Articles /

Trombastenia Glanzmanna: podstawy genetyczne i korelaty kliniczne

Abstract

Trombastenia Glanzmanna (GT) jest dziedziczonym autosomalnie recesywnie zaburzeniem agregacji płytek krwi spowodowanym ilościowym lub jakościowym defektem integryn αIIb i β3. Integryny te są kodowane przez geny ITGA2B i ITGB3 i tworzą płytkową glikoproteinę (GP)IIb/IIIa, która działa jako główny płytkowy receptor dla fibrynogenu. Chociaż fenotyp kliniczny jest zróżnicowany, u większości pacjentów w młodym wieku występują poważne krwawienia śluzówkowo-skórne. Klasyczny wzorzec nieprawidłowej agregacji płytek krwi, ekspresja glikoprotein płytkowych i badania molekularne potwierdzają rozpoznanie. W leczeniu krwawień stosuje się kombinację leków hemostatycznych, w tym rekombinowany aktywowany czynnik VII z lub bez transfuzji płytek krwi oraz leki antyfibrynolityczne. Częstymi powikłaniami są oporne krwawienia i alloimmunizacja płytek krwi. Ponadto, pacjentki w ciąży stanowią wyjątkowe wyzwanie. W niniejszym przeglądzie zwrócono uwagę na aspekty kliniczne i molekularne w podejściu do pacjentów z GT, ze szczególnym uwzględnieniem znaczenia opieki wielodyscyplinarnej.

Wprowadzenie

Szwajcarski pediatra Eduard Glanzmann jako pierwszy opisał w 1918 roku rodzaj plamicy, która charakteryzowała się prawidłową liczbą i wielkością płytek krwi u pacjentów z nieobecnością/zmniejszoną retrakcją skrzepu i wydłużonym czasem krwawienia.1 W 1962 roku Caen i Cousin opisali brak agregacji płytek krwi przy użyciu wielokrotnych agonistów,2 a kilka lat później skorelowali wynik agregacji płytek krwi ze zmniejszoną ilością fibrynogenu płytkowego i niewielkim zmniejszeniem retrakcji skrzepu u osób z trombastenią Glanzmanna (GT).3 Brak jednej z trzech głównych glikoprotein powierzchniowych płytek krwi w GT został opisany przez Nurdena i Caena w 1974 roku;4 kilku innych naukowców zidentyfikowało ją później jako kompleks glikoprotein (GP) IIb/IIIa. Dodatkowe badania z zastosowaniem bardziej zaawansowanych technik obrazowania glikoprotein dostarczyły dowodów na istnienie dwóch grup chorobowych: typ I z brakiem ekspresji GP IIb/IIIa (<5% normy) i typ II ze zmniejszoną ekspresją (5-20% normy GP IIb/IIIa).5 Trzeci typ (typ III) charakteryzuje się normalnym poziomem integryny, ale białko jest niefunkcjonalne.

Trombastenia Glanzmanna jest uważana za rzadką chorobę, definiowaną w Stanach Zjednoczonych jako choroba występująca u mniej niż 200 000 osób.6 Dokładna częstość występowania jest trudna do obliczenia, ale szacuje się ją na jedną na 1 000 000 osób. Przy dziedziczeniu autosomalnym recesywnym, mężczyźni i kobiety są dotknięci w równym stopniu. Choroba występuje na całym świecie, jednak znaczną część przypadków opisano w wybranych populacjach, takich jak francuscy Romowie7 , południowoindyjscy Hindusi, iraccy Żydzi i jordańskie plemiona koczownicze8 , w których powszechne jest pokrewieństwo. Typ I jest najczęstszym podtypem i występuje u około 78% pacjentów, a typ II GT i typ III (wariant funkcjonalny receptora) stanowią odpowiednio około 14% i 8% przypadków.9

GPIIb/IIIa (integryna αIIbβ3) jest heterodimerycznym receptorem obecnym w dużych ilościach w błonie plazmatycznej płytek krwi. Aktywacja tej integryny i wiązanie rozpuszczalnych ligandów są niezbędne do agregacji płytek krwi. W stanie spoczynku integryna ma niskie powinowactwo do ligandów. Podczas aktywacji płytek, spowodowanej kontaktem z rozpuszczalnymi agonistami lub macierzą podśródbłonkową, sygnalizacja komórkowa „inside out” generuje zmianę konformacyjną w GPIIb/IIIa, która umożliwia wiązanie się z fibrynogenem o wysokim powinowactwie, który służy jako „pomost” do innych aktywowanych płytek, tworząc ostatecznie korek płytkowy. W tej ścieżce sygnałowej uczestniczą: kinaza białkowa C (PKC), czynnik wymiany nukleotydów guaninowych I (CalDAG-GEFI lub RASGRP2) regulowany przez diaglicerol oraz 3-kinaza fosfoinozytowa (PI3K). Późniejsza sygnalizacja „outside in” wyzwala dodatkowe wydzielanie granulek, interakcje cytoszkieletowe (które umożliwiają rozprzestrzenianie się płytek krwi), stabilizację i retrakcję skrzepu w celu konsolidacji skrzepu fibrynowego. Kindliny (w tym kindlina-3) i taliny są kluczowymi regulatorami aktywacji integryn.1110

Trombastenia Glanzmanna jest zwykle spowodowana zmniejszoną ekspresją lub brakiem ekspresji αIIb lub β3, nieprawidłowościami w składaniu białek, wadliwym przetwarzaniem potranslacyjnym lub transportem jednej z podjednostek integryn powodującym zmniejszoną ekspresję powierzchniową, lub nieprawidłowościami wpływającymi na funkcję białek. Inne defekty zmieniają funkcję integryny poprzez zmianę kieszeni wiążącej ligand (interfejs między αIIb i β3), co modyfikuje domenę cytoplazmatyczną i wpływa na wiązanie regulatorów lub blokuje integrynę w formie aktywowanej.

Molekularne podstawy trombastenii Glanzmanna

Geny ITGA2B i ITGB3 są zlokalizowane odpowiednio na chromosomach 17q21.31 i 17q21.32 i ulegają niezależnej ekspresji. GT jest powodowana przez patogenne warianty w obu allelach jednego z tych dwóch genów; nie wiadomo, czy jednoczesne patogenne warianty w obu genach, ale wpływające tylko na jeden allel każdego z nich, mogą powodować GT. Ze względu na dziedziczenie autosomalne recesywne, heterozygotyczność złożona jest częsta, z wyjątkiem wybranych grup etnicznych, gdzie homozygotyczność jest bardziej prawdopodobna ze względu na pokrewieństwo. Większy odsetek patogennych wariantów występuje w ITGA2B, prawdopodobnie z powodu większego rozmiaru tego genu z 30 eksonami kodującymi 1039 aminokwasów, w porównaniu z ITGB3, który składa się z 15 eksonów zawierających 788 aminokwasów.7 Fenotypy kliniczne związane z każdym z tych genów są nierozróżnialne.12

Patogenne warianty nonsensowne, missense i miejsca splice są powszechne, opisywano również duże delecje i duplikacje, chociaż rzadko.13 Patogenne warianty missense upośledzają biosyntezę podjednostek w megakariocytach lub hamują transport kompleksów pro-αIIbβ3 z retikulum endoplazmatycznego (ER) do aparatu Golgiego lub eksport dojrzałych kompleksów na powierzchnię komórki. Duża część wariantów wpływa na region β-śmigła αIIb i domeny nabłonkowego czynnika wzrostu β3.14

Inny rodzaj wariantów wpływających na określone regiony tych genów został niedawno opisany jako powodujący łagodną autosomalną dominującą makrotrombocytopenię15 poprzez zakłócanie tworzenia płytek krwi.16. Te warianty typu „gain of function” powodują spontaniczną aktywację GPIIb/IIIa (αIIbβ3) poprzez wpływ na domeny cytoplazmatyczne lub proksymalne reszty błonowe w domenach zewnątrzkomórkowych. Większość z nich znajduje się w ITGB3 i wpływa na regiony MIDAS (metal ion dependent adhesion site), ADMI-DAS (adjacent to MIDAS) lub SyMBS (synergistic metal ion binding site). Niewielka część została opisana w ITGA2B i wpływa na konserwowaną wewnątrzkomórkową sekwencję GFFKR.17

Objawy kliniczne i diagnostyka

Fenotyp krwawienia

Z uwagi na udział integryn αIIb i β3 w hemostazie pierwotnej, objawy krwawienia to zazwyczaj plamica, krwawienie z nosa (60-80%), krwawienie z dziąseł (20-60%) i krwawienie miesiączkowe (60-90%). Krwawienie z przewodu pokarmowego w postaci meleny lub krwiomoczu występuje u 10-20%, a u 1-2% rozwija się krwotok śródczaszkowy.9 Krwawienie śluzówkowo-skórne może być samoistne lub wystąpić po minimalnym urazie. Najczęstszą przyczyną poważnych krwawień, zwłaszcza w populacji dziecięcej, jest krwawienie z nosa, a ryzyko jego wystąpienia zmniejsza się wraz z wiekiem, ponieważ przegrodowy splot tętniczy staje się mniej kruchy, a dzieci wyrastają z nawyku dłubania w nosie. Menorrhagia jest bardzo częsta u dotkniętych nią kobiet i istnieje większe ryzyko poważnych krwawień w czasie menarche z powodu przedłużonego wpływu estrogenów na proliferujące endometrium, które występuje podczas cykli anowulacyjnych. Powikłania krwotoczne w czasie ciąży są rzadkie, jednak ryzyko krwotoku położniczego w czasie porodu i połogu jest wysokie. Hematuria i spontaniczna hemartroza zostały opisane w niektórych przypadkach, ale zazwyczaj nie są częścią fenotypu krwawienia.

Opracowano wiele skal krwawienia w celu standaryzacji oceny krwawienia i ułatwienia diagnostyki pacjentów z podejrzeniem dziedzicznych zaburzeń krwawienia. Są to użyteczne narzędzia, które pomagają w komunikacji fenotypu krwawienia w warunkach klinicznych i badawczych; jednakże nie zostały one szeroko zwalidowane dla pacjentów z dziedzicznymi zaburzeniami funkcji płytek krwi. Dlatego też nie ustalono dla tej populacji specyficznych punktów odcięcia, które definiowałyby pozytywny wynik krwawienia.18 Jest to szczególnie istotne w GT, ponieważ podczas gdy rodzaje krwawienia są stałe u poszczególnych osób, stopień krwawienia jest bardzo zróżnicowany. Biorąc pod uwagę ciężkość tego zaburzenia, historycznie większość pacjentów była diagnozowana w dzieciństwie (przed 5 rokiem życia), ale są pacjenci, którzy osiągają dorosłość bez ciężkiego krwawienia.9 Ogólnie rzecz biorąc, ciężkość krwawienia (z wyjątkiem menorrhagii i krwawienia związanego z ciążą) zmniejsza się z wiekiem.

Fenotyp laboratoryjny

Powinna być prawidłowa liczba i wielkość płytek krwi z prawidłową ziarnistością przy ocenie rozmazu krwi obwodowej w mikroskopie świetlnym. Jeśli krwawienie jest ciężkie i/lub przewlekłe, pacjenci mogą mieć niską hemoglobinę, mikrocytozę i zwiększoną szerokość dystrybucji krwinek czerwonych z wtórnego niedoboru żelaza. Inne nieprawidłowości w pełnej morfologii krwi (CBC) sugerują alternatywną diagnozę.

Rutynowe badania zlecane w pracy z pacjentem z nieprawidłowym krwawieniem, takie jak czas protrombinowy (PT), czas aktywowanej tromboplastyny (aPTT) i fibrynogen, są zwykle prawidłowe, chyba że pacjent jest oceniany w warunkach znacznego ostrego krwotoku i ma dowody na koagulopatię konsumpcyjną.

Analizator funkcji płytek krwi (PFA)-100 zapewnia pomiar funkcji płytek krwi w warunkach wysokiego ścinania. Jest on wygodny, ponieważ wykorzystuje próbki krwi pełnej o małej objętości i jest szeroko dostępny dla klinicystów. Bardzo wydłużone czasy zamknięcia (>300 sekund) są zgodne z GT, ale nie są specyficzne, ponieważ inne zaburzenia, takie jak ciężka choroba von Willebranda, zespół Bernarda Souliera i afibrynogenemia, mogą dawać taki sam wynik. Jednak prawidłowy wynik PFA-100 ma bardzo wysoką ujemną wartość predykcyjną dla GT i praktycznie wyklucza tę diagnozę.19

Pomimo ograniczonej dostępności i konieczności pobierania próbek o większej objętości oraz natychmiastowego przetwarzania, płytkowa agregometria transmisyjna (LTA) pozostaje złotym standardem w klinicznej diagnostyce GT. Opiera się ona na zmniejszonym zmętnieniu generowanym przez aglutynaty lub agregaty płytkowe w osoczu bogatopłytkowym po ekspozycji na różnych agonistów. Zmniejszona/nieobecna agregacja (<10%) ze wszystkimi fizjologicznymi agonistami, wraz z prawidłową odpowiedzią aglutynacyjną na ristocetynę (pośredniczoną przez GPIb-IX-V), jest klasycznym wzorcem obserwowanym u pacjentów z GT.20 Ze względu na dużą zmienność wyników agregacji płytek krwi i znaczący wpływ zmiennych przedanalitycznych na to badanie, zaleca się potwierdzenie wyników w drugiej próbce.

Jest to dostępne w kilku ośrodkach na całym świecie. Chociaż może być wykonywany w próbkach krwi pełnej i przy użyciu mniejszych objętości, nie ma wystarczających dowodów na poparcie równoważnej czułości i odtwarzalności w porównaniu z LTA.21 Istnieje pewna przydatność kliniczna tego testu w przypadkach, w których dostęp do LTA jest utrudniony; jednak pacjenci powinni być kierowani do oceny w ośrodku, który ma możliwość wykonania LTA przynajmniej raz w celu potwierdzenia diagnozy.

Ocenia on ilościowy niedobór glikoprotein powierzchniowych płytek krwi przy użyciu przeciwciał sprzężonych z fluorescencją, które są specyficzne dla GP.22 Test ten może być wykonywany w małych objętościach próbek dostarczanych do analizy; jednak nie zidentyfikuje on defektów typu III (funkcjonalnych), które są spowodowane jakościowymi, ale nie ilościowymi defektami GPIIb/IIIa (rysunek 1).

Rysunek 1.Typowy fenotyp laboratoryjny w trombastenii Glanzmanna (GT).

Diagnoza różnicowa

Niedobór adhezji leukocytów typu III (LAD-III) jest zaburzeniem dziedziczonym autosomalnie recesywnie, spowodowanym przez patogenne warianty w genie kindliny 3 FERMT323, w którym obserwuje się również brak aktywacji integryny „inside-out” w płytkach krwi, krwinkach białych i komórkach śródbłonka,11 co powoduje krwawienia, zakażenia i upośledzenie gojenia ran. Ze względu na funkcjonalny defekt integryny wpływający na płytki krwi, pacjenci ci mają taki sam wzór agregacji płytek jak pacjenci z GT i podobny do typu III (wariantu) GT, ale mają prawidłową ekspresję glikoprotein płytek krwi według cytometrii przepływowej. Związana z tym dysfunkcja neutrofilów prowadząca do częstych infekcji bakteryjnych i upośledzonego gojenia ran u pacjentów z LAD-III może pomóc klinicystom w odróżnieniu tych pacjentów od pacjentów z GT.

RASGRP2 koduje czynnik wymiany guaniny I regulowany wapniem i diacyloglicerolem (CalDAG-GEFI), białko, które również uczestniczy w sygnalizacji „inside out” integryn. Patogenne warianty w tym genie prowadzą do autosomalnych recesywnych niesynchronicznych zaburzeń funkcji płytek krwi charakteryzujących się umiarkowanym lub ciężkim krwawieniem i zmniejszoną agregacją płytek krwi z ADP i epinefryną, a w niektórych przypadkach z kwasem arachidonowym, kolagenem i trombiną.24

Zespół Bernarda Souliera (BSS) jest również zaburzeniem dziedziczonym autosomalnie recesywnie, spowodowanym wariantami patogenetycznymi w GP1BA, GP1BB i GP9. Obraz kliniczny pod względem fenotypu krwawienia jest bardzo podobny do GT; jednak BSS jest stosunkowo łatwy do odróżnienia ze względu na makrotrombocytopenię, płytkowy LTA z prawidłową agregacją ze wszystkimi agonistami z wyjątkiem ristocetyny oraz ocenę białek (np. cytometrię przepływową) wykazującą zmniejszoną agregację płytek z ADP i epinefryną, a także zmniejszoną zdolność do agregacji z ADP i epinefryną.

Nabyta GT jest zwykle spowodowana przeciwciałami o swoistości przeciwko GPIIb/IIIa (lub pobliskim epitopom), które blokują interakcję receptora z fibrynogenem i czynnikiem von Willebranda. Objawia się późnymi, ciężkimi krwawieniami śluzówkowo-skórnymi przy prawidłowej liczbie płytek krwi25 i jest zwykle wtórna do zaburzeń autoimmunologicznych, limfoproliferacyjnych lub związanych z komórkami plazmatycznymi. Przyczyną są również leki, zwłaszcza przeciwzakrzepowe, które blokują GPIIb/IIIa, takie jak abciximab, eptifibatide i tirofiban.26 Brak krwawienia przez całe życie i obecność współistniejących zaburzeń ogólnoustrojowych powinny skłonić klinicystę do podejrzenia tego rozpoznania.

Potwierdzenie molekularne

Analiza genetyczna jest klinicznie przydatna do potwierdzenia rozpoznania, identyfikacji nosicieli podwyższonego ryzyka, doradztwa w zakresie ryzyka reprodukcyjnego dla danej pary/rodziny oraz do ostatecznej prenatalnej lub preimplantacyjnej diagnostyki genetycznej. Doradztwo genetyczne odgrywa zasadniczą rolę w procesie badań genetycznych, uzyskując świadomą zgodę dotyczącą unikalnych uwarunkowań, korzyści i ograniczeń badań genetycznych oraz zajmując się złożonością zastosowań klinicznych lub wyników molekularnych, nieoczekiwanymi rezultatami, wariantami o niepewnym znaczeniu oraz implikacjami rodzinnymi dla ryzyka medycznego lub związków biologicznych. Doradcy genetyczni mogą wspierać klinicystów, udzielając pacjentom i rodzinom porad genetycznych przed i po badaniu w warunkach klinicznych, a także pomagając im w wyborze i zlecaniu badań oraz w poruszaniu się po procesie uzyskiwania zgody ubezpieczyciela na ich opłacenie. Jest to szczególnie istotne w systemach opieki zdrowotnej z wieloma płatnikami i wieloma opcjami badań. Ponieważ komercyjne laboratoria oferują różne usługi, klinicysta powinien znać metodologię badania i wszelkie związane z nią ograniczenia.

Zważywszy na wysoce specyficzny fenotyp GT, po wykonaniu badań agregacji płytek krwi i cytometrii przepływowej, właściwe jest badanie genetyczne tylko ITGA2B i ITGB3, w przeciwieństwie do podejścia panelowego, które obejmuje wiele innych genów (ryc. 2). Analiza sekwencji wykryje zdecydowaną większość patogennych wariantów; gdy sekwencjonowanie nie zidentyfikuje obu patogennych wariantów u pacjenta z GT, należy rozważyć specyficzną analizę delecji/duplikacji.

Rycina 2.Schemat diagnostyczny przepływu oceny laboratoryjnej pacjenta z podejrzeniem trombastenii Glanzmanna (GT).

Targetowana analiza wariantów, która ma oszczędzać czas i pieniądze, może być przeprowadzana w populacjach o znanym patogennym wariancie (wariantach) i wysokim współczynniku pokrewieństwa; jednak przy takim podejściu drugi wariant GT w tym samym genie może pozostać niewykryty.27 Ukierunkowana analiza wariantów jest najlepiej przyjęta, gdy patogenny wariant w każdym allelu został zidentyfikowany u osoby dotkniętej chorobą.

Kursja wariantów i inicjatywy na rzecz standaryzacji

W ostatnich latach podjęto kilka inicjatyw mających na celu dostarczenie wskazówek dotyczących analizy i raportowania wyników badań molekularnych, szczególnie w zakresie klasyfikacji wariantów przy przypisywaniu patogenności. W Stanach Zjednoczonych American College of Medical Genetics and Genomics (ACMG) i Association for Molecular Pathology (AMP) opublikowały w 2015 r. wytyczne dotyczące interpretacji wariantów, zapewniając ramy dla klinicznych laboratoriów molekularnych.14 Chociaż wytyczne te były niezwykle przydatne w praktyce laboratoryjnej, nie są one specyficzne dla choroby, a istotne wyzwania pozostają, gdy są stosowane do poszczególnych stanów chorobowych. W celu rozwiązania tego problemu, a także poprawy jakości, spójności i dostępu do klinicznych danych genomowych, finansowane przez National Institutes of Health (NIH) źródło ClinGen prowadzi inicjatywy obejmujące tworzenie Paneli Ekspertów ds. Kurateli Wariantów (Variant Curation Expert Panels, VCEP). Każdy VCEP składa się z międzyinstytucjonalnego zespołu ekspertów z komplementarnych specjalności, dziedzin hematologii i genetyki, ze środowiska akademickiego i przemysłu, współpracujących ze sobą w celu dostosowania kryteriów ACMG do określonych genów lub zaburzeń.28

The Platelet Disorder Variant Curation Expert Panel (VCEP) utworzony w 2018 roku i wspierany przez American Society of Hematology, składa się z 28 międzynarodowych naukowców i klinicystów z doświadczeniem w hematologii i genetyce, i pracował nad adaptacją zasad ACMG do interpretacji wariantów w ITGA2B i ITGB3. Celem tej współpracy jest wytworzenie wysokiej jakości danych dotyczących kurateli wariantów, które są publicznie dostępne, oraz stworzenie ram dla kurateli wariantów GT, które pozwalają innym na systematyczne i kompleksowe podejście do danych genetycznych napotykanych w warunkach klinicznych i badawczych.

VCEP wykorzystał szacunki częstości występowania i dane populacyjne do zdefiniowania kryteriów częstości alleli, które ostatecznie służą jako samodzielne, silne lub wspierające dowody do klasyfikacji wariantów jako łagodnych, co jest trudnym zadaniem w rzadkich zaburzeniach, dla których dokładne dane dotyczące częstości występowania nie są dostępne. Doświadczenie kliniczne było kluczowe w zdefiniowaniu fenotypu z punktu widzenia obrazu klinicznego (fenotyp krwawienia) i klinicznego punktu widzenia laboratoryjnego (agregacja płytek krwi i badania ekspresji glikoprotein), które razem są unikalne dla GT. Znajomość biologii molekularnej zaburzenia pozwoliła na wyeliminowanie kodów, które nie mają zastosowania w tym stanie chorobowym, a punkty analizy segregacyjnej zostały zmodyfikowane z uwzględnieniem dziedziczenia choroby, niskiej częstości występowania i specyficznego fenotypu klinicznego. Szczególną uwagę zwrócono na określenie rodzaju testów, które dostarczają wysokiej jakości dowodów funkcjonalnych w różnych systemach i modelach in vivo i in vitro. Reguły określone dla danej choroby zostały przetestowane na podzbiorze wariantów, które zostaną przesłane do ClinVar z oceną 3-gwiazdkową. Warianty ocenione przez zatwierdzony ClinGen VCEP otrzymują również etykietę zatwierdzenia przez US Food and Drug Administration (FDA). Szczegółowy opis specyfikacji reguł dla GT będzie wkrótce dostępny publicznie.

Zarządzanie

Pacjenci z GT odnoszą korzyści z bycia zarządzanym w ośrodku posiadającym doświadczenie w dziedzicznych zaburzeniach krwawienia, z dostępem do personelu, który jest w stanie zapewnić zalecenia i leczenie o każdej porze dnia, a także odnoszą korzyści z bycia zaopatrywanym bezpośrednio w alerty medyczne oraz informacje o kontakcie medycznym i leczeniu w nagłych wypadkach, aby przedstawić je lekarzom, którzy nie znają historii ich przypadków. Należy zapewnić edukację na temat unikania leków dostępnych bez recepty, które zwiększają ryzyko krwawienia, takich jak niesteroidowe leki przeciwzapalne i aspiryna. Leki na receptę, które mogą wpływać na hemostazę, powinny być starannie monitorowane.29

Postępowanie hemostatyczne

Leczenie krwawienia u pacjentów z GT obejmuje postępowanie w przypadku ostrego lub przewlekłego krwawienia oraz zapobieganie powikłaniom krwotocznym w czasie zabiegów. Wybór leczenia zależy od ciężkości krwawienia (Tabela 1), dostępności produktów i wcześniejszej odpowiedzi na leczenie, i jest podobny w niektórych aspektach do postępowania z pacjentami z innymi ciężkimi zaburzeniami krwawienia. Należy pamiętać, że desmopresyna (DDAVP), powszechnie stosowana w chorobie von Willebranda i innych łagodniejszych zaburzeniach funkcji płytek krwi, ma ograniczoną przydatność kliniczną w leczeniu GT (tab. 1).

Tabela 1.Środki i leki dostępne w leczeniu krwawień w trombastenii Glanzmanna (GT).

Rekombinowany aktywowany czynnik VII (rFVIIa) został zatwierdzony przez Europejską Agencję Leków (EMA) i FDA do leczenia pacjentów z GT. Zatwierdzenie tego leku zmieniło krajobraz leczenia GT i pozwoliło na uzyskanie lepszych wyników hemostatycznych u wszystkich pacjentów, zwłaszcza tych, którzy nie reagują na transfuzje płytek krwi. Optymalne dawkowanie i odstępy między dawkami różnią się w zależności od ośrodka i sytuacji klinicznej. Typowe dawki w ostrym krwawieniu to 90 mcg/kg mcg dożylnie (IV) co 2-6 godzin, aż do uzyskania hemostazy (co najmniej 3 dawki). Dawkowanie okołooperacyjne to 90 mcg/kg bezpośrednio przed zabiegiem i co 2 godziny w trakcie zabiegu, z dawkami co 2-6 godzin po zabiegu w celu zapobiegania krwawieniu pooperacyjnemu.30 Skuteczność tego leku w leczeniu ostrego krwawienia jest duża31 , gdy rozpoczyna się je we wczesnym okresie krwawienia i stosuje w połączeniu z innym leczeniem hemostatycznym. Jest on również przydatny w postępowaniu okołooperacyjnym.32 Chociaż zdarzały się przypadki zakrzepowo-zatorowe podczas terapii rFVIIa u pacjentów z GT, pozostaje on bezpiecznym lekiem w tej populacji, z niską częstością działań niepożądanych.

Transfuzja

Pacjenci z GT są obarczeni dużym ryzykiem rozwoju izoprzeciwciał, przy czym do 30% pacjentów rozwija przeciwciała anty-GPIIb/IIIa lub anty-HLA po przetoczeniu płytek krwi.33 U pacjentów z patogennymi wariantami powodującymi przedwczesne kodony stop i prowadzącymi do braku GPIIb/IIIa występuje największe ryzyko alloimmunizacji anty-GPIIb/IIIa w porównaniu z pacjentami z innymi typami wariantów (81% vs 25%).34 Po wytworzeniu się tych przeciwciał pacjent może już nie reagować na przetoczenia płytek krwi. Z tego powodu transfuzje płytek krwi powinny być zarezerwowane tylko dla dużych zabiegów chirurgicznych, krwawień zagrażających życiu i znacznych krwawień, które nie reagują na powyższe środki. Idealnie należałoby unikać transfuzji u kobiet w wieku rozrodczym, ponieważ przeciwciała mogą przekraczać łożysko i wpływać na płód.35

Przeszczep szpiku kostnego

Allogeniczne przeszczepienie komórek macierzystych było z powodzeniem wykonywane u wybranych pacjentów z ciężkimi nawracającymi krwawieniami przy zastosowaniu kondycjonowania o zmniejszonej intensywności z dobrymi wynikami klinicznymi.3736 Obecność u biorcy przeciwciał przeciwpłytkowych wpływających na przeszczep pozostaje wyzwaniem w tej populacji pacjentów.38

Ciąża

Ciężarne kobiety z GT mają wysoki wskaźnik powikłań i są najlepiej leczone w wyspecjalizowanym ośrodku z wielodyscyplinarnym zespołem. Chociaż większość powikłań dotyczy krwawienia i występuje w czasie porodu, leczenie ciężarnych pacjentek z GT powinno rozpocząć się w okresie prenatalnym. Ważne jest udzielanie porad dotyczących ryzyka związanego z ciążą oraz badanie przesiewowe ojca w rodzinach spokrewnionych w celu identyfikacji płodów z grupy ryzyka. Identyfikacja przeciwciał HLA lub GPIIb/IIIa w czasie ciąży, które są obecne nawet u 70% pacjentek, jest kluczowa dla planowania porodu. Ogólnie rzecz biorąc, znieczulenie regionalne jest przeciwwskazane, a wsparcie w postaci rFVIIa i leków antyfibrynolitycznych podaje się w przypadku porodu przez pochwę z możliwością dodania transfuzji płytek krwi w przypadku cięcia cesarskiego.39 Pierwotny krwotok poporodowy jest częsty, a duży odsetek kobiet będzie wymagał transfuzji czerwonych krwinek. Klinicyści powinni być świadomi, że biorąc pod uwagę zmienność fenotypową tego zaburzenia, około połowa kobiet z GT, które są w ciąży, może nie być świadoma rozpoznania.35

Przyszłe kierunki

Terapia genowa jest wysoce obiecująca w zapewnieniu wyleczenia pacjentom z GT, przy znaczącym postępie dokonanym przy użyciu różnych technik, wektorów i organizmów modelowych.4240 Nadal jednak konieczne są dalsze postępy, które pozwolą na bezpieczne przenoszenie genów i ich stabilną ekspresję w modelach ludzkich.33

Bieżące wyzwania

Pomimo postępów w zrozumieniu patofizjologii, względnej łatwości dostępu do klinicznych technik laboratoryjnych i ostatnich udoskonaleń w opcjach leczenia (takich jak rFVIIa), nadal istnieje wiele wyzwań w opiece nad pacjentami z tym rzadkim zaburzeniem. Dostęp do klinicystów i laboratoriów dysponujących odpowiednią wiedzą i środkami potrzebnymi do diagnozowania i leczenia GT jest trudny, zwłaszcza w regionach świata o ograniczonych zasobach. Analiza danych na dużą skalę i badania kliniczne są problematyczne ze względu na ograniczoną liczbę dostępnych pacjentów i bardzo ograniczone fundusze przeznaczone na rzadkie schorzenia. Inicjatywy podejmowane przez Światową Federację Hemofilii w zakresie opieki klinicznej oraz wielonarodowa współpraca, w tym Glanzmann Thrombasthenia Registry w zakresie analizy wyników klinicznych oraz dzielenie się danymi molekularnymi poprzez tworzenie ogólnodostępnych baz danych, stanowią ważne kroki w wypełnianiu luk. Konieczne są jednak dalsze inwestycje w celu zagwarantowania terminowego DeepL dostępu do wysokiej jakości opieki, do czasu opracowania prawdziwego leku na tę chorobę.

Przypisy

  • Sprawdź wersję online, aby uzyskać najbardziej aktualne informacje na temat tego artykułu, suplementów online oraz informacje na temat ujawniania autorstwa &: www.haematologica.org/content/105/4/888
  • Received December 18, 2019.
  • Accepted February 7, 2020.
  1. Hematology. Academic Press: San Diego; 2000. Google Scholar
  2. Caen J, Cousin C. „In vivo” zaburzenia adhezji płytek krwi w chorobie Willebranda i trombastenii Glanzmanna. Interpretacja badań. Nouv Rev Fr Hematol. 1962; 2:685-694. PubMedGoogle Scholar
  3. Caen JP, Castaldi PA, Leclerc JC. Wrodzone zaburzenia krwawienia z długim czasem krwawienia i prawidłową liczbą płytek krwi: I. Trombastenia Glanzmanna (raport piętnastu pacjentów). Am J Med. 1966; 41(1):4-26. https://doi.org/10.1016/0002-9343(66)90003-9Google Scholar
  4. Nurden AT, Caen JP. Nieprawidłowy wzór glikoproteiny płytkowej w trzech przypadkach trombastenii Glanzmanna. Br J Haematol. 1974; 28(2):253-260. PubMedhttps://doi.org/10.1111/j.1365-2141.1974.tb06660.xGoogle Scholar
  5. Phillips DR, Agin PP. Defekty błony płytkowej w trombastenii Glanzmanna. Dowody na zmniejszone ilości dwóch głównych glikoprotein. J Clin Invest. 1977; 60(3):535-545. PubMedhttps://doi.org/10.1172/JCI108805Google Scholar
  6. NORD Resource Guide Orphan Disease Update 2019 April 8. 2019. Google Scholar
  7. Nurden AT, Fiore M, Nurden P, Pillois X. Glanzmann thrombasthenia: przegląd defektów ITGA2B i ITGB3 z naciskiem na warianty, zmienność fenotypową i modele mysie. Blood. 2011; 118(23):5996-6005. PubMedhttps://doi.org/10.1182/blood-2011-07-365635Google Scholar
  8. Toogeh G, Sharifian R, Lak M, Safaee R, Artoni A, Peyvandi F. Prezentacja i wzór objawów u 382 pacjentów z trombastenią Glanzmanna w Iranie. Am J Hematol. 2004; 77(2):198-199. PubMedhttps://doi.org/10.1002/ajh.20159Google Scholar
  9. George JN, Caen JP, Nurden AT. Trombastenia Glanzmanna: spektrum choroby klinicznej. Blood. 1990; 75(7):1383-1395. PubMedGoogle Scholar
  10. Marder VJ. Hemostaza i zakrzepica: podstawowe zasady i praktyka kliniczna: Wolters Kluwer Health. 2012. Google Scholar
  11. Coller BS, Shattil SJ. Odyseja GPIIb/IIIa (integryna alfaIIbbeta3): napędzana technologią saga receptora z zakrętami, zakrętami, a nawet zakrętem. Blood. 2008; 112(8):3011-3025. PubMedhttps://doi.org/10.1182/blood-2008-06-077891Google Scholar
  12. Coller BS, Seligsohn U, Peretz H, Newman PJ. Trombastenia Glanzmanna: nowe spostrzeżenia z perspektywy historycznej. Semin Hematol. 1994; 31(4):301-311. PubMedGoogle Scholar
  13. Nurden AT, Pillois X. Mutacje genów ITGA2B i ITGB3 związane z trombastenią Glanzmanna. Platelets. 2018; 29(1):98-101. Google Scholar
  14. Richards S, Aziz N, Bale S. Standardy i wytyczne dotyczące interpretacji wariantów sekwencji: wspólne zalecenie konsensusu American College of Medical Genetics i Genomics oraz Association for Molecular Pathology. Genet Med. 2015; 17(5):405-424. PubMedhttps://doi.org/10.1038/gim.2015.30Google Scholar
  15. Kashiwagi H, Kunishima S, Kiyomizu K. Demonstracja nowych mutacji gain-of-function alfaIIbbeta3: związek z makrotrombocytopenią i fenotypem podobnym do trombastenii Glanzmanna. Mol Genet Genomic Med. 2013; 1(2):77-86. Google Scholar
  16. Bury L, Malara A, Gresele P, Balduini A. Outside-in signalling generated by a consti-tutively activated integrin alphaIIbbeta3 impairs proplatelet formation in human megakaryocytes. PLoS One. 2012; 7(4):e34449. PubMedhttps://doi.org/10.1371/journal.pone.0034449Google Scholar
  17. Nurden AT, Nurden P. Wrodzone zaburzenia płytek krwi i zrozumienie funkcji płytek krwi. Br J Haematol. 2014; 165(2):165-178. PubMedhttps://doi.org/10.1111/bjh.12662Google Scholar
  18. Lowe GC, Lordkipanidze M, Watson SP, Utility of the ISTH bleeding assessment tool in predicting platelet defects in participants with suspected inherited platelet function disorders. J Thromb Haemost. 2013; 11(9):1663-1668. PubMedhttps://doi.org/10.1111/jth.12332Google Scholar
  19. Harrison P. Rola badania PFA-100 w badaniu i postępowaniu w wadach hemostatycznych u dzieci i dorosłych. Br J Haematol. 2005; 130(1):3-10. PubMedhttps://doi.org/10.1111/j.1365-2141.2005.05511.xGoogle Scholar
  20. Gresele P, Diagnosis of inherited platelet function disorders: guidance from the SSC of the ISTH. J Thromb Haemost. 2015; 13(2):314-322. PubMedhttps://doi.org/10.1111/jth.12792Google Scholar
  21. Al Ghaithi R, Drake S, Watson SP, Morgan NV, Harrison P. Porównanie agregometrii wieloelektrodowej z lumiaggregometrią w diagnostyce pacjentów z łagodnymi zaburzeniami krwawienia. J Thromb Haemost. 2017; 15(10):2045-2052. Google Scholar
  22. Miller JL. Analiza glikoprotein w ocenie diagnostycznej zaburzeń płytkowych. Semin Thromb Hemost. 2009; 35(2):224-232. PubMedhttps://doi.org/10.1055/s-0029-1220330Google Scholar
  23. Kuijpers TW, van de Vijver E, Weterman MA. Zespół LAD-1/variant jest spowodowany mutacjami w FERMT3. Blood. 2009; 113(19):4740-4746. PubMedhttps://doi.org/10.1182/blood-2008-10-182154Google Scholar
  24. Westbury SK, Canault M, Greene D. Rozszerzony repertuar wariantów RASGRP2 odpowiedzialnych za dysfunkcję płytek krwi i ciężkie krwawienie. Blood. 2017; 130(8):1026-1030. PubMedhttps://doi.org/10.1182/blood-2017-03-776773Google Scholar
  25. Tholouli E, Hay CR, O’Gorman P, Makris M. Nabyta trombastenia Glanzmanna bez małopłytkowości: ciężkie nabyte autoimmunologiczne zaburzenie krwawienia. Br J Haematol. 2004; 127(2):209-213. PubMedGoogle Scholar
  26. Nurden AT. Nabyta trombastenia Glanzmanna: Od przeciwciał do leków przeciwpłytkowych. Blood Rev. 2019; 36:10-22. Google Scholar
  27. Nurden AT. Glanzmann thrombasthenia. Orphanet J Rare Dis. 2006; 1:10. PubMedhttps://doi.org/10.1186/1750-1172-1-10Google Scholar
  28. Resource CG.Google Scholar
  29. Grainger JD, Thachil J, Will AM. Jak leczymy defekty glikoprotein płytkowych; Glanzmann thrombasthenia i zespół Bernarda Souliera u dzieci i dorosłych. Br J Haematol. 2018; 182(5):621-632. Google Scholar
  30. NovoSeven RT . Plainsboro, NJ; 2019. Google Scholar
  31. Poon MC, D’Oiron R, Von Depka M. Profilaktyczne i terapeutyczne podawanie rekombinowanego czynnika VIIa pacjentom z trombastenią Glanzmanna: wyniki międzynarodowego badania. J Thromb Haemost. 2004; 2(7):1096-1103. PubMedhttps://doi.org/10.1111/j.1538-7836.2004.00767.xGoogle Scholar
  32. Poon MC, d’Oiron R, Zotz RB. Międzynarodowy, prospektywny rejestr Glanzmann Thrombasthenia Registry: leczenie i wyniki w interwencji chirurgicznej. Haematologica. 2015; 100(8):1038-1044. PubMedhttps://doi.org/10.3324/haematol.2014.121384Google Scholar
  33. Poon MC, Di Minno G, d’Oiron R, Zotz R. New Insights Into the Treatment of Glanzmann Thrombasthenia. Transfus Med Rev. 2016; 30(2):92-99. Google Scholar
  34. Fiore M, Firah N, Pillois X, Nurden P, Heilig R, Nurden AT. Natural history of platelet antibody formation against alphaIIbbeta3 in a French cohort of Glanzmann thrombasthenia patients. Haemophilia. 2012; 18(3):e201-209. PubMedhttps://doi.org/10.1111/j.1365-2516.2011.02744.xGoogle Scholar
  35. Siddiq S, Clark A, Mumford A. A systematic review of the management and outcomes of pregnancy in Glanzmann thrombasthenia. Haemophilia. 2011; 17(5):e858-869. PubMededGoogle Scholar
  36. Bellucci S, Damaj G, Boval B. Przeszczep szpiku kostnego w ciężkiej trombastenii Glanzmanna z alloimmunizacją przeciwpłytkową. Bone Marrow Transplant. 2000; 25(3):327-330. PubMededGoogle Scholar
  37. Ramzi M, Dehghani M, Haghighat S, Nejad HH. Stem Cell Transplant in Severe Glanzmann Thrombasthenia in an Adult Patient. Exp Clin Transplant. 2016; 14(6):688-690. Google Scholar
  38. Nurden AT, Pillois X, Wilcox DA. Trombastenia Glanzmanna: stan wiedzy i przyszłe kierunki. Semin Thromb Hemost. 2013; 39(6):642-655. PubMedhttps://doi.org/10.1055/s-0033-1353393Google Scholar
  39. Bolton-Maggs PH, Chalmers EA, Collins PW. Przegląd dziedzicznych zaburzeń płytek krwi z wytycznymi dotyczącymi ich zarządzania w imieniu UKHCDO. Br J Haematol. 2006; 135(5):603-633. PubMedhttps://doi.org/10.1111/j.1365-2141.2006.06343.xGoogle Scholar
  40. Wilcox DA, Olsen JC, Ishizawa L. Megakaryocytowa synteza ukierunkowana na podjednostkę integryny beta(3)skutkuje korektą fenotypową trombastenii Glanzmanna. Blood. 2000; 95(12):3645-3651. PubMedGoogle Scholar
  41. Fang J, Hodivala-Dilke K, Johnson BD. Therapeutic expression of the platelet-specific integrin, alphaIIbbeta3, in a murine model for Glanzmann thrombasthenia. Blood. 2005; 106(8):2671-2679. PubMedhttps://doi.org/10.1182/blood-2004-12-4619Google Scholar
  42. Sullivan SK, Mills JA, Koukouritaki SB. Wysokopoziomowa ekspresja transgenu w megakariocytach pochodzących z indukowanych pluripotencjalnych komórek macierzystych: korekcja trombastenii Glanzmanna. Blood. 2014; 123(5):753-757. PubMedhttps://doi.org/10.1182/blood-2013-10-530725Google Scholar

.

Leave a Reply