Wytyczne dotyczące stosowania leków antyretrowirusowych w pediatrycznym zakażeniu HIV

Inhibitory integrazy

Elvitegravir

Interakcje lekowe

(Patrz również wytyczne dotyczące leczenia przeciwretrowirusowego u dorosłych i młodzieży oraz HIV Drug Interaction Checker)

• Wchłanianie: Stężenia elwitegrawiru (EVG) w osoczu są mniejsze przy jednoczesnym podawaniu kationów dwuwartościowych z powodu tworzenia kompleksów w przewodzie pokarmowym, a nie z powodu zmian pH w żołądku. Z tego powodu produkty lecznicze Stribild i Genvoya należy podawać co najmniej 4 godziny przed lub po podaniu leków zobojętniających oraz suplementów lub preparatów wielowitaminowych zawierających żelazo, wapń, glin i (lub) magnez.1
• Metabolizm: Stribild i Genvoya zawierają EVG i kobicystat (COBI). EVG jest metabolizowany głównie przez cytochrom P450 (CYP) 3A4, wtórnie przez glukuronylotransferazę dwufosforanu urydyny 1A1/3 oraz przez szlaki metabolizmu oksydacyjnego. EVG jest umiarkowanym induktorem CYP2C9. COBI jest silnym inhibitorem CYP3A4 i słabym inhibitorem CYP2D6; ponadto COBI hamuje zależne od adenozynotrójfosforanu transportery P-glikoproteiny i białka oporności raka piersi oraz polipeptydy transportujące aniony organiczne OATP1B1 i OATP1B3. W celu uzyskania bardziej szczegółowego podsumowania interakcji lekowych, patrz punkt Kobicystat. Podczas stosowania zarówno EVG, jak i COBI istnieje możliwość wystąpienia wielu interakcji lekowych. Ani Stribild, ani Genvoya nie powinny być podawane jednocześnie z produktami lub schematami zawierającymi rytonawir (RTV), ze względu na podobny wpływ COBI i RTV na metabolizm CYP3A4.
• Eliminacja z nerek: Leki zmniejszające czynność nerek lub konkurujące o czynne wydzielanie kanalikowe mogą zmniejszać klirens fumaranu tenofowiru dizoproksylu (TDF) lub emtricytabiny (FTC). Podczas stosowania produktu Stribild należy unikać jednoczesnego stosowania leków o działaniu nefrotoksycznym. COBI hamuje działanie MATE1, co powoduje zwiększenie stężenia kreatyniny w surowicy do 0,4 mg/dl w stosunku do wartości wyjściowej u dorosłych. Znaczne zwiększenie stężenia kreatyniny w surowicy może oznaczać toksyczność nerkową i powinno być oceniane.

Główne działania toksyczne

• Częstsze: Nudności, biegunka, zmęczenie, ból głowy, wzdęcia.
• Mniej częste (cięższe): Kwasica mleczanowa i ciężka hepatomegalia ze stłuszczeniem wątroby, w tym przypadki śmiertelne, były zgłaszane u pacjentów otrzymujących nukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy, w tym TDF i FTC. TDF powodował toksyczne działanie na kości (osteomalacja i zmniejszenie gęstości mineralnej kości) u zwierząt, gdy był podawany w dużych dawkach. Zmniejszenie BMD zgłaszano zarówno u dorosłych, jak i u dzieci przyjmujących TDF; znaczenie kliniczne tych zmian nie jest jeszcze znane. U pacjentów przyjmujących TDF obserwowano dowody na toksyczne działanie na nerki, w tym większą częstość występowania glikozurii, białkomoczu, fosfaturii i (lub) kalciurii; zwiększenie stężenia kreatyniny w surowicy i azotu mocznikowego we krwi oraz zmniejszenie stężenia fosforanów w surowicy. Zgłaszano liczne przypadki zaburzeń czynności kanalików nerkowych u pacjentów otrzymujących TDF; pacjentów ze zwiększonym ryzykiem zaburzeń czynności nerek należy ściśle monitorować, jeśli są leczeni produktem Stribild. Genvoya, który zawiera alafenamid tenofowiru (TAF), ma lepszy profil bezpieczeństwa kostnego i nerkowego w porównaniu z produktem Stribild, który zawiera TDF. Jednak Genvoya wiąże się z większym wzrostem stężenia lipidów niż Stribild, zgodnie z wynikami badań klinicznych na dużą skalę.2

Oporność

Międzynarodowe Towarzystwo Antywirusowe-USA (IAS-USA) prowadzi listę aktualizowanych mutacji oporności, a baza danych Uniwersytetu Stanforda dotycząca oporności na leki przeciw HIV oferuje omówienie każdej mutacji. Istnieje fenotypowa oporność krzyżowa pomiędzy elwitegrawirem i raltegrawirem.2

Stosowanie pediatryczne

Zatwierdzenie
Stribild (EVG/c/FTC/TDF) jest zatwierdzony przez Food and Drug Administration (FDA) do stosowania u dzieci i młodzieży w wieku ≥12 lat i o masie ciała ≥35 kg.4,5 Jednak Panel on Antiretroviral Therapy and Medical Management of Children Living with HIV zaleca ograniczenie stosowania produktu Stribild do młodzieży o wskaźniku dojrzałości płciowej (SMR) wynoszącym 4 lub 5, ze względu na obawy dotyczące zmniejszenia BMD u pacjentów w okresie przedpokwitaniowym.

Genvoya (EVG/c/FTC/TAF) jest zatwierdzona przez FDA do stosowania u dzieci i młodzieży o masie ciała ≥25 kg i dowolnym SMR.2

Skuteczność w badaniach klinicznych
EVG/c/FTC/TDF okazał się nie gorszy od schematu efawirenz/emtrycytabina/TDF (EFV/FTC/TDF)6 i nie gorszy od schematu atazanawir/rytonawir (ATV/r) plus FTC/TDF u dorosłych po 144 tygodniach leczenia.7 W dwóch badaniach 1733 dorosłych zostało losowo przydzielonych do otrzymywania produktu EVG/c/FTC/TDF lub EVG/c/FTC/TAF.8 Po 48 tygodniach osoby otrzymujące EVG/c/FTC/TAF miały istotnie mniejsze średnie zwiększenie stężenia kreatyniny w surowicy (0,08 vs. 0,12 mg/dl; P < 0,0001), istotnie mniejszy białkomocz (mediana procentowej zmiany w białku -3% vs. +20%; P < 0,0001), oraz znacząco mniejszy spadek BMD w kręgosłupie (średnia zmiana procentowa -1,30% vs. -2,86%; P < 0,0001) i biodrze (-0,66% vs. -2,95%; P < 0,0001). Większe zwiększenie stężenia lipidów na czczo obserwowano w przypadku stosowania produktu EVG/c/FTC/TAF niż w przypadku EVG/c/FTC/TDF; mediany zwiększenia stężenia cholesterolu całkowitego, cholesterolu lipoprotein o małej gęstości, cholesterolu lipoprotein o dużej gęstości i triglicerydów były większe u pacjentów, którzy otrzymywali EVG/c/FTC/TAF.

Postaci
EVG jest inhibitorem przenoszenia nici integrazy, który jest metabolizowany przez CYP3A4. EVG musi być stosowany w skojarzeniu z produktami o ustalonej dawce Stribild5 lub Genvoya,2 z których oba zawierają COBI (patrz poniżej). Sam COBI nie ma działania przeciwretrowirusowego (ARV), ale jest inhibitorem CYP3A4, który działa jako czynnik poprawiający farmakokinetykę (PK), podobnie jak RTV.9

Stribild jest zatwierdzony przez FDA jako kompletny schemat leczenia ARV dla dorosłych i młodzieży z HIV nie otrzymujących ARV w wieku ≥12 lat i ważących ≥35 kg. Może być również stosowany w celu zastąpienia obecnego schematu leczenia ARV u osób, u których uzyskano supresję wirusologiczną (HIV RNA <50 kopii/ml) na stabilnym schemacie leczenia ARV przez co najmniej 6 miesięcy, bez niepowodzeń w leczeniu w wywiadzie i bez znanych mutacji związanych z opornością na poszczególne składniki preparatu Stribild.5 Badania wykazały, że Stribild jest nie gorszy od schematów zawierających FTC plus TDF plus ATV10,11 lub FTC plus TDF plus EFV.12,13 COBI hamuje wydzielanie kreatyniny przez kanaliki nerkowe, a stężenie kreatyniny w surowicy często wzrasta wkrótce po rozpoczęciu leczenia produktem Stribild. Dlatego obliczenia szacunkowego wskaźnika filtracji kłębuszkowej (GFR) na podstawie kreatyniny będą zmienione, nawet jeśli rzeczywisty GFR może być tylko minimalnie zmieniony.14 Osoby, u których wystąpi potwierdzone zwiększenie stężenia kreatyniny w surowicy >0,4 mg/dl w stosunku do wartości wyjściowej, powinny być ściśle monitorowane pod kątem toksyczności nerkowej; klinicyści powinni monitorować stężenie kreatyniny pod kątem dalszego zwiększenia i wykonać badanie moczu w poszukiwaniu dowodów na białkomocz lub glikozurię.5 Staranna okresowa ocena czynności nerek jest uzasadniona, ponieważ produkt Stribild zawiera TDF, który jest związany z toksycznością nerkową. Ta nefrotoksyczność może być bardziej nasilona u pacjentów z istniejącą wcześniej chorobą nerek.5

Genvoya jest zatwierdzona przez FDA jako kompletny schemat leczenia antyretrowirusowego dla dzieci z HIV nie otrzymujących leków antyretrowirusowych, ważących ≥25 kg. Może być również stosowany w celu zastąpienia dotychczasowego schematu leczenia ARV u osób, u których uzyskano supresję wirusologiczną (HIV RNA <50 kopii/ml) na stabilnym schemacie leczenia ARV przez co najmniej 6 miesięcy, bez niepowodzenia leczenia w wywiadzie i bez znanych mutacji związanych z opornością na poszczególne składniki preparatu Genvoya.2 Ponieważ preparat Genvoya zawiera TAF zamiast TDF, oczekuje się, że preparat Genvoya będzie charakteryzował się mniejszym ryzykiem toksyczności kostnej i nerkowej niż preparat Stribild. W dwóch badaniach z udziałem dorosłych wykazano, że u pacjentów otrzymujących produkt Genvoya wystąpiła mniejsza liczba przypadków toksyczności nerkowej i kostnej niż u pacjentów otrzymujących produkt Stribild. Po 48 tygodniach leczenia u uczestników, którym podawano produkt Genvoya, obserwowano znacznie mniejsze zwiększenie stężenia kreatyniny w surowicy, mniejszy białkomocz i mniejsze zmniejszenie BMD w kręgosłupie i biodrach niż u uczestników, którym podawano produkt Stribild.8 U dzieci w wieku ≥6 lat i o masie ciała ≥25 kg, leczonych schematami zawierającymi TAF, nie zaobserwowano istotnych klinicznie zmian w BMD, stężeniu kreatyniny w surowicy i szacunkowym GFR między wartością wyjściową a 48 tygodniem leczenia.15

Podawanie elwitegrawiru, kobicystatu i darunawiru
Połączenie produktu Stribild lub Genvoya i darunawiru (DRV) może stanowić schemat o niskim obciążeniu tabletkami dla osób doświadczonych w leczeniu ART. Jednakże możliwe jest wystąpienie niekorzystnej interakcji pomiędzy EVG/c a DRV, a dostępne dane dotyczące wielkości tej interakcji są sprzeczne. Istnieją również sprzeczne dane dotyczące skuteczności tego połączenia u osób dorosłych.16-22

Najbardziej rygorystyczne badanie interakcji lekowych, przeprowadzone u dorosłych seronegatywnych nosicieli wirusa HIV, wykazało 21% niższe stężenie w surowicy DRV i 52% niższe stężenie w surowicy EVG w przypadku stosowania DRV 800 mg plus EVG/c 150 mg/150 mg raz na dobę w porównaniu z podawaniem samego darunawiru/kobicystatu 800 mg/150 mg raz na dobę lub EVG/c 150 mg/150 mg raz na dobę.16 Rzeczywiste wartości trough wynosiły 1050 ng/mL dla DRV i 243 ng/mL dla EVG.

Pomimo wyników wspomnianego wyżej badania interakcji lekowych u dorosłych HIV-seronegatywnych, najbardziej rygorystyczna ocena skuteczności wykazała, że wśród 89 dorosłych doświadczonych w leczeniu, którzy otrzymywali pięciotabletkowe schematy ARV, 96.6% osiągnęło supresję wirusologiczną (HIV RNA <50 kopii/ml) po 24 tygodniach od uproszczenia schematu leczenia do schematu składającego się z dwóch tabletek Genvoya i DRV 800 mg raz na dobę.20 Intensywne pobieranie próbek PK przeprowadzono u 15 z tych pacjentów (17%). Średnie wartości stężenia DRV i EVG wynosiły odpowiednio 1250 ng/ml i 464 ng/ml.

Z uwagi na niepewność co do rzeczywistej wielkości interakcji lekowych i brak danych dotyczących dzieci, połączenie to należy stosować z ostrożnością u dzieci.

Stosowanie elwitegrawiru w postaci produktu Genvoya u dzieci ważących <25 kg
Produkt Genvoya nie jest zatwierdzony do leczenia dzieci ważących <25 kg.2,5 Trwające badanie ocenia stosowanie produktu Genvoya u dzieci w wieku <6 lat i ważących <25 kg.

Stosowanie elwitegrawiru w postaci produktu Genvoya u dzieci ważących ≥25 kg
FDA zatwierdziła produkt Genvoya w leczeniu dzieci z jakimkolwiek SMR, ważących ≥25 kg;2 zatwierdzenie to było oparte na danych z 24 tygodni u 23 dzieci.23 W tym badaniu dzieci, u których uzyskano supresję wirusologiczną (HIV RNA <50 kopii/mL) przez co najmniej 6 miesięcy, przestawiono z dotychczas stosowanych schematów na preparat Genvoya. Nie odnotowano przerwania badania z powodu toksyczności leku, ale u tych 23 dzieci zaobserwowano niepokojący spadek liczby limfocytów T CD4 w ciągu pierwszych 24 tygodni leczenia produktem Genvoya. Liczba komórek CD4 zmniejszyła się o medianę 130 komórek/mm3 (z zakresem od -472 komórek/mm3 do 266 komórek/mm3) w stosunku do wartości wyjściowej. Jednak po włączeniu do badania dodatkowych dzieci (łącznie 52 uczestników), mediana spadku liczby CD4 w 48 tygodniu wynosiła 25 komórek/mm3.24 Mechanizm zmniejszenia liczby CD4 jest niejasny, a zmniejszenie to obserwowano tylko w tym badaniu. Ekspozycja wszystkich czterech leków w osoczu była u tych dzieci większa niż ekspozycja w osoczu obserwowana w danych historycznych dotyczących osób dorosłych, ale nie stwierdzono związku między ekspozycją czterech składników produktu Genvoya w osoczu a liczbą CD4.25

Stosowanie elwitegrawiru w postaci preparatów Stribild lub Genvoya u młodzieży w wieku od 12 do 18 lat i o masie ciała ≥35 kg
Badania dotyczące stosowania preparatów Stribild i Genvoya u dzieci zakażonych HIV w wieku ≥12 lat i o masie ciała ≥35 kg wykazały bezpieczeństwo i skuteczność podobne do obserwowanych u dorosłych odpowiednio po 24 tygodniach i 48 tygodniach badań; preparaty te zostały zatwierdzone przez FDA do stosowania w tej grupie wiekowej/wagowej.5 Genvoya jest preferowana w leczeniu dzieci z SMR od 1 do 3, ponieważ Genvoya wiąże się z mniejszym ryzykiem toksyczności nerkowej i kostnej niż Stribild.2 Stribild nie jest zatwierdzony do leczenia dzieci o masie ciała <35 kg.5

1. Ramanathan S, Shen G, Hinkle J, Enejosa J, Kearney B. Pharmacokinetic evaluation of drug interactions with ritonavir-boosted HIV integrase inhibitor GS-9137 (elvitegravir) and acid-reducing agents. International Workshop on Clinical Pharmacology of HIV Therapy. 2007. Budapeszt, Węgry.
2. Elvitegravir/cobicistat/emtricitabine/tenofovir alafenamide (Genvoya) . Food and Drug Administration. 2019. Dostępne na: https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2019/207561s023lbl.pdf.
3. Garrido C, Villacian J, Zahonero N, et al. Szeroka fenotypowa oporność krzyżowa na elvitegravir u pacjentów zakażonych HIV zawodzących na schematach zawierających raltegravir. Antimicrob Agents Chemother. 2012;56(6):2873-2878. Dostępne na: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22450969.
4. Elvitegravir . Food and Drug Administration. 2015. Dostępne pod adresem http://www.gilead.com/~/media/files/pdfs/medicines/hiv/vitekta/vitekta_pi.pdf?la=en.
5. Elvitegravir/cobicitstat/emtricitabine/tenofovir disaproxil fumarate (Stribild) . Food and Drug Administration. 2019. Dostępne na: https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2019/203100s034lbl.pdf.
6. Wohl DA, Cohen C, Gallant JE, et al. A randomized, double-blind comparison of single-tablet regimen elvitegravir/cobicistat/emtricitabine/tenofovir DF versus single-tablet regimen efavirenz/emtricitabine/tenofovir DF for initial treatment of HIV-1 infection: analysis of week 144 results. J Acquir Immune Deficyt Syndr. 2014;65(3):e118-120. Dostępne na: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24256630.
7. Clumeck N, Molina JM, Henry K, et al. A randomized, double-blind comparison of single-tablet regimen elvitegravir/cobicistat/emtricitabine/tenofovir DF vs ritonavir-boosted atazanavir plus emtricitabine/tenofovir DF for initial treatment of HIV-1 infection: analysis of week 144 results. J Acquir Immune Defic Syndr. 2014;65(3):e121-124. Dostępne na: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24346640.
8. Sax PE, Wohl D, Yin MT, et al. Tenofovir alafenamide versus tenofovir disoproxil fumarate, coformulated with elvitegravir, cobicistat, and emtricitabine, for initial treatment of HIV-1 infection: two randomised, double-blind, Phase 3, non-inferiority trials. Lancet. 2015;385(9987):2606-2615. Dostępne na: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25890673.
9. Tybost . Food and Drug Administration. 2019. Dostępne pod adresem: https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2019/203094s014lbl.pdf
10. DeJesus E, Rockstroh JK, Henry K, et al. Co-formulated elvitegravir, cobicistat, emtricitabine, and tenofovir disoproxil fumarate versus ritonavir-boosted atazanavir plus co-formulated emtricitabine and tenofovir disoproxil fumarate for initial treatment of HIV-1 infection: a randomised, double-blind, Phase 3, non-inferiority trial. Lancet. 2012;379(9835):2429-2438. Dostępne na: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22748590.
11. Rockstroh JK, Dejesus E, Henry K, et al. A randomized, double-blind comparison of co-formulated elvitegravir/cobicistat/emtricitabine/tenofovir versus ritonavir-boosted atazanavir plus co-formulated emtricitabine and tenofovir DF for initial treatment of HIV-1 infection: analysis of week 96 results. J Acquir Immune Defic Syndr. 2013. Dostępne na: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23337366.
12. Sax PE, DeJesus E, Mills A, et al. Co-formulated elvitegravir, cobicistat, emtricitabine, and tenofovir versus co-formulated efavirenz, emtricitabine, and tenofovir for initial treatment of HIV-1 infection: a randomised, double-blind, phase 3 trial, analysis of results after 48 weeks. Lancet. 2012;379(9835):2439-2448. Dostępne na: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22748591.
13. Zolopa A, Sax PE, DeJesus E, et al. A randomized double-blind comparison of coformulated elvitegravir/cobicistat/emtricitabine/tenofovir disoproxil fumarate versus efavirenz/emtricitabine/tenofovir disoproxil fumarate for initial treatment of HIV-1 infection: analysis of week 96 results. J Acquir Immune Defic Syndr. 2013;63(1):96-100. Dostępne na: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23392460.
14. German P, Liu HC, Szwarcberg J, et al. Effect of cobicistat on glomerular filtration rate in subjects with normal and impaired renal function. J Acquir Immune Defic Syndr. 2012;61(1):32-40. Dostępne na: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22732469.
15. Sharma S, Gupta S, Majeed S, et al. Exposure-safety of tenofovir in pediatic HIV-infected participants: comparison of tenofovir alafenamide & tenofovir disoproxil fumarate. Abstakt 23. International Workshop on HIV Pediatrics. 2018. Amsterdam, Holandia. Dostępne na: http://regist2.virology-education.com/abstractbook/2018/abstractbook_10ped.pdf.
16. Ramanathan S, Wang H, Szwarcberg J, Kearney BP. Bezpieczeństwo/tolerancja, farmakokinetyka i boosting kobicystatu podawanego dwa razy dziennie samodzielnie lub w skojarzeniu z darunawirem lub tipranawirem. Abstrakt P-08. International Workshop on Clinical Pharmacology of HIV Therapy. 2012. Barcelona, Hiszpania. Dostępne na: http://www.natap.org/2012/pharm/Pharm_28.htm.
17. Diaz A, Moreno A, Gomez-Ayerbe C, et al. Role of EVG/COBI/FTC/TDF (Quad) plus darunavir regimen in clinical practice. Międzynarodowa Konferencja AIDS. 2016. Durban, South Africa, Dostępne na: http://programme.aids2016.org/Abstract/Abstract/4927.
18. Gutierrez-Valencia A, Benmarzouk-Hidalgo OJ, Llaves S, et al. Pharmacokinetic interactions between cobicistat-boosted elvitegravir and darunavir in HIV-infected patients. J Antimicrob Chemother. 2017;72(3):816-819. Dostępne na: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27999051.
19. Harris M, Ganase B, Watson B, Harrigan PR, Montaner JSG, Hull MW. HIV treatment simplification to elvitegravir/cobicistat/emtricitabine/tenofovir disproxil fumarate (E/C/F/TDF) plus darunavir: a pharmacokinetic study. AIDS Res Ther. 2017;14(1):59. Dostępne na: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29096670.
20. Huhn GD, Tebas P, Gallant J, et al. A randomized, open-label trial to evaluate switching to elvitegravir/cobicistat/emtricitabine/tenofovir alafenamide plus darunavir in treatment-experienced HIV-1-infected adults. J Acquir Immune Defic Syndr. 2017;74(2):193-200. Dostępne na: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27753684.
21. Naccarato MJ, Yoong DM, Fong IW, Gough KA, Ostrowski MA, Tan DHS. Combination therapy with tenofovir disoproxil fumarate/emtricitabine/elvitegravir/cobicistat plus darunavir once daily in antiretroviral-naive and treatment-experienced patients: a retrospective review. J Int Assoc Provid AIDS Care. 2018;17:2325957417752260. Dostępne na: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29385867.
22. Ricard F, Wong A, Lebouche B, et al. Niskie stężenia darunawiru u pacjentów otrzymujących Stribild (elvitegravir/cobicistat/emtricitabine/tenofovir disproxil fumarate) i darunawir raz na dobę. Abstrakt 50. International Workshop on Clinical Pharmacology of HIV and Hepatitis Therapy. 2015. Washington, DC. Dostępne na: http://regist2.virology-education.com/abstractbook/2015_4.pdf.
23. Natukunda E, Gaur A, Kosalaraksa P, et al. Safety, efficacy, and pharmacokinetics of single-tablet elvitegravir, cobicistat, emtricitabine, and tenofovir alafenamide in virologically suppressed, HIV-infected children: a single-arm, open-label trial. Lancet Child Adolescent Health. 2017;1(1):27-34. Dostępne na: http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2352464217300093?via%3Dihub.
24. Rakhmanina N, Natukunda E, Kosalaraksa P, Batra J, Gaur A, et al. Safety and efficacy of E/C/F/TAF in virologically suppressed, HIV-infected children through 96 weeks. Abstrakt 22. International Workshop on HIV Pediatrics. 2019. Mexico City, Mexico.
25. Bell T, Baylor M, Rhee S, et al. FDA analysis of CD4+ cell count declines observed in HIV-infected children treated with elvitegravir/cobicistat/emtricitabine/tenofovir alafenamide. Infectious Disease Week 2018. 2018. San Francisco, Kalifornia. Dostępne na: https://idsa.confex.com/idsa/2018/webprogram/Paper69959.html.