis of ClinicalTrials.gov. Radiat Oncol 12: 1.
Yin AA, Cheng JX, Zhang X, Liu BL (2013) The treatment of glioblastomas: a systematic update on clinical Phase III trials. Crit Rev Oncol Hematol 87: 265-282.
Osuka S, Van Meir EG (2017) Overcoming therapeutic resistance in glioblastoma: the way forward. J Clin Invest 127: 415-426.
Weiss RB, Issell BF (1982) The nitrosoureas: carmustine (BCNU) and lomustine (CCNU). Cancer Treat Rev 9: 313-330.
Nguyen HS, Shabani S, Awad AJ, Kaushal M, Doan N (2018) Molecular Markers of Therapy-Resistant Glioblastoma and Potential Strategy to Combat Resistance. Int J Mol Sci 19: 1765.
Torti D, Trusolino L (2011) Oncogene addiction as a foundational rationale for targeted anti-cancer therapy: promises and perils. EMBO Mol Med 3: 623-636.
Liang , Diehn M, Watson N, Bollen AW, Aldape KD, et al., (2005) Gene expression profiling reveals molecularly and clinically distinct subtypes of glioblastoma multiforme. Proc Natl Acad Sci U S A 102: 5814-5819.
Phillips HS, Kharbanda S, Chen R, Forrest WF, Soriano RH, et al. (2006) Molecular subclasses of high-grade glioma predict prognosis, delineate a pattern of disease progression, and resemble stages in neurogenesis. Cancer Cell 9: 157-173.
Brennan CW, Verhaak RG, McKenna A, Campos B, Noushmehr H, et al. (2013) The somatic genomic landscape of glioblastoma. Cell 155: 462-477.
Cancer Genome Atlas Research (2008) Comprehensive genomic characterization defines human glioblastoma genes and core pathways. Nature 455: 1061-1068.
Del Vecchio CA, Giacomini CP, Vogel H, Jensen KC, Florio T, et al. (2013) EGFRvIII gene rearanżation is an early event in glioblastoma tumorigenesis and expression defines a hierarchy modulated by epigenetic mechanisms. Oncogene 32: 2670-2681.
Luwor RB, Zhu HJ, Walker F, Vitali AA, Perera RM, et al. (2004) The tumor-specific de2-7 epidermal growth factor receptor (EGFR) promotes cells survival and heterodimerizes with the wild-type EGFR. Oncogene 23: 6095-6104.
Nishikawa R, Ji XD, Harmon RC, Lazar CS, Gill GN, et al. (1994) A mutant epidermal growth factor receptor common in human glioma confers enhanced tumorigenicity. Proc Natl Acad Sci U S A 91: 7727-7731.
Parsons DW, Jones S, Zhang X, Lin JC, Leary RJ, et al. (2008) An integrated genomic analysis of human glioblastoma multiforme. Science 321: 1807-1812.
Bhat KPL, Balasubramaniyan V, Vaillant B, Ezhilarasan R, Hummelink K, et al., (2013) Mesenchymal differentiation mediated by NF-kappaB promotes radiation resistance in glioblastoma. Cancer Cell 24: 331-346.
Halliday J, Helmy K, Pattwell SS, Pitter KL, LaPlant Q, et al. (2014) In vivo radiation response of proneural glioma characterized by protective p53 transcriptional program and proneural-mesenchymal shift. Proc Natl Acad Sci U S A 111: 5248-5253.
Ma H, Rao L, Wang HL, Mao ZW, Lei RH, et al. (2013) Transcriptome analysis of glioma cells for the dynamic response to gamma-irradiation and dual regulation of apoptosis genes: a new insight into radiotherapy for glioblastomas. Cell Death Dis 4: e895.
Batchelor TT, Reardon DA, de Groot JF, Wick W, Weller M (2014) Antiangiogenic therapy for glioblastoma: current status and future prospects. Clin Cancer Res 20: 5612-5619.
Brat DJ, Castellano-Sanchez A, Kaur B, Van Meir EG (2002) Genetic and biologic progression in astrocytomas and their relation to angiogenic dysregulation. Adv Anat Pathol 9: 24-36.
Rong Y, Durden DL, Van Meir EG, Brat DJ (2006) 'Pseudopalisading’ necrosis in glioblastoma: a familiar morphologic feature that links vascular pathology, hypoxia, and angiogenesis. J Neuropathol Exp Neurol 65: 529-539.
Burger PC, Green SB (1987) Patient age, histologic features, and length of survival in patients with glioblastoma multiforme. Cancer 59: 1617-1625.
Raza SM, Lang FF, Aggarwal BB, Fuller GN, Wildrick DM, et al. (2002) Necrosis and glioblastoma: a friend or a foe? Przegląd i hipoteza. Neurosurgery 51: 2-12.
Folkman J (2007) Angiogenesis: an organizing principle for drug discovery? Nat Rev Drug Discov 6: 273-286.
Drean A, Goldwirt L, Verreault M, Canney M, Schmitt C, et al. (2016) Blood-brain barrier, cytotoxic chemotherapies and glioblastoma. Expert Rev Neurother 16: 1285-1300.
Nishida N, Yano H, Nishida T, Kamura T, Kojiro M (2006) Angiogenesis in cancer. Vasc Health Risk Manag 2: 213-219.
Vredenburgh JJ, Desjardins A, Herndon JE 2nd, Dowell JM, Reardon DA, et al. (2007) Phase II trial of bevacizumab and irinotecan in recurrent malignant glioma. Clin Cancer Res 13: 1253-1259.
Ferrara N (2002) VEGF and the quest for tumour angiogenesis factors. Nat Rev Cancer 2: 795-803.
Plate KH, Risau W (1995) Angiogenesis in malignant gliomas. Glia 15: 339-347.
Reardon DA, Turner S, Peters KB, Desjardins A, Gururangan S, et al. (2011) A review of VEGF/VEGFR-targeted therapeutics for recurrent glioblastoma. J Natl Compr Canc Netw 9: 414-427.
Winkler F, Osswald M, Wick W (2018) Anti-Angiogenics: Their Role in the Treatment of Glioblastoma. Oncol Res Treat 41: 181-186.
Presta M, Dell’Era P, Mitola S, Moroni E, Ronca R, et al. (2005) Fibroblast growth factor/fibroblast growth factor receptor system in angiogenesis. Cytokine Growth Factor Rev 16: 159-178.
Auguste P, Gursel DB, Lemiere S, Reimers D, Cuevas P, et al. (2001) Inhibition of fibroblast growth factor/fibroblast growth factor receptor activity in glioma cells impedes tumor growth by both angiogenesis-dependent and -independent mechanisms. Cancer Res 61: 1717-1726.
Cuevas P, Carceller F, Angulo J, González-Corrochano R, Cuevas-Bourdier A, et al. (2011) Antiglioma effects of a new, low molecular mass, inhibitor of fibroblast growth factor. Neurosci Lett 491: 1-7.
Goumans MJ, Liu Z, ten Dijke P (2009) TGF-beta signaling in vascular biology and dysfunction. Cell Res 19: 116-127.
Joseph JV, Balasubramaniyan V, Walenkamp A, Kruyt FA (2013) TGF-β jako cel terapeutyczny w glejakach wysokiego stopnia – obietnice i wyzwania. Biochem Pharmacol 85: 478-485.
Johnson DW, Berg JN, Baldwin MA, Gallione CJ, Marondel I, et al. (1996) Mutations in the activin receptor-like kinase 1 gene in hereditary haemorrhagic telangiectasia type 2. Nat Genet 13: 189-195.
Arthur HM, Ure J, Smith AJ, Renforth G, Wilson DI, et al. (2000) Endoglin, pomocniczy receptor TGFbeta, jest wymagany dla angiogenezy pozazarodkowej i odgrywa kluczową rolę w rozwoju serca. Dev Biol 217: 42-53.
Lebrin F, Goumans MJ, Jonker L, Carvalho RL, Valdimarsdottir G, et al. (2004) Endoglin promuje proliferację komórek śródbłonka i transdukcję sygnału TGF-beta/ALK1. EMBO J 23: 4018-4028.
Park SO, Lee YJ, Seki T, Hong KH, Fliess N, et al. (2008) ALK5- and TGFBR2-independent role of ALK1 in the pathogenesis of hereditary hemorrhagic telangiectasia type 2. Blood 111: 633-642.
Ruzinova MB, Schoer RA, Gerald W, Egan JE, Pandolfi PP, et al. (2003) Effect of angiogenesis inhibition by Id loss and the contribution of bone-marrow-derived endothelial cells in spontaneous murine tumors. Cancer Cell 4: 277-289.
Rosen LS, Gordon MS, Robert F, Matei DE (2014) Endoglin for targeted cancer treatment. Curr Oncol Rep 16: 365.
Tian H, Huang JJ, Golzio C, Gao X, Hector-Greene M, et al. (2018) Endoglin interacts with VEGFR2 to promote angiogenesis. FASEB J 32: 2934-2949.
Luwor RB, Kaye AH, Zhu HJ (2008) Transforming growth factor-beta (TGF-beta) and brain tumours. J Clin Neurosci 15: 845-855.
Holash J, Maisonpierre PC, Compton D, Boland P, Alexander CR, et al. (1999) Vessel cooption, regression, and growth in tumors mediated by angiopoietins and VEGF. Science 284: 1994-1998.
Folkins C, Shaked Y, Man S, Tang T, Lee CR, et al. (2009) Glioma tumor stem-like cells promote tumor angiogenesis and vasculogenesis via vascular endothelial growth factor and stromal-derived factor 1. Cancer Res 69: 7243-7251.
Zagzag D, Amirnovin R, Greco MA, Yee H, Holash J, et al. (2000) Vascular apoptosis and involution in gliomas precede neovascularization: a novel concept for glioma growth and angiogenesis. Lab Invest 80: 837-849.
Machein MR, Renninger S, de Lima-Hahn E, Plate KH (2003) Minor contribution of bone marrow-derived endothelial progenitors to the vascularization of murine gliomas. Brain Pathol 13: 582-597.
Maniotis AJ, Folberg R, Hess A, Seftor EA, Gardner LM, et al. (1999) Vascular channel formation by human melanoma cells in vivo and in vitro: vasculogenic mimicry. Am J Pathol 155: 739-752.
Folberg R, Maniotis AJ (2004) Vasculogenic mimicry. APMIS 112: 508-525.
Folberg R, Hendrix MJ, Maniotis AJ (2000) Vasculogenic mimicry and tumor angiogenesis. Am J Pathol 156: 361-381.
Niclou SP, Danzeisen C, Eikesdal HP, Wiig H, Brons NH, et al. (2008) A novel eGFP-expressing immunodeficient mouse model to study tumor-host interactions. FASEB J 22: 3120-3128.
Yue WY, Chen ZP (2005) Does vasculogenic mimicry exist in astrocytoma? J Histochem Cytochem 53: 997-1002.
Scully S, Francescone R, Faibish M, Bentley B, Taylor SL, et al. (2012) Transdifferentiation of glioblastoma stem-like cells into mural cells drives vasculogenic mimicry in glioblastomas. J Neurosci 32: 12950-12960.
Ricci-Vitiani L, Pallini R, Biffoni M, Todaro M, Invernici G, et al. (2010) Tumour vascularization via endothelial differentiation of glioblastoma stem-like cells. Nature 468: 824-828.
Soda Y, Marumoto T, Friedmann-Morvinski D, Soda M, Liu F, et al. (2011) Transdifferentiation of glioblastoma cells into vascular endothelial cells. Proc Natl Acad Sci U S A 108: 4274-4280.
Wang R, Chadalavada K, Wilshire J, Kowalik U, Hovinga KE, et al. (2010) Glioblastoma stem-like cells give rise to tumour endothelium. Nature 468: 829-833.

Universe