Translacyjny rozwój difluorometylornityny (DFMO) w leczeniu neuroblastoma

Neuroblastoma jest nowotworem dziecięcym, w którym onkogeny MYC są powszechnie aktywowane w celu napędzania progresji guza. Przeżywalność dzieci z neuroblastomą wysokiego ryzyka pozostaje niska pomimo leczenia obejmującego wysokodawkowaną chemioterapię, wspomaganie komórkami macierzystymi, chirurgię, radioterapię i immunoterapię. Poszukiwane są bardziej skuteczne i mniej toksyczne metody leczenia, a jedno z podejść, będące w fazie rozwoju klinicznego, polega na zmianie przeznaczenia leku przeciw pierwotniakom – difluorometylornityny (DFMO; Eflornityna) – na terapię neuroblastomy. DFMO jest nieodwracalnym inhibitorem dekarboksylazy ornityny (Odc), genu docelowego MYC, bona fide onkogenu i enzymu ograniczającego tempo syntezy poliamin. DFMO jest zatwierdzony do leczenia Trypanosoma brucei gambiense encephalitis („afrykańska śpiączka”), ponieważ poliaminy są niezbędne do proliferacji tych pierwotniaków. Jednakże, poliaminy są również krytyczne dla proliferacji komórek ssaków, a odkrycie, że MYC koordynuje wszystkie aspekty metabolizmu poliamin sugeruje, że poliaminy mogą być wymagane do wspierania promocji nowotworów przez MYC. Prewencyjna blokada syntezy poliamin jest wystarczająca do zablokowania inicjacji guza w całkowicie penetrującym mysim modelu neuroblastoma napędzanym przez MYCN, podkreślając konieczność obecności poliamin w tym procesie. Co więcej, schematy pozbawienia poliamin wykazują silne działanie przeciwnowotworowe w przedklinicznych modelach ustalonego neuroblastoma, również w połączeniu z wieloma chemioterapeutykami, nawet w guzach z niekorzystnymi cechami genetycznymi, takimi jak mutacje MYCN, ALK lub TP53. Doprowadziło to do rozpoczęcia badań nad DFMO w badaniach klinicznych u dzieci z neuroblastomą. Obecne projekty badań obejmują testowanie niższych dawek samego DFMO (2 000 mg/m(2)/dobę) po zakończeniu standardowej terapii lub wyższych dawek w połączeniu z chemioterapią (do 9 000 mg/m(2)/dobę) u pacjentów z nawrotem choroby, u których doszło do progresji. W niniejszym przeglądzie omówimy ważne kwestie dotyczące przyszłego projektowania badań klinicznych neuroblastomy opartych na DFMO, skupiając się na potrzebie lepszego zdefiniowania głównych mechanizmów działania przeciwnowotworowego schematów pozbawionych poliamin. Omówione zostaną przypuszczalne działania DFMO, które są zarówno wewnątrzkomórkowe (ukierunkowane na główny czynnik onkogenny, MYC), jak i zewnątrzkomórkowe (zmiana mikrośrodowiska guza w celu wsparcia odporności przeciwnowotworowej). Zrozumienie mechanizmów działania DFMO jest kluczowe dla określenia, w jaki sposób można je najlepiej wykorzystać w nadchodzących badaniach klinicznych. To mechanistyczne podejście zapewnia również platformę, dzięki której iteracyjne badania przedkliniczne z wykorzystaniem translacyjnych modeli nowotworowych mogą uzupełnić nasze podejścia kliniczne.