Zatrucie glikolem dietylenowym

by Alicia Minns, MD

Wprowadzenie

Glikol dietylenowy (DEG) jest przezroczystą, bezbarwną, bezwonną cieczą o słodkim smaku i jest doskonałym rozpuszczalnikiem dla nierozpuszczalnych w wodzie substancji chemicznych i leków. DEG jest stosowany jako składnik wielu różnych produktów, w tym preparatów przeciw zamarzaniu, kosmetyków, smarów, płynów hamulcowych, środków do usuwania tapet, paliw grzewczych/chłodzących oraz jako plastyfikator. DEG był również niewłaściwie zastępowany w preparatach farmaceutycznych składnikami nietoksycznymi, co spowodowało kilkanaście epidemii zatruć u ludzi, a w konsekwencji wysoką śmiertelność. Cechą charakterystyczną toksyczności DEG jest ostra niewydolność nerek, a zgony odnotowano pomimo agresywnego leczenia hemodializą.

Prezentacja przypadku

55-letni mężczyzna zgłosił się do lokalnego oddziału ratunkowego w Panamie z bólem brzucha, wymiotami i biegunką. W poprzednich dniach stosował syrop przeciwkaszlowy wydawany na receptę w celu leczenia choroby wirusowej. Został przyjęty do szpitala w celu podania dożylnie płynów i zapewnienia opieki wspomagającej. Po 24 godzinach od zgłoszenia pacjent rozwinął kwasicę metaboliczną z luką anionową i ostrą anuryczną niewydolność nerek z kreatyniną w surowicy 11 mg/dl. Rozpoczęto hemodializę, jednak czynność nerek nie powróciła, a po tygodniu od hospitalizacji u pacjenta wystąpiło wiotkie osłabienie kończyn i obustronne osłabienie twarzy. Pomimo kontynuacji dializoterapii i leczenia wspomagającego chory zmarł 12 dni po przyjęciu do szpitala. Dalsza analiza syropu na kaszel wykazała, że zawierał on 8% DEG.

Pytania

1. Jaki jest typowy obraz kliniczny zatrucia DEG?
2. Jak leczy się zatrucie DEG?

Epidemiologia

Większość udokumentowanych przypadków zatrucia DEG to epidemie, w których DEG został zastąpiony w preparatach farmaceutycznych droższymi, ale nietoksycznymi glikolami lub glicerynami. Te bezpieczne rozcieńczalniki mają różne metody produkcji i DEG nie jest produktem ubocznym, dlatego proste błędy zanieczyszczenia krzyżowego nie może stanowić o substytucji DEG w środkach farmaceutycznych. Pierwszym masowym zatruciem była katastrofa sulfanilamidu-Massengil w Stanach Zjednoczonych w 1937 roku. DEG był używany jako rozpuszczalnik w eliksirze sulfanilamidu, antybiotyku. Wkrótce po jego rozprowadzeniu w Stanach Zjednoczonych pojawiły się doniesienia o zgonach. Zginęło ponad 100 osób, jedną trzecią stanowiły dzieci. Przed wprowadzeniem do obrotu nie przeprowadzono żadnych testów toksykologicznych ani na składnikach, ani na gotowym produkcie. Ta katastrofa doprowadziła do uchwalenia w 1948 roku Federal Food, Drug and Cosmetic Act, który wymaga od producentów leków wykazania bezpieczeństwa produktu przed wprowadzeniem go do obrotu.

Było potem kilkanaście dodatkowych epidemii obejmujących liczne przypadki i wiele zgonów, często pomimo agresywnego leczenia. Większość z tych epidemii wystąpiła w krajach rozwijających się, z ograniczonym dostępem do opieki medycznej, nieodpowiednim przestrzeganiem bezpiecznych praktyk produkcyjnych, a czasami, co wydaje się być celowo wprowadzające w błąd praktyki wytwarzania leków. DEG pojawił się również w produktach konsumenckich innych niż leki. Stwierdzono, że austriackie wino zostało zafałszowane DEG w celu nadania mu słodszego smaku, co spowodowało co najmniej jeden przypadek niewydolności nerek. Pasta do zębów importowana z Chin i sprzedawana w wielu krajach, w tym w Stanach Zjednoczonych, została wycofana z powodu zanieczyszczenia DEG. Nie zgłoszono żadnych poważnych chorób związanych z tą pastą do zębów.

Patofizjologia

Dane dotyczące DEG są ograniczone, a większość informacji pochodzi z opublikowanych badań eksperymentalnych. DEG jest łatwo wchłaniany doustnie. Odnotowano wchłanianie skórne przez uszkodzoną skórę o dużej powierzchni. W 1985 r. u 5 pacjentów leczonych z powodu oparzeń w Hiszpanii rozwinęła się niewydolność nerek i zmarło z powodu skażonej maści z sulfadiazyną srebra stosowanej miejscowo. DEG jest metabolizowany w wątrobie tym samym szlakiem zależnym od NAD, co etanol i inne toksyczne alkohole. DEG jest utleniany do 2-hydroksyetoksyacetaldehydu przez NAD-zależną dehydrogenazę alkoholową, a następnie dalej metabolizowany do kwasu 2-hydroksyetoksyoctowego (HEAA) przez dehydrogenazę aldehydową. DEG i jego metabolity są wydalane nerkowo.

Dokładne mechanizmy toksyczności DEG nie są w pełni poznane. Ponieważ DEG składa się z dwóch połączonych cząsteczek glikolu etylenowego, początkowo sądzono, że za toksyczność odpowiedzialny jest metabolizm do glikolu etylenowego. Jednakże badania wykazały, że metabolizm do znacznych ilości glikolu etylenowego nie zachodzi, a rodzaj toksyczności nerkowej obserwowanej w przypadku DEG jest inny niż w przypadku glikolu etylenowego. Dalsze badania wykazały, że główny metabolit DEG, HEAA, jest głównym czynnikiem przyczyniającym się do toksyczności i mogą być zaangażowane inne metabolity.

Nie jest znana minimalna dawka potrzebna do wywołania toksyczności. Dostępne informacje dotyczące dawkowania są oparte na retrospektywnej analizie masowych zatruć, w których pacjenci otrzymywali wiele dawek w różnych okresach czasu. Dawki zgłoszone bez skutków śmiertelnych i dawki śmiertelne w znacznym stopniu się pokrywają. Szacuje się, że typowa dawka śmiertelna dla człowieka wynosi około 1mg/kg, jednak biorąc pod uwagę niepewność dotyczącą dawek toksycznych, każde spożycie byłoby najlepiej ocenione przez ocenę w placówce służby zdrowia.

Prezentacja kliniczna

Kliniczne skutki DEG można podzielić na trzy okresy. Pierwsza faza zazwyczaj obejmuje skutki żołądkowo-jelitowe, takie jak nudności, wymioty, ból brzucha i biegunka. Pacjenci mogą być nietrzeźwi i odnotowano łagodne niedociśnienie. Pacjenci mogą mieć nieprawidłową lukę osmolalną i rozwinąć kwasicę metaboliczną z luką anionową. Początek objawów może wystąpić wkrótce po spożyciu lub może być opóźniony w zależności od spożytej ilości i substancji współtowarzyszących (takich jak etanol). Niewielkie spożycie może spowodować ustąpienie objawów bez dalszych następstw.

Progresja do drugiej fazy występuje 1-3 dni po ekspozycji i również zależy od spożytej ilości. Cechą charakterystyczną drugiej fazy jest ostra niewydolność nerek. Nieleczeni pacjenci mogą umrzeć w ciągu tygodnia od pojawienia się anurii. Dodatkowo, często obserwuje się łagodną lub umiarkowaną hepatotoksyczność. Wiele innych skutków zostały zgłoszone w tym dysrytmii serca i zapalenie trzustki, które mogą być wtórne do kwasicy metabolicznej i niewydolności nerek.

Stopień uszkodzenia nerek przewiduje ciężkość trzeciej fazy tego zatrucia, które są powikłania neurologiczne. Skutki te mogą być opóźnione do 1-2 tygodni po spożyciu. Opisano wiele zróżnicowanych następstw neurologicznych. Neuropatie obwodowe są częstym zjawiskiem. Zgłaszano zaburzenia nerwów czaszkowych, w tym obustronne porażenie twarzy. Wykazano rozległą denerwację mięśni kończyn; pacjenci mogą stać się czterokończynówkowi i nie reagować na bodźce. Koarktacja kliniczna podczas tej fazy jest nieprzewidywalna, z długotrwałym powrotem do zdrowia u niektórych pacjentów i trwałym uszkodzeniem neurologicznym ze śmiercią u innych.

Diagnoza

Pomiar stężenia DEG w surowicy jest najdokładniejszym sposobem diagnozowania zatrucia, jednak test ten nie jest łatwo dostępny w większości szpitali. Dlatego rozpoznanie zatrucia DEG jest często domniemane na podstawie wywiadu z pacjentem, obrazu klinicznego i nieprawidłowości laboratoryjnych. Jeśli nie ma jasnego wywiadu dotyczącego spożycia, postawienie diagnozy jest trudne. Podobnie jak w przypadku innych zatruć toksycznymi alkoholami, badanie luki osmolalnej może być pomocnym testem diagnostycznym. Jednak brak zwiększonej luki osmolalnej nie wyklucza zatrucia DEG, szczególnie biorąc pod uwagę, że DEG ma dużą masę cząsteczkową i w mniejszym stopniu przyczynia się do luki osmolalnej.

As DEG is metabolized to its toxic metabolites, an elevated osmolal gap will return to normal and there will be anion gap increasing. Kwasica metaboliczna, która się rozwija może być łagodna lub ciężka i jest zwykle obecna w 24 godziny po spożyciu.

Zarówno luka osmolalna jak i luka anionowa są ważnymi wskazówkami diagnostycznymi, które wspierają diagnozę DEG, ale brak tych nieprawidłowości laboratoryjnych nie wyklucza diagnozy narażenia na DEG. Należy rozważyć wstępne rozpoznanie zatrucia DEG, jeśli obecna jest podwyższona luka anionowa, kwasica metaboliczna lub podwyższona luka osmolalna i istnieje historia lub podejrzenie spożycia.

Leczenie

Postępowanie na oddziale ratunkowym powinno być skoncentrowane na wstępnej stabilizacji z priorytetem monitorowania i korygowania stanu kwasowo-zasadowego, elektrolitów w surowicy i równowagi płynów. Nie zaleca się odkażania za pomocą węgla aktywowanego, ponieważ ma on niskie powinowactwo wiązania do alkoholi w ogóle. Ponieważ metabolity DEG są w przeważającej mierze odpowiedzialne za toksyczność nerkową, zaleca się stosowanie odtrutek w celu zmniejszenia konwersji do toksycznych metabolitów. Preferowanym środkiem z wyboru jest fomepizol. Schemat dawkowania obejmuje dawkę obciążającą 15 mg/kg mc. rozcieńczoną w 100 ml soli fizjologicznej lub 5% dekstrozy w wodzie, podawaną dożylnie w ciągu 30 minut, a następnie dawkę podtrzymującą 10 mg/kg mc. co 12 godzin, aż do uzyskania bezobjawowego stanu pacjenta z prawidłowym pH. Jeśli pacjent jest poddawany hemodializie, fomepizol powinien być podawany co 4 godziny podczas dializy. Jeśli fomepizol nie jest dostępny, można rozważyć podanie etanolu, który powinien być podawany z szybkością infuzji do stężenia etanolu we krwi 100-150 mg/dl (22-33 mmol/l). Ponieważ etanol jest również dializowalny, szybkość infuzji należy zazwyczaj zwiększyć dwu- lub trzykrotnie, aby utrzymać docelowe stężenie w surowicy.

Istnieją ograniczone informacje na temat stosowania hemodializy po zatruciu DEG. Jednakże jest ona stosowana z powodzeniem zarówno w przypadku toksyczności metanolu, jak i glikolu etylenowego, a na podstawie właściwości DEG można przewidywać, że będzie ona pomocna. Hemodializę należy rozważyć po zatruciu, szczególnie u pacjentów w stanie krytycznym, u których zatrucie wystąpiło późno. Nie ma dostępnych metod leczenia opóźnionych następstw neurologicznych. Zgłaszane wskaźniki śmiertelności po zatruciu epidemicznym były wysokie, pomimo agresywnego postępowania.

Dyskusja pytań dotyczących przypadków

1. W zatruciu DEG wyróżnia się trzy fazy. Pierwsza faza charakteryzuje się objawami żołądkowo-jelitowymi, nietrzeźwością i rozwojem kwasicy metabolicznej. Druga faza charakteryzuje się niewydolnością nerek. W trzeciej fazie u pacjentów dochodzi do rozwoju różnych powikłań neurologicznych. Śmiertelność pozostaje wysoka pomimo agresywnego leczenia.
2. Leczenie obejmuje 1) leczenie podtrzymujące 2) lub etanol w celu zablokowania przekształcania DEG do jego toksycznych metabolitów oraz 3) hemodializę w celu usunięcia DEG i metabolitów, skorygowania zaburzeń kwasowo-zasadowych i podtrzymania funkcji nerek.

.