Zespół Heyde’a: częsta diagnoza u starszych pacjentów z ciężką stenozą aortalną

Abstract

Zespół Heyde’a to triada stenozy aortalnej, nabytej koagulopatii i niedokrwistości spowodowanej krwawieniem z angiodysplazji jelitowej. Dowody na to, że stenoza aortalna jest podstawową przyczyną tej koagulopatii są przekonujące. Ustąpienie niedokrwistości następuje zwykle po wymianie zastawki aortalnej. W tym artykule omówiono badania łączące zwężenie aorty z innymi stanami w triadzie, jak również diagnostykę i postępowanie w tej złożonej patologii.

Wprowadzenie

W 1958 roku EC Heyde opublikował 10 przypadków zwapniałej stenozy aortalnej i ciężkiego krwawienia z przewodu pokarmowego. Połączenie zwapniałej stenozy aortalnej i niedokrwistości z niedoboru żelaza z powodu krwawienia z przewodu pokarmowego zostało opisane jako zespół Heyde. W tym samym roku Goldman dokonał przeglądu 37 423 opisów przypadków i stwierdził 3-krotnie wyższą niż przewidywano częstość występowania krwawienia z przewodu pokarmowego w przypadkach zwężenia aorty. W 1965 r. Cattell zasugerował, że pacjenci ze stenozą aortalną mogą krwawić ze zmiany w okrężnicy wstępującej, która nie została wykazana przez patologów, i zalecił ślepą prawostronną hemikolektomię u takich pacjentów jako lekarstwo na nawracającą niedokrwistość .

Związek między stenozą aortalną a angiodysplazją jelitową był kontrowersyjny, ponieważ badania retrospektywne i badania kohortowe osiągnęły przeciwstawne wnioski . Dowody na to, że stenoza aortalna jest pierwotną przyczyną koagulopatii są znacznie silniejsze niż dowody na przypadkowe powiązanie z angiodysplazją.

Zespół Hayde’a odnosi się obecnie do triady stenozy aortalnej, nabytej koagulopatii (zespół von Willebranda typu 2A, skrót tutaj vWS-2A) i niedokrwistości spowodowanej krwawieniem z angiodysplazji jelitowej lub z miejsca idiopatycznego. W tym artykule przeanalizowano te warunki, diagnostykę i leczenie zespołu Heyde’a.

Stenoza aortalna

Dystroficzne zwapnienie zastawek serca zostało po raz pierwszy opisane przez Mönckeberga w 1904 roku. Stenoza aortalna jest obecnie najczęstszą nabytą zmianą zastawkową u osób starszych. Częstość występowania krytycznej stenozy aortalnej wynosi 1-2% w wieku 75 lat i wzrasta do 6% w wieku 85 lat. Przyczyna jej powstania nie jest znana, ale prawdopodobne wydaje się przewlekłe zapalenie zastawek powodujące pogrubienie i zlepienie płatków zastawki aortalnej oraz zwapnienie. Czynniki ryzyka stenozy aortalnej są podobne do tych, które występują w miażdżycy tętnic. Krytyczna stenoza aortalna może przebiegać z omdleniami, dławicą piersiową i dusznością.

Angiodysplazja jelitowa

Angiodysplazja może wystąpić w dowolnym miejscu przewodu pokarmowego, ale najczęściej występuje w okrężnicy wstępującej, zwłaszcza kątnicy. W prospektywnym badaniu kolonoskopii 1 938 pacjentów, typową angiodysplazję stwierdzono w 3% przypadków, ale 80% z nich było bezobjawowych. Miejscami o największej częstości występowania zmian były kątnica (37%) i esica (18%). W sumie 1-6% krwawień z przewodu pokarmowego u pacjentów szpitalnych jest spowodowanych angiodysplazją, a 30-40% krwawień z przewodu pokarmowego o niejasnym źródle jest związanych z angiodysplazją i jest to prawdopodobnie najczęstsza przyczyna krwawień z dolnego odcinka przewodu pokarmowego u osób starszych. Angiodysplazja jest wykrywana przypadkowo u 3% niekrwawiących pacjentów powyżej 65 roku życia. Są one obecne u 2,6-6,2% pacjentów badanych pod kątem krwawienia z przewodu pokarmowego .

Association between aortic stenosis and angiodysplasia

There are methodological difficulties in proving statistical or causal links, partly because aortic stenosis and intestinal angiodysplasia are common conditions in the elderly. Zwężenie aorty może być wykryte dopiero w późniejszych objawowych stadiach, natomiast angiodysplazja jelitowa nie zawsze skutkuje niedokrwistością, a rutynowe badania mogą nie ujawnić, że są one przyczyną niedokrwistości pacjenta. Dlatego częstość występowania zespołu Heyde nie jest jasna i prawdopodobnie wiele łagodnych przypadków pozostaje nierozpoznanych.

Niektóre wczesne badania nad zespołem Heyde wykazały korelację typowego szmeru zwężenia aorty z idiopatycznym krwawieniem z przewodu pokarmowego, podczas gdy późniejsze badania wykorzystywały diagnostykę echokardiograficzną i endoskopową. Sigmoidoskopia jest najczęstszym badaniem stosowanym w celu uwidocznienia jelita grubego, ale rozpoznania kolonoskopowe są zwykle stosowane w badaniach retrospektywnych. W wielu badaniach nie odróżniono krwawienia od niekrwawiącej angiodysplazji; zastawki protetyczne mogą nachodzić na otwory zastawkowe, powodując łagodne zwężenie (niedopasowanie pacjent-proteza) .

Według jednego z badań ciężkie zwężenie aorty stwierdza się nawet u 15-25% pacjentów z powtarzającymi się krwawieniami . Mehta i wsp. zbadali 29 pacjentów z angiodysplazją przewodu pokarmowego wykrytą w endoskopii za pomocą echokardiografii, ale nie znaleźli przypadków zwężenia aorty . Podobnie Oneglia i wsp. zbadali 59 pacjentów i stwierdzili, że tylko jeden miał stenozę aortalną. W prospektywnym, dopasowanym do przypadku badaniu 40 pacjentów, u których stwierdzono angiodysplazję, Bhutani i współpracownicy nie stwierdzili zwiększonej częstości występowania zwężenia aorty .

Pate i współpracownicy zbadali retrospektywnie 3,8 miliona podsumowań wypisów i znaleźli znaczący związek (P < 0,0001) między stenozą aortalną a krwawieniem z przewodu pokarmowego, które przypuszczalnie wynikało z angiodysplazji. Wiek był statystycznie istotny jako czynnik zakłócający, ponieważ pacjenci, u których zdiagnozowano oba warunki, byli starsi niż pacjenci z tylko jednym lub żadnym z nich (P < 0,0001) . W innym retrospektywnym badaniu przypadków 3 623 pacjentów ze zwężeniem aorty lub mitralnym, stwierdzono, że krwawienie z przewodu pokarmowego było znacznie częstsze w grupie ze zwężeniem aorty (P < 0,001) .

W badaniu pacjentów zdiagnozowanych z angiodysplazją przewodu pokarmowego w ciągu 10 lat, echokardiografia znacząco korelowała ze zwężeniem aorty, ale nie ze zwężeniem mitralnym. Istotna stenoza aortalna występowała 2,6 razy częściej niż w grupie kontrolnej, a ciężka stenoza aortalna występowała 4,1 razy częściej niż w populacji ogólnej. Badanie obejmowało pacjentów zdiagnozowanych za pomocą angiografii, jak również endoskopii, w przeciwieństwie do badania Bhutani i wsp.

Teorie etiologiczne

W 1971 roku Boss i Rosenbaum opisali rozszerzenie naczyń w błonie śluzowej jelita w pośmiertnych przypadkach zwężenia aorty i przypisali utratę krwi do tego . Niski stopień przewlekłego niedotlenienia może stymulować odruchowe współczulne rozszerzenie naczyń i rozluźnienie mięśni gładkich, postępujące do prawdziwej ektazji ścian naczyń .

Inną teorią jest to, że niedotlenienie błony śluzowej okrężnicy może być spowodowane przez zarodki cholesterolu z zastawki aortalnej lub przez zmieniony kształt fali tętna w stenozie aortalnej. Angiodysplazja została opisana w kardiomiopatii przerostowej, w której również stwierdza się zmianę kształtu fali tętna. Kilka badań porównujących przypadki zwężenia zastawki aortalnej i mitralnej wykazało częstsze występowanie krwawień z przewodu pokarmowego u tych pierwszych. Inne zmiany zastawkowe mogą powodować przewlekłe niedotlenienie błony śluzowej jelita, ale nie wywołują zmienionych przebiegów fali tętna. Niektórzy nie znaleźli żadnego związku stenozy aortalnej z angiodysplazją, ale znaleźli wysoką częstość polipów i guzów okrężnicy, podczas gdy inni zasugerowali, że zespół Heyde’a jest końcowym wynikiem starczego zwyrodnienia zarówno zastawki aortalnej, jak i tkanki błony śluzowej przewodu pokarmowego .

Koagulopatia

Stenoza aortalna okazała się przyczyną nabytego vWS-2A. Po raz pierwszy opisany w 1968 roku, do 2000 roku opublikowano około 270 przypadków nabytego vWS. W 12% przypadków był on spowodowany zaburzeniami sercowo-naczyniowymi. Czynnik von Willebranda (vWF) syntetyzowany przez komórki śródbłonka jest przechowywany w postaci bardzo dużych multimerów i pośredniczy w adhezji płytek krwi w miejscach uszkodzenia naczyń. Krąży on w postaci dużych multimerów, z których jeden przekracza rozmiar płytek krwi. Wysoka prędkość przepływu krwi w teleangiektazji wymaga największych multimerów vWF do utrzymania hemostazy .

Nabyte vWS-2A w stenozie aortalnej wynika z degradacji multimerów vWF przez naprężenia ścinające w poprzek chorej zastawki. Gradient ciśnienia w aorcie wynoszący 50 mmHg może powodować koagulopatię. multimery vWF rozwijają się ze struktury zwiniętej do wydłużonego filamentu, a następnie są rozszczepiane. Degradacja najcięższych multimerów vWF, które są najbardziej efektywne w hemostazie pośredniczonej przez płytki krwi, jest podstawą koagulopatii w zespole Heyde’a.

W badaniu 50 kolejnych pacjentów ze stenozą aortalną, z których 84% było leczonych wymianą zastawki aortalnej (AVR), u 21% pacjentów z ciężką stenozą aortalną wystąpiły krwawienia skórne lub śluzówkowe, a 67-92% miało nieprawidłowości hematologiczne, które korelowały z ciężkością choroby. Badania hematologiczne wykonywano 1 dzień, 7 dni i 6 miesięcy po operacji. Zaburzenia korygowały się w pierwszej dobie, ale miały tendencję do nawrotów po 6 miesiącach, zwłaszcza gdy występowało niedopasowanie pacjenta do protezy.

Yoshida i współpracownicy wykazali deficyt elektroforetyczny dużych multimerów vWF u pacjentów ze stenozą aortalną, który ustąpił po operacji, ale nie stwierdzono różnic w przed- i pooperacyjnym vWF u pacjentów z ciężką niedomykalnością mitralną.

W badaniu pacjentów ze stenozą aortalną stwierdzono większą częstość występowania wydłużonego czasu krwawienia, który poprawił się po operacji. Inni donosili o utracie dużych multimerów vWF przed operacją, ale czas krwawienia normalizował się 2 dni po operacji, a multimery vWF normalizowały się po 7 dniach. Jeszcze inni wykazali związek przyczynowy między stenozą aortalną a vWS-2A .

Do 1987 roku 30 przypadków angiodysplazji górnego i dolnego odcinka przewodu pokarmowego zostało wyleczonych przez AVR. Angiodysplazja może pozostać widoczna w endoskopii nawet po AVR, ale tylko 1 z 30 przypadków kiedykolwiek rozwinęło nawracające krwawienie z przewodu pokarmowego .

Diagnostyka

W starszym pacjencie z ustaloną stenozą aortalną, rozwój niedokrwistości z niedoboru żelaza powinien podnieść możliwość zespołu Heyde. Wstępne badania powinny zbadać inne możliwości, takie jak leżące u podstaw choroby nowotworowej przewodu pokarmowego, celiakia lub niedobory żywieniowe. Obecność angiodysplazji w sigmoidoskopii lub kolonoskopii lub niemożność znalezienia wyraźnego miejsca krwawienia z przewodu pokarmowego, powinny nasunąć podejrzenie zespołu Heyde’a. U pacjentów, u których badania wstępne nie wykazują nieprawidłowości, angiodysplazję można rozpoznać za pomocą endoskopii kapsułkowej.

Pacjenci zgłaszający się z krwawieniem z przewodu pokarmowego powinni być dokładnie zbadani pod kątem zwężenia aorty, a u pacjentów z prawidłowym wynikiem kolonoskopii lub potwierdzonymi malformacjami tętniczo-żylnymi powinien istnieć niski próg do wykonania echokardiogramu. Ważne jest, aby rozważyć ewentualną obecność zespołu Heyde’a, jeśli rozważana jest metalowa AVR, ponieważ istnieje potrzeba późniejszej dożywotniej antykoagulacji.

W vWS-2A rutynowe badania przesiewowe w kierunku vWS są zwykle prawidłowe. Złotym standardem jest elektroforeza żelowa vWF. vWS-2A charakteryzuje się brakiem dużych multimerów vWF widocznych na elektroforezie SDS-agarozy. Czułość różnych testów dla vWS-2A została uszeregowana następująco: elektroforeza żelowa (najbardziej czuła), czas zamknięcia PFA-100, czas krwawienia skóry, aktywność kofaktora vWF ristocetyny i poziom antygenu vWF (najmniej czuła).

Leczenie

Pacjenci z zespołem Heyde’a leczeni przez resekcję jelita na ogół nadal krwawią z innych miejsc, podczas gdy AVR zwykle leczy zaburzenia krzepnięcia i niedokrwistość. Retrospektywne badanie 91 pacjentów ze stenozą aortalną i przewlekłym niewyjaśnionym krwawieniem z przewodu pokarmowego wykazało, że krwawienie ustąpiło u 93% pacjentów leczonych poprzez wymianę zastawki, w porównaniu z 5% pacjentów leczonych chirurgicznie, z lub bez resekcji jelita. Liczba 5% reprezentuje jednak jednego pacjenta, który miał nawracające krwawienie z powodu toksyczności warfaryny .

Terapie samego vWS-2A obejmują koncentraty czynnika VIII/vWF i desmopresynę , ale nabyte vWS nie reaguje dobrze na te . Pacjenci z nabytym vWS-2A mogą być bardziej podatni na krwawienie pod wpływem ominięcia krążeniowo-oddechowego, co przemawia za profilaktycznym badaniem i leczeniem tego schorzenia, nawet jeśli nie jest ono objawowe. Zaproponowano, aby w wytycznych dotyczących postępowania w stenozie aortalnej krwawienie z angiodysplazji jelitowej z widoczną nabytą vWS zostało dodane jako wskazanie do wymiany zastawki, a monitorowanie nasilenia nabytej vWS-2A powinno być traktowane jako jeden z czynników decydujących o czasie operacji. System PFA-100 może stanowić komercyjnie dostępne narzędzie przesiewowe dla vWS-2A .

Eksplozje ciężkiego krwawienia mogą wymagać transfuzji krwi i awaryjnej resekcji jelita. Ustąpienie krwawienia z przewodu pokarmowego po AVR wzmocniło rekomendacje dla AVR w zespole Heyde. Niektórzy autorzy popierają AVR w obecności anemii z niedoboru żelaza, nawet jeśli zwężenie zastawki aortalnej jest klinicznie nieistotne.

Wielu pacjentów w podeszłym wieku może nie nadawać się do AVR lub może odmówić operacji. Postępowanie zachowawcze obejmuje doustne suplementy żelaza, ale regularne transfuzje krwi mogą być konieczne. Połączenie estrogenu i progesteronu było stosowane w celu zmniejszenia krwawienia z angiodysplazji, chociaż mechanizm działania nie jest zrozumiały. W poważnych przypadkach może to zmniejszyć o połowę wymagania transfuzji . U pacjentów z ciężkimi nawracającymi krwawieniami, endoskopia z laseroterapią może być opcją. W tych okolicznościach można rozważyć leczenie oktreotydem. Wielu pacjentów w podeszłym wieku ma choroby współistniejące wymagające leków przeciwzakrzepowych lub przeciwpłytkowych, ale należy ich unikać, szczególnie w ciężkich przypadkach.

Wnioski

Niedokrwistość z niedoboru żelaza i stenoza aortalna są powszechne u osób starszych, ale ich związek z angiodysplazją i krwawieniem nie jest ogólnie uznawany. Zespół Heyde’a jest złożonym zaburzeniem, wynikającym z interakcji pomiędzy stenozą aortalną, angiodysplazją jelitową i nabytą vWS-2A. AVR zamiast resekcji jelita prowadzi do długotrwałego ustąpienia niedokrwistości i powinna być rozważana w ciężkich przypadkach. Wczesne rozpoznanie i odpowiednie leczenie zespołu Heyde’a jest niezbędne, ale wymaga pracy zespołowej i współpracy między różnymi specjalnościami.

Kluczowe punkty

  • Istnieje związek między ciężką stenozą aortalną a krwawieniem z angiodysplazji jelitowej.

  • Stenoza aortalna prowadzi do nabytego vWS-2A.

  • Wymiana zastawki zapewnia długotrwałe ustąpienie krwawienia.

  • Wszyscy pacjenci ze stenozą aortalną powinni być badani pod kątem niedokrwistości z niedoboru żelaza.

  • Przeciwpłytkowe i przeciwzakrzepowe leki powinny być stosowane z ostrożnością u tych pacjentów w celu zmniejszenia ryzyka krwawienia.

Konflikt interesów

Brak.

Dane uzupełniające

Dane uzupełniające są dostępne w Age and Ageing online.

(Długa lista referencji wspierających ten przegląd oznaczała, że tylko najważniejsze z nich zostały tutaj wymienione i są reprezentowane przez pogrubioną czcionkę w całym tekście. Pełna lista referencji jest dostępna na stronie} Age and Ageing {online jako załącznik 1)

1

Heyde
EC

.

Gastrointestinal bleeding in aortic stenosis (Letter)

,

N Engl J Med

,

1958

, vol.

259

pg.

196

2

Warkentin
TE

,

Moore
JC

,

Anand
SS

, et al.

Gastrointestinal bleeding, angiodysplasia, cardiovascular disease, and acquired von Willebrand syndrome

,

Transfus Med Rev

,

2003

, vol.

17

(pg.

272

86

)

3

Bhutani
MS

,

Gupta
SC

,

Markert
RJ

, et al.

A prospective controlled evaluation of endoscopic detection of angiodysplasia and its association with aortic valve disease

,

Gastrointest Endosc

,

1995

, vol.

42

(pg.

398

402

)

4

Greenstein
RJ

,

McElhinney
AJ

,

Reuben
D

, et al.

Colonic vascular ectasias and aortic stenosis: coincidence or causal relationship?

,

Am J Surg

,

1986

, vol.

151

(pg.

347

51

)

5

Mohler
ER

,

Gannon
F

,

Reynolds
C

, et al.

Bone formation and inflammation in cardiac valves

,

Circulation

,

2001

, vol.

103

(pg.

1522

8

)

6

Pate
GE

,

Chandavimol
M

,

Naiman
SC

, i wsp.

Heyde’s syndrome: a review

,

J Heart Valve Dis

,

2004

, vol.

13

(pg.

701

12

)

7

Höchter
W

,

Weingart
J

,

Kühner
W

, et al.

Angiodysplazja w okrężnicy i odbytnicy. Endoskopowa morfologia, lokalizacja i częstość

,

Endoskopia

,

1985

, vol.

17

(pg.

182

5

)

8

Veyradier
A

,

Balian
A

,

Wolf
M

, et al.

Abnormal von Willebrand factor in bleeding angiodysplasias of the digestive tract

,

Gastroenterology

,

2001

, vol.

120

(pg.

346

53

)

9

Batur
P

,

Stewart
WJ

,

Isaacson
JH

.

Increased prevalence of aortic stenosis in patients with arteriovenous malformations of the gastrointestinal tract in Heyde syndrome

,

Arch Intern Med

,

2003

, vol.

163

(pg.

1821

4

)

10

Yoshida
K

,

Tobe
S

,

Kawata
M

, et al.

Acquired and reversible von Willebrand disease with high shear stress aortic valve stenosis

,

Ann Thorac Surg

,

2006

, vol.

81

(pg.

490

4

)

11

Mehta
PM

,

Heinsimer
JA

,

Bryg
RJ

, et al.

Reassessment of the association between gastrointestinal arteriovenous malformations and aortic stenosis

,

Am J Med

,

1989

, vol.

86

(pg.

275

7

)

12

Oneglia
C

,

Sabatini
T

,

Rusconi
C

, et al.

Prevalence of aortic valve stenosis in patients affected by gastrointestinal angiodysplasia

,

Eur J Med

,

1993

, vol.

2

(pg.

75

8

)

13

Pate
GE

,

Mulligan
A

.

An epidemiological study of Heyde’s syndrome: an association between aortic stenosis and gastrointestinal bleeding

,

J Heart Valve Dis

,

2004

, vol.

13

(pg.

713

6

)

14

Boss
EG

,

Rosenbaum
JM

.

Bleeding from the right colon associated with aortic stenosis

,

Am J Dig Dis

,

1971

, vol.

16

(pg.

269

75

)

15

Luckraz
H

,

Hashim
S

,

Ashraf
S

.

Stenoza aortalna i angiodysplazja u osób starszych: rzeczy wspólne występują powszechnie?

,

Interactive Cardiovasc Thorac Surg

,

2003

, vol.

2

(pg.

526

8

)

16

Olsson
M

,

Hultcrantz
R

,

Schulman
S

, i in.

Acquired platelet dysfunction may be an etiologic factor in Heyde’s syndrome-normalization of bleeding time after aortic valve replacement

,

J Intern Med

,

2002

, vol.

252

(pg.

516

23

)

17

Sucker
C

.

Zespół Heyde’a: propozycja unifikującej koncepcji wyjaśniającej związek zwężenia zastawki aortalnej, angiodysplazji przewodu pokarmowego i krwawienia

,

Int J Cardiol

,

2007

, vol.

115

(str.

77

8

)

18

Rauch
R

,

Budde
U

,

Koch
A

, et al.

Acquired von Willebrand syndrome in children with patent ductus arteriosus

,

Heart

,

2002

, vol.

88

(pg.

87

8

)

19

Shim
K

,

Anderson
PJ

,

Tuley
EA

, et al.

Platelet-VWF complexes are preferred substrates of ADAMTS13 under fluid shear stress

,

Blood

,

2008

, vol.

111

(pg.

651

7

)

20

Leibovitz
E

,

Harpaz
D

,

Elly
I

, et al.

Persistent anemia in otherwise asymptomatic severe aortic stenosis: a possible indication for valve replacement?

,

Isr Med Assoc J

,

2004

, vol.

6

(pg.

400

2

)

21

Gill
JC

,

Wilson
AD

,

Endres-Brooks
J

, i in.

Loss of the largest von Willebrand factor multimers from the plasma of patients with congenital cardiac defects

,

Blood

,

1986

, vol.

67

(pg.

758

61

)

22

Sadler
JE

.

Aortic stenosis, von Willebrand factor, and bleeding

,

N Engl J Med

,

2003

, vol.

349

(pg.

343

9

)

23

Tsuji
A

,

Tanabe
M

,

Onishi
K

, et al.

Intravascular hemolysis in aortic stenosis

,

Intern Med

,

2004

, vol.

43

(pg.

935

8

)

24

Pareti
FI

,

Lattuada
A

,

Bressi
C

, et al.

Proteolysis of von Willebrand factor and shear stress-induced platelet aggregation in patients with aortic valve stenosis

,

Circulation

,

2000

, vol.

102

(pg.

1290

5

)

25

Vincentelli
A

,

Susen
S

,

Le Tourneau
T

, et al.

Acquired von Willebrand syndrome in aortic stenosis

,

N Engl J Med

,

2003

, vol.

349

(pg.

343

9

)

26

Morishima
A

,

Marui
A

,

Shimamoto
T

, et al.

Successful aortic valve replacement for Heyde syndrome with confirmed hematologic recovery

,

Ann Thorac Surg

,

2007

, vol.

83

(pg.

287

8

)

27

Warkentin
TE

,

Moore
JC

,

Morgan
DG

.

Aortic stenosis and bleeding gastrointestinal angiodysplasia: is acquired von Willebrand’s disease the link?

,

Lancet

,

1992

, vol.

340

(pg.

35

7

)

28

Warkentin
TE

,

Moore
JC

,

Morgan
DG

.

Gastrointestinal angiodysplasia and aortic stenosis

,

N Engl J Med

,

2002

, vol.

347

(pg.

858

9

)

29

King
RM

,

Pluth
JR

,

Giuliani
ER

.

The association of unexplained gastrointestinal bleeding with calcific aortic stenosis

,

Am Thorac Surg

,

1987

, vol.

44

(pg.

514

6

)

30

Henne
S

,

Denzer
U

,

Seitz
U

, et al.

Recurrent gastrointestinal bleeding and aortic valve stenosis (Heyde syndrome): need for valve replacement?

,

Z Gastroenterol

,

2007

, vol.

45

(pg.

245

9

)

.

Leave a Reply