Articles / 3 października, 2021

Treating schizophrenia with cariprazine: from clinical research to clinical practice. Real world experiences and recommendations from an International Panel

Cariprazine: place in therapy, patient characteristics

What are the most frequent clinical conditions for which you use cariprazine in your clinic?

The panel members indicated use of cariprazine in patients with a wide spectrum of presenting symptoms or conditions (Table 1). Kariprazyna była najczęściej przepisywana pacjentom zgłaszającym się z pierwszym epizodem psychozy – na ogół byli to młodsi pacjenci; nie zgłoszono wystarczającego doświadczenia klinicznego w stosowaniu kariprazyny u pacjentów w podeszłym wieku (powyżej 65 lat). Dwie inne główne grupy uważane za „kandydatów do pierwszego rzutu” kariprazyny to osoby z przewagą objawów negatywnych oraz osoby z zespołem metabolicznym, w tym grupy etniczne/niekaukaskie o zróżnicowanym profilu metabolicznym.

Tabela 1 Spektrum stanów, z powodu których panel przepisywał kariprazynę w swojej praktyce (pacjenci wewnętrzni i zewnętrzni)

Najczęściej stosowane dawki kariprazyny w praktyce klinicznej

Jakie są najczęściej stosowane dawki kariprazyny w Pana/Pani klinice? W przypadku pacjentów z pierwszym epizodem psychozy panowała ogólna zgoda co do tego, że większość pacjentów może być z powodzeniem leczona dawką 1,5-3,0 mg, ale zależy to od kilku czynników, takich jak nasilenie objawów i miejsce leczenia (społeczność/pacjenci z innych ośrodków), przy czym bardziej nasilone objawy często wymagają większych dawek, a także innych cech pacjenta, na przykład BMI (wyższe BMI zwykle wymaga dłuższego czasu do osiągnięcia stanu stacjonarnego, a tym samym poziomu terapeutycznego, i może wymagać szybszego schematu miareczkowania lub wyższej dawki początkowej, aby wcześniej osiągnąć stężenie terapeutyczne we krwi). W przypadku występowania ciężkich objawów zwykle istnieje potrzeba szybkiego osiągnięcia większej dawki (4,5/6 mg). Panel ocenił, że pacjenci z pobudzeniem, którzy są leczeni kariprazyną, bardzo często wymagają dodatkowego leczenia benzodiazepiną lub innym środkiem uspokajającym (patrz: „Stosowanie leków towarzyszących i czas trwania terapii w zależności od grupy/stanowiska pacjenta”- pacjenci z bezsennością lub pobudzeniem). W takich przypadkach zazwyczaj konieczne jest stosowanie kariprazyny w dawkach 4,5-6 mg. W przypadku wystąpienia działań niepożądanych, takich jak akatyzja, należy zmniejszyć dawkę (patrz punkt „Charakter, częstość występowania i postępowanie w przypadku wystąpienia działań niepożądanych oraz rola dostosowania leczenia/odstawienia leku”). Gdy kariprazyna jest stosowana w leczeniu pacjenta ze schizofrenią i ostrym pobudzeniem, zaletą jest to, że może być kontynuowana przez dłuższy czas, co pozwala uniknąć konieczności rozpoczęcia leczenia od uspokajającego leku przeciwpsychotycznego, a następnie zmiany leczenia po ustąpieniu ostrej fazy. Większość członków panelu uznała, że pacjenci oporni na leczenie wymagają największej dawki (6,0 mg). Duża część lekarzy zgłaszała poprawę w zakresie objawów przy stosowaniu dawki 3,0 mg, w szczególności korzystny długoterminowy wpływ na objawy negatywne przy stosowaniu dawki 3,0 mg bez konieczności zwiększania dawki. Wspomniano o możliwości wykorzystania terapeutycznego monitorowania leków (TDM) do optymalizacji dawki i reagowania na indywidualne różnice w trakcie terapii. Na rycinie 1 przedstawiono dawki kariprazyny stosowane przez panel w leczeniu schizofrenii w ich praktyce klinicznej (ryc. 1).

Procedury stosowane przy zmianie innych leków przeciwpsychotycznych na kariprazynę, miareczkowanie i czas do zaobserwowania korzystnych efektów: acute/maintenance treatment

Nadrzędną przesłanką przy zmianie stabilnych pacjentów, którzy muszą zmienić lek z powodu działań niepożądanych lub w celu lepszego radzenia sobie z pozostałymi objawami negatywnymi/upośledzeniem funkcji poznawczych, jest uniknięcie nawrotu choroby, a panel był zgodny co do potrzeby zapewnienia osiągnięcia skutecznej dawki kariprazyny przed zmniejszeniem dawki. W niektórych przypadkach ryzyko nasilenia działań niepożądanych jest równoważone przez unikanie nawrotów, ale ważne jest uzyskanie równowagi. Długi okres półtrwania kariprazyny uzasadnia opinię, że można ją szybko zwiększyć, a następnie ostatecznie dostosować dawkę dobową, podczas gdy stężenie leku we krwi stopniowo wzrasta, aż do osiągnięcia stanu stacjonarnego, zgodnie z wcześniejszymi badaniami farmakokinetycznymi. Po podaniu wielu dawek średnie stężenie kariprazyny i DCAR osiągnęło stan stacjonarny w około 1-2 tygodniu, a średnie stężenie DDCAR zbliżyło się do stanu stacjonarnego w około 4-8 tygodniu w 12-tygodniowym badaniu. Na podstawie okresu półtrwania całkowitej kariprazyny (suma kariprazyny i jej głównych aktywnych metabolitów DCAR i DDCAR) oszacowano, że stan stacjonarny osiągnie po 3 tygodniach. Populacyjne modelowanie farmakokinetyczne/farmakodynamiczne wykorzystano do zbadania podłużnej zależności ekspozycja-odpowiedź dla całkowitej kariprazyny u pacjentów włączonych do programu rozwoju klinicznego. Całkowita ekspozycja na kariprazynę była istotnie związana ze zmniejszeniem całkowitej punktacji w skali PANSS (Positive and Negative Syndrome Scale), a typowe stężenia w osoczu w stanie stacjonarnym po podaniu dawek 3,0 i 4,5 mg/dobę były związane z 50% maksymalnego typowego zmniejszenia punktacji w skali PANSS .

Klinicyści zgłaszali, że zazwyczaj wprowadzają kariprazynę podczas powolnego zmniejszania dawek innych leków przeciwpsychotycznych (jeśli są przyjmowane). Czas trwania zamiany zależy od rodzaju leku (leków), które pacjent już przepisywał, a TDM może być przydatne do optymalizacji dawki. Z doświadczenia zespołu wynika, że zmiana z częściowego agonisty aripiprazolu może być dokonana w ciągu 1 tygodnia lub krócej, ale w przypadku zmiany z leków takich jak risperidon lub haloperidol konieczne jest dłuższe nałożenie się czasu. Należy zachować ostrożność podczas miareczkowania leków o wyraźnym działaniu przeciwhistaminowym/antymuskarynowym, takich jak olanzapina, kwetiapina lub klozapina. U stabilnych pacjentów, zmiana leczenia z risperidonu nie wiąże się zwykle z nawrotem działania histaminergicznego/muskarynowego. Możliwe jest jednak wystąpienie odbicia dopaminergicznego, dlatego zwykle zaleca się co najmniej 2-3-tygodniowe nakładanie się leczenia. Jeśli pacjent jest stabilny i leczony olanzapiną, kwetiapiną lub klozapiną, zamiana będzie zazwyczaj przeprowadzana w dłuższym okresie czasu (3-4 tygodnie) ze względu na ryzyko wystąpienia zarówno odbicia antyhistaminowego/muskarynowego, jak i dopaminergicznego. W celu przezwyciężenia zjawiska odbicia, które może komplikować wczesny okres zmiany leku, stosuje się nakładające się na siebie strategie zmiany „plateau” (efektywne stężenie we krwi nowego leku jest osiągane przed zmniejszeniem/zaprzestaniem podawania drugiego) oraz przejściowe leczenie skojarzone z lekami, takimi jak benzodiazepiny (np. lorazepam 1-4 mg/dobę). Czas, w jakim dokonuje się miareczkowania kariprazyny, zależy w pewnym stopniu od środowiska i kwestii praktycznych – w warunkach ostrego dyżuru jest ono zazwyczaj wykonywane szybciej niż w poradniach, w zależności od częstości odwiedzin, a także z powodu różnych pilnych sytuacji klinicznych (tab. 2). W przypadku pacjentów ambulatoryjnych, którzy mogą być rzadziej odwiedzani, potrzeba więcej czasu na zwiększenie dawki/zmianę leków o długim okresie półtrwania. U części pacjentów, około 25%, występuje akatyzja podczas przechodzenia na kariprazynę, co zmniejsza prawdopodobieństwo udanej zmiany – pacjenci niechętnie kontynuują leczenie. W takich przypadkach dawkę leku zwiększa się stopniowo, w dłuższych (np. 2-tygodniowych) odstępach czasu. Trwa to dłużej, ale w dłuższej perspektywie poprawia skuteczność i przestrzeganie zaleceń (patrz: punkt „Charakter, częstość występowania i postępowanie w przypadku wystąpienia działań niepożądanych oraz rola dostosowania/odstawienia leczenia”). Czas do zaobserwowania korzystnego działania zależy od pacjenta i stosowanej dawki: w przypadku objawów pozytywnych poprawę obserwuje się po około 1 miesiącu, ale w przypadku złożonych objawów negatywnych poprawa trwa do 6 miesięcy i dłużej.

Tabela 2.miareczkowanie kariprazyną w warunkach ostrych i podtrzymujących

Stosowanie leków towarzyszących i czas trwania terapii w zależności od grupy pacjentów/sytuacji

Pacjenci z bezsennością lub pobudzeniem

Przekrój respondentów przepisałby benzodiazepinę w celu leczenia bezsenności, ale dla niektórych stosowanie benzodiazepiny zależy od sytuacji oraz ryzyka uzależnienia i innych działań niepożądanych, takich jak paradoksalna aktywacja, sedacja, upadki i objawy odstawienne, jeśli lek zostanie odstawiony zbyt szybko (ryc. 2a). Alternatywą dla benzodiazepin mogą być leki przeciwdepresyjne, takie jak mirtazapina czy trazodon, lub uspokajające leki przeciwpsychotyczne w małych dawkach. Podobnie, w celu opanowania towarzyszącego pobudzenia, grupy zostały podzielone tak, aby dodać benzodiazepinę (która uzyskała najwyższy wynik) lub drugi uspokajający lek przeciwpsychotyczny/antydepresyjny, ale nie w dawkach przeciwpsychotycznych, lub aby uniknąć stosowania dwóch leków przeciwpsychotycznych, tj, odstawienie kariprazyny i zmiana leku przeciwpsychotycznego (ryc. 2b).

Częściowa odpowiedź na objawy pozytywne lub negatywne

W przypadku pacjentów wykazujących częściową odpowiedź na objawy pozytywne po leczeniu kariprazyną przez okres 2-3 tyg, jedną z opcji jest zwiększenie dawki kariprazyny do najwyższej dawki. Jeśli nie jest to wystarczające, dodaje się inny lek przeciwpsychotyczny (ryc. 3a). Podobnie w przypadku częściowej odpowiedzi w zakresie objawów negatywnych można zwiększyć dawkę i/lub dodać lek przeciwdepresyjny i/lub dodać/zamienić na inny lek przeciwpsychotyczny (ryc. 3b). Nie należy jednak lekceważyć roli terapii niefarmakologicznych – w przypadku częściowej odpowiedzi w zakresie objawów negatywnych można zmotywować pacjenta do rozpoczęcia psychoterapii lub interwencji rehabilitacyjnych, takich jak rehabilitacja poznawcza i trening umiejętności społecznych, które mogą mieć efekt synergistyczny/addytywny.

Terapia skojarzona

Zespół poinformował, że monoterapia kariprazyną jest wskazana u pacjentów z zaburzeniami ze spektrum schizofrenii. Jednak w przypadku częściowej odpowiedzi i pacjentów z chorobami współistniejącymi (zaburzenia schizoafektywne, pobudzenie, agresja, nadużywanie substancji) konieczne może być zastosowanie terapii skojarzonej (ryc. 4). Ważne jest, aby upewnić się, że nie występują interakcje lekowe, aby uniknąć działań niepożądanych, takich jak zawroty głowy, senność, dezorientacja i trudności w koncentracji. Nie jest również wskazane stosowanie karbamazepiny lub innego leku indukującego CYP3A4 w połączeniu z kariprazyną; ponadto klinicyści powinni bardzo ostrożnie oceniać dodawanie kwasu walproinowego u kobiet, ze względu na ryzyko teratogenne. Kariprazynę można podawać w skojarzeniu z litem u pacjentów zagrożonych samobójstwem.

Natura, częstość występowania i postępowanie w przypadku wystąpienia działań niepożądanych oraz rola dostosowania leczenia/odstawienia

Najczęstszym i klinicznie uciążliwym zdarzeniem niepożądanym związanym ze stosowaniem kariprazyny jest akatyzja (ryc. 5). Zwiększenie masy ciała, zespoły metaboliczne i zmiany w układzie sercowo-naczyniowym nie są zgłaszane jako szczególnie problematyczne. W wielu przypadkach odstawienie kariprazyny nie jest spowodowane brakiem skuteczności, ale działaniami niepożądanymi, które są zależne od pacjenta. W większości przypadków działania niepożądane są skutecznie kontrolowane przez zmniejszenie dawki lub, w przypadku ostrej akatyzji, krótkotrwałe połączenie z benzodiazepiną lub beta-blokerem.

Zalecenia dotyczące indywidualizacji leczenia kariprazyną pacjentów ze schizofrenią

Z uwagi na specyficzny profil farmakodynamiczny, (częściowy agonista receptorów dopaminowych D2/D3, z dziesięciokrotnym powinowactwem do receptora D3, z częściowym agonizmem do receptora serotoninowego 5HT1A, a także antagonizmem do receptorów 5HT2B i 5HT2A oraz do receptora histaminowego H1), członkowie panelu oceniają kariprazynę jako lek o istotnej przewadze klinicznej i farmakologicznej nad innymi lekami przeciwpsychotycznymi. Zakłada się, że główną zaletą jest jej wyższa skuteczność w leczeniu negatywnych objawów schizofrenii – co stanowi duży krok naprzód zarówno dla pacjentów, opiekunów, jak i pracowników służby zdrowia. Panel zwrócił uwagę na dowody dotyczące zdolności kariprazyny do zmniejszania uciążliwych działań niepożądanych, które często powodują, że pacjenci odstawiają niektóre z innych leków przeciwpsychotycznych, w tym leki przeciwcholinergiczne (suchość w ustach, zaparcia, zatrzymanie moczu, nasilenie niebezpiecznych skutków jaskry z zamkniętym kątem), antyadrenergiczne (niedociśnienie ortostatyczne), antyhistaminowe (sedacja, przyrost masy ciała) i metaboliczne (przyrost masy ciała, zwiększenie stężenia cholesterolu, zwiększenie stężenia trójglicerydów), a także zmniejszenie ryzyka arytmii.

Panel rekomendował pacjentów z objawami negatywnymi, które należą do najbardziej osłabiających aspektów schizofrenii, jako grupę docelową dla kariprazyny (ryc. 6). Czasami zapomina się o znaczeniu przygotowania długoterminowego planu leczenia, zwłaszcza gdy istotne ostre objawy pozytywne są przyczyną podjęcia wstępnej decyzji o leczeniu. Jeśli początkowa strategia leczenia przeciwpsychotycznego nie przynosi znaczącej poprawy w zakresie objawów negatywnych, zmiana leku może być konieczna po wyleczeniu objawów pozytywnych. W wielu sytuacjach pracownicy służby zdrowia koncentrują się na ostrej fazie schizofrenii (psychozach), ponieważ jest ona najbardziej „pilna”, ale ustępowanie objawów negatywnych lub działań niepożądanych jest tylko odkładane na później. Ponadto, sedacja jest istotnym problemem w leczeniu schizofrenii – może być mile widziana w ostrej fazie, ale jest szkodliwa w dłuższej perspektywie, ponieważ uniemożliwia pacjentom funkcjonowanie i skupienie się na przyszłości, a w niektórych przypadkach powoduje, że pacjenci nie stosują się do zaleceń. Pacjenci ze schizofrenią z problemami metabolicznymi umierają 15 lat wcześniej, między innymi z powodu problemów metabolicznych, więc lek taki jak kariprazyna z niskim poziomem problemów metabolicznych – ostatnio pojawiły się doniesienia o odwróceniu zespołu metabolicznego za pomocą kariprazyny – stanowi duży postęp w leczeniu tej grupy pacjentów .

Gdy kariprazyna jest podawana na początku pacjentom z pierwszym epizodem psychotycznym (w ostrej fazie choroby/ pacjentom szpitalnym/wspólnocie) w celu kontrolowania zarówno objawów pozytywnych, jak i negatywnych, potrzeba zmiany leku po opanowaniu objawów pozytywnych może być mniejsza (ryc. 6). 6).

Inną grupą pacjentów, w której zdaniem panelu kariprazyna może stanowić różnicę, są pacjenci ze schizofrenią i współistniejącymi zaburzeniami używania substancji. Duża część pacjentów, których panel widzi ze schizofrenią, również zażywa nielegalne narkotyki i istnieją ograniczone możliwości leczenia, które mogą coś zmienić. Jeśli pacjent nadal, na przykład, pali konopie indyjskie, nie przestrzega zaleceń lub przestrzega ich częściowo i nie chce przyjmować preparatów w postaci depot, długi okres półtrwania i działanie niesedatywne kariprazyny sprawiają, że jest ona lekiem z wyboru. Niektóre środki mogą zapobiegać głodowi (nielegalne narkotyki/alkohol) poprzez blokowanie receptorów (np. receptorów NMDA, opioidowych i dopaminowych) związanych z sygnałami, które powodują nawrót uzależnienia – kariprazyna jest częściowym agonistą receptorów dopaminowych D2/D3 i jako taka może odgrywać rolę w zmniejszaniu głodu u pacjentów ze schizofrenią z zaburzeniami używania substancji. W badaniu na zwierzętach kariprazyna przewyższała skuteczność aripiprazolu w zmniejszaniu efektu nagradzającego kokainy i zapobieganiu nawrotom po okresie wycofania się z kokainy i związanych z nią bodźców. Pacjenci z łagodnym lub umiarkowanym pobudzeniem mogą odnieść korzyści ze stosowania kariprazyny, pod warunkiem dodania drugiego środka (takiego jak lorazepam). Panel uznał, że kariprazyna nie jest lekiem pierwszego wyboru u pacjentów z ciężkim pobudzeniem (ryc. 6).

Połączenia leków przeciwpsychotycznych są powszechnie stosowane w schizofrenii opornej na leczenie, gdy pojedynczy lek nie łagodzi objawów w wystarczającym stopniu, ale istnieją ograniczone dowody na korzyści wynikające z tej strategii. Kariprazyna poprawia funkcjonowanie społeczne i jako taka może być stosowana jako terapia dodatkowa (w małych dawkach) u pacjentów opornych na leczenie, w tym u pacjentów przyjmujących klozapinę lub długo działające leki przeciwpsychotyczne (LAI). Zgodnie z naszą wiedzą nie przeprowadzono dotychczas randomizowanych badań kontrolowanych nad połączeniem kariprazyny i klozapiny lub kariprazyny i LAI. Wyniki metaanaliz dotyczących kombinacji leków przeciwpsychotycznych wskazują, że dane są niewystarczające i konieczne jest przeprowadzenie większej liczby badań. Jednak w niedawno opublikowanej pracy Guinarta i Correla, w której oceniono istniejące dowody, stwierdzono, że „dowody na wyższą skuteczność w porównaniu z monoterapią lekami przeciwpsychotycznymi są skąpe (prawdopodobnie z wyjątkiem zmniejszenia nasilenia objawów negatywnych w przypadku połączenia częściowego agonisty D2 i antagonisty D2)”. W związku z tym połączenie klozapina-kariprazyna lub kariprazyna LAI jest przedmiotem zainteresowania, zwłaszcza w przypadku pacjentów ze schizofrenią oporną na leczenie, którzy nie reagują na bardziej zaawansowane metody leczenia

Universe