The role of L-carnitine in the nutritional status and echocardiographic evolution of idiopathic dilated cardiomyopathy of childhood
ORIGINAL ARTICLE
Rola L-karnityny w stanie odżywienia i ewolucji echokardiograficznej idiopatycznej kardiomiopatii rozstrzeniowej wieku dziecięcego
Vitor M. P. AzevedoI; Francisco M. Albanesi FilhoII; Marco A. SantosIII; Márcia B. CastierIV; Maria Ourinda M. CunhaV
IMestre. Doktorantka w dziedzinie nauk medycznych, Universidade do Estado do Rio de Janeiro (UERJ). Cardiopediatrician, National Institute of Cardiology Laranjeiras, Rio de Janeiro, RJ
IIFull Professor of Cardiology, State University of Rio de Janeiro (UERJ), Rio de Janeiro, RJ
IIIMestre. Cardiopediatrician, National Institute of Cardiology Laranjeiras, Rio de Janeiro, RJ
IVPhD. Adjunct professor, Universidade do Estado do Rio de Janeiro (UERJ), Rio de Janeiro, RJ
VEpecialist in Pediatrics, Sociedade Brasileira de Pediatria. Pediatrician, Intensive Care Service, Instituto Nacional do Câncer, Rio de Janeiro, RJ
Adres do korespondencji
ABSTRACT
OBJECTIVE: Malnutrition is an independent marker of death in idiopathic dilated cardiomyopathy. Analizowano reperkusje wprowadzenia L-karnityny na parametry żywieniowe i echokardiograficzne u dzieci z idiopatyczną kardiomiopatią rozstrzeniową.
METODY: Otwarte prospektywne badanie 11 dzieci w porównaniu z 40 kontrolami, dopasowane do płci i wieku. Jako uzupełnienie standardowego leczenia podawano doustnie L-karnitynę (100 mg/kg/dzień). Wykonano 118 ważeń w grupie z L-karnityną i 264 w grupie kontrolnej oraz 65 badań echokardiograficznych w grupie z L-karnityną i 144 w grupie kontrolnej. Analiza statystyczna: chi kwadrat, test t-Studenta, ANOVA i korelacja Pearsona. Zastosowano alfa = 0,05.
Słowa kluczowe: acetylokarnityna, kardiomiopatia zastoinowa, dziecko, niedożywienie, zastoinowa niewydolność serca, echokardiografia.
Wprowadzenie
Niewydolność serca jest zespołem klinicznym, w którym funkcja pompowa serca staje się niewystarczająca do pokrycia zapotrzebowania na krew utlenowaną niezbędną do prawidłowego metabolizmu tkankowego, w tym niezbędną do procesu wzrostu i rozwoju1. Wśród głównych przyczyn etiologicznych niewydolności serca w dzieciństwie wyróżnia się wrodzone choroby serca, choroby reumatyczne, arytmie, zapalenie mięśnia sercowego i idiopatyczną kardiomiopatię rozstrzeniową (idDCM)2.
Według Światowej Organizacji Zdrowia kardiomiopatia rozstrzeniowa charakteryzuje się rozstrzenią i nieodpowiednią kurczliwością lewej komory lub obu komór i może być idiopatyczna, rodzinna lub genetyczna, związana lub nie z wrodzonym błędem metabolizmu, wirusowa i/lub immunologiczna, alkoholowa/toksyczna lub związana z rozpoznanymi chorobami układu sercowo-naczyniowego, w której stopień dysfunkcji mięśnia sercowego nie może być wyjaśniony przez nieprawidłowe warunki obciążenia lub zakres uszkodzenia niedokrwiennego3. Badanie histologiczne jest niespecyficzne. Objawem choroby jest zazwyczaj niewydolność serca i zwykle ma charakter postępujący. Arytmie, powikłania zakrzepowo-zatorowe i nagły zgon są częste i mogą wystąpić na każdym etapie choroby4-6.
IDMI w grupie dziecięcej przyczynia się do znacznej liczby konsultacji i hospitalizacji z powodu niewydolności serca niezwiązanej z wrodzonymi chorobami serca, a w wieku poniżej 2 lat stanowi nawet 29% konsultacji7. Charakteryzuje się wysokim wskaźnikiem śmiertelności, z podawanymi w literaturze wskaźnikami wahającymi się od 16%8 w ciągu 10 lat do wysokich wskaźników, takich jak 49%9, 66%10, a nawet 80%11 w ciągu 5 lat.
Niedożywienie jest poważnym powikłaniem chorób przewlekłych, w tym nowotworów, zespołu nabytego niedoboru odporności i przewlekłej niewydolności serca. Od dawna wiadomo, już od czasów Hipokratesa (460-370 p.n.e.)12, że utrata masy ciała, osłabienie i słaba odporność na wysiłek fizyczny, którym towarzyszy zanik mięśni, stanowią część obrazu niewydolności serca. Ostatnio wykazaliśmy, że niedożywienie jest niezależnym markerem zgonu u dzieci i młodzieży z IDMC.13
L-karnityna jest czwartorzędowym związkiem amoniowym, który ułatwia transport długołańcuchowych kwasów tłuszczowych do mitochondriów. W mitochondriach kwasy tłuszczowe wchodzą w cykl beta-oksydacji i są przekształcane w acetylo-koenzym A, który jest następnie wprowadzany do cyklu Krebsa i łańcucha oddechowego z produkcją energii14. W kardiomiopatii rozstrzeniowej związanej z błędami metabolicznymi, takimi jak defekty beta-oksydacji i choroby mitochondrialne, dochodzi do akumulacji pośrednich kwasów organicznych. L-karnityna sprzęga się z tymi kwasami, usuwając je z mitochondriów i eliminując je z moczem. Podstawą leczenia kardiomiopatii rozstrzeniowej wtórnej do defektów beta-oksydacji jest suplementacja L-karnityną.15
Biorąc pod uwagę powyższe, można przypuszczać, że substytucja L-karnityną jako uzupełnienie leczenia pacjentów z IDMC niezwiązanym z defektami beta-oksydacji mogłaby poprawić wydajność energetyczną/metaboliczną pozostałych kardiomiocytów i komórek mięśni szkieletowych. Takie działanie mogłoby opóźnić, a nawet odwrócić obraz wyniszczenia, tak częsty u pacjentów z ciężką niewydolnością serca.
Celem pracy jest analiza wpływu na parametry żywieniowe, wprowadzenia L-karnityny jako adiuwantu w leczeniu dzieci i młodzieży z IDMC, a także analiza wpływu L-karnityny na frakcję wyrzutową lewej komory (LVEF) i masę lewej komory/powierzchnię ciała, ocenianą za pomocą echokardiografii 2D.
Kariera i metody
Otwarte badanie prospektywne obejmujące 51 dzieci (1999 do 2004) z IDMC, przeprowadzone w Narodowym Instytucie Kardiologii Laranjeiras. Kryterium włączenia do badania była niewydolność serca z towarzyszącą kardiomegalią w badaniu teleradiograficznym klatki piersiowej i/lub rozstrzeń lewej komory ze zmniejszoną kurczliwością w badaniu echokardiograficznym. Wykluczono pacjentów z wrodzonymi wadami serca, anomalią pochodzenia tętnic wieńcowych, kardiomiopatią rodzinną, wrodzonym błędem metabolizmu, chorobą Kawasaki, komorową kardiomiopatią arytmogenną, urazem niedokrwiennym w wyniku zamartwicy noworodka lub po resuscytacji krążeniowo-oddechowej, stosowania leków przeciwnowotworowych, pierwotnych zaburzeń rytmu serca, wrodzonych wad zastawkowych lub z powodu choroby reumatycznej, chorób nerwowo-mięśniowych, nadciśnienia tętniczego, sepsy, zakażenia HIV, choroby Chagasa i błonicy.
Spośród 51 pacjentów, 11 zostało losowo wybranych do otrzymania L-karnityny i porównanych z 40 pacjentami, którzy nie otrzymali leku, dopasowanych pod względem płci, wieku i klasy funkcjonalnej (NYHA) przy prezentacji. L-karnitynę podawano doustnie w dawce 100 mg/kg/dobę, jako uzupełnienie standardowego leczenia niewydolności serca (digoksyna, furosemid, spironolakton, kaptopril, aspiryna). Pacjenci otrzymywali wskazówki żywieniowe od Poradni Żywieniowej na początku obserwacji i co 3 miesiące, dostosowując dietę do wieku. W ciągu 39 miesięcy ewolucji przeprowadzono 118 ważeń w grupie z L-karnityną i 264 ważeń w grupie kontrolnej. Wykorzystując moduł EPINUT 2.0 – antropometria oprogramowania CDC (Centers for Disease Control and Prevention) Epi-Info 6.04c, obliczono percentyl masy ciała oraz odchylenie standardowe (SD) (z-index) dla wieku i płci pacjentów. Jako kryterium diagnostyczne niedożywienia przyjęto wagę poniżej drugiego SD (lub z < -2) lub poniżej piątego percentyla. Oprócz ważenia, w dalszej obserwacji pacjentów wykonywano seryjne badania echokardiograficzne. Zmierzono LVEF i masę lewej komory w stosunku do powierzchni ciała (masa LV/SC). W okresie obserwacji wykonano 209 echokardiogramów, 65 w grupie L-karnityny i 144 w grupie kontrolnej.
Analizę statystyczną przeprowadzono przy użyciu oprogramowania CDC Epi-Info 6.04 i Statistica 6.0 firmy Statsoft Inc. Dane dychotomiczne oceniano za pomocą X² (chi kwadrat), a w przypadku zastosowania obliczano 95% przedział ufności (95% CI). Dane opisowe wyrażono jako średnie±SD oraz zakres wartości i analizowano za pomocą testu t-Studenta. Zmienne ciągłe zależne od czasu oceniano za pomocą analizy wariancji (ANOVA) dla danych niezrównoważonych o powtarzanych miarach, grupując je (L-karnityna versus kontrola) według czasu, jaki upłynął od wystąpienia inwolucji. Analizę pojedynczej zmiennej ciągłej w czasie przeprowadzono metodą jednoczynnikowej ANOVA. Korelację pomiędzy zmiennymi ciągłymi przeprowadzono metodą Pearsona. Zastosowano alfa = 0,05 i beta = 0,80.
Aspekty etyczne: uzyskano zgodę Komisji Etyki Badań Naukowych Narodowego Instytutu Kardiologii Laranjeiras i Uniwersytetu Stanowego Rio de Janeiro na przeprowadzenie tego badania.
Wyniki
W grupie L-karnityny, średni wiek wynosił 3,82 lat (0,3 do 15,4), z 72,7% (95%CI = 39,3-92,7%) (p = 0,033) poniżej 2 lat i kobiet i 45,4% (95%CI = 18,1-75,4%) (p = 0,67) białych. Większość chorych (90,9%; 95%CI = 57,1-99,5%) była w stanie ciężkim, w III i IV klasie czynnościowej (p = 0,001), nie odnotowano zgonów w tym okresie. Nie stwierdzono różnicy (kontrola vs L-karnityna) w początkowym percentylu masy ciała (31,2±8,74 i 19,6±21,2) (p = 0,29) oraz z-indeksie (-0,68±1,05 vs -1,16±0,89) (p = 0,24). Średni czas inwolucji choroby przed rozpoczęciem stosowania L-karnityny wynosił 8,6±5,7 miesiąca. Po wprowadzeniu L-karnityny ANOVA wykazała progresywny wzrost percentyla masy ciała (38,7±10,9 do 73,9±21,2) oraz z-indeksu masy ciała (-0,23±0,46 do 0,68±0,80), z istotnością statystyczną w stosunku do kontroli: percentyl masy ciała (p = 0,026) i z-indeks masy ciała (p = 0,033) (ryc. 1 i 2). Natomiast w grupie kontrolnej jednoczynnikowa ANOVA nie wykazała istotności dla percentyla masy ciała (31,2±8,9 do 35,3±25,0) (p = 0,54) i z-indeksu (-0,68±0,41 do -0,72±1,16) (p = 0,52). Stwierdzono dodatnią korelację w grupie L-karnityny dla percentyla masy ciała (r = 0,43 – p < 0,001) i z-index (r = 0,44 – p < 0,001), ale nie zaobserwowano korelacji w grupie kontrolnej dla percentyla (r = 0,09 – p = 0,25) lub z-index (r = 0,11 – p = 0,15).
Echokardiogram przy prezentacji nie wykazał istotnej różnicy (kontrola versus L-karnityna) w LVEF (54,9%±3,8 versus 49,3%±6,6) (p = 0,19), ale masa lewej komory/powierzchni ciała (LV/BS mass) była wyższa w grupie otrzymującej L-karnitynę w porównaniu z grupą kontrolną (169,12 g/m2±26,24 versus 110,67 g/m2±15,62) (p = 0,0005), co wskazuje na wyraźniejszą kardiomegalię w momencie rozpoznania w tej grupie. Po wprowadzeniu L-karnityny ANOVA wykazała stopniowy wzrost LVEF (48,3±7 do 67,2±7) (p = 0,044), ujawniając poprawę wydolności serca (ryc. 3). W grupie L-karnityny masa LV uległa zmniejszeniu (164,29g/m2±28,14 do 110,88g/m2±28,88), ale redukcja ta nie osiągnęła istotności statystycznej (p = 0,089), w porównaniu z grupą kontrolną (ryc. 4).
Dyskusja
Kurczliwość mięśnia sercowego zależy głównie od metabolizmu lipidów w mitochondriach w celu dostarczenia energii (ATP), przy czym glukoza i mleczan są mniej ważne jako źródła energii. Utlenianie kwasów tłuszczowych jest złożonym procesem, w którym bierze udział 20 etapów i 18 enzymów. Główne etapy obejmują wejście kwasów tłuszczowych do mitochondriów, cykl karnitynowy, beta-oksydację, cykl Krebsa i fosforylację ATP15.
L-karnityna ma działania kardioprotekcyjne w obliczu hipoksji i stresu oksydacyjnego w różnych chorobach serca. Jego stosowanie było korzystne w rekonwalescencji dorosłych pacjentów z zawałem serca, dławicą piersiową i zastoinową niewydolnością serca. Rizos wykazał lepszą 3-letnią krzywą przeżycia u dorosłych pacjentów z kardiomiopatią rozstrzeniową, którzy otrzymywali suplementację L-karnityną (2 g/dobę), w porównaniu z grupą kontrolną16. Autor ten twierdzi, że L-karnityna ma potencjał w długoterminowym leczeniu kardiomiopatii rozstrzeniowej. W umiarkowanej i ciężkiej niewydolności serca zwiększa tolerancję na ćwiczenia17.
Kontrola niewydolności serca za pomocą leków konwencjonalnych (digoksyna, furosemid, spironolakton, kaptopril) pozwala na lepsze wchłanianie pokarmu poprzez zmniejszenie obrzęku pętli jelitowych, lepsze wykorzystanie energii i poprawę perfuzji tkanek. W wyniku działania tych czynników następuje poprawa stanu odżywienia z powrotem średniej masy ciała do poziomu zbliżonego do 50. percentyla i wskaźnika z do poziomu zbliżonego do 0, co obserwujemy na rycinach 1 i 2. Pamiętając o korzystnym wpływie tych leków na poprawę stanu odżywienia poprzez kontrolę niewydolności serca, na wprowadzenie L-karnityny czekano średnio 9 miesięcy. Na rysunkach 1 i 2 moment wprowadzenia L-karnityny jest traktowany jako czas ewolucji 0 na osi odciętych. W grupie otrzymującej L-karnitynę nastąpił dodatkowy przyrost średniej masy ciała do wartości bliskiej 75. percentyla oraz wskaźnika z-index do wartości bliskiej 0,70, bez zmian w zakresie przyjmowania leków sercowo-naczyniowych. Ten dodatkowy przyrost nie wystąpił w grupie kontrolnej, sugerując, że jest to korzystny efekt L-karnityny.
Dodatkowy przyrost masy ciała w grupie L-karnityny może być spowodowany przyrostem masy mięśniowej lub tylko tkanki tłuszczowej. Chociaż nie było to celem tego badania, wykonano pomiary grubości fałdu skórnego mięśnia trójgłowego i brzucha, które nie sugerowały otyłości wynikającej z wprowadzenia L-karnityny. Przyrost masy ciała wynikał przede wszystkim ze zwiększenia masy mięśniowej, co zwiększa wydolność wysiłkową18.
L-karnityna okazała się korzystna w parametrach echokardiograficznych, ze zwiększeniem LVEF i potencjalnym zmniejszeniem masy lewej komory. Ponieważ w patofizjologii IDMC nie dochodzi do regeneracji kardiomiocytów, wzrost frakcji wyrzutowej wynika prawdopodobnie z lepszej wydajności energetycznej/metabolicznej pozostałych kardiomiocytów, z większą generacją siły mięśniowej na jednostkę kurczliwą. Zmniejszenie masy lewej komory w stosunku do powierzchni ciała odzwierciedla mniejszy przerost lewej komory, który nie jest już konieczny do wyrównania deficytu kurczliwości.19
Nie należy zapominać, że kardiomiopatia spowodowana wrodzonym błędem metabolizmu nie występuje tylko w postaci rozstrzeniowej, jest możliwa również w rodzinnej postaci przerostowej, co wykazano w doniesieniu Lev i wsp.20. Kardiomiopatia przerostowa przebiega jednak przy odpowiednim stanie odżywienia. W piśmiennictwie nie ma doniesień o stosowaniu L-karnityny w leczeniu postaci przerostowej niezwiązanej z wrodzonym błędem metabolizmu.
Obecna praca sugeruje, że suplementacja L-karnityną może wspomagać odnowę żywieniową, ułatwiając odwrócenie częstego w niewydolności serca obrazu wyniszczenia. Suplementację tę należy rozpocząć wcześnie, po pobraniu materiału do diagnostyki wrodzonych błędów metabolizmu, gdyż w niektórych postaciach wrodzonych błędów metabolizmu suplementacja L-karnityną nie jest korzystna21. Wprowadzenie L-karnityny na początku leczenia kardiomiopatii rozstrzeniowej w grupie pediatrycznej, po wykluczeniu postaci wrodzonych błędów metabolizmu, w których nie wykazano korzystnego działania suplementacji L-karnityną, może potencjalnie przyspieszyć powrót do stanu odżywienia i pomóc w zapobieganiu lub odwróceniu wyniszczenia, które może wystąpić u każdego pacjenta z niewydolnością serca.
Referencje
1. Talner NS. Niewydolność serca. W: Moss AJ, Adams FH. Choroby serca u niemowląt, dzieci i młodzieży. 5th ed. Baltimore: Williams & Wilkins; 1995. s. 1746-73.
2. O’Laughlin MP. Zastoinowa niewydolność serca u dzieci. Pediatr Clin North Am. 1999;46:263-73.
3. Richardson P. Report of the 1995 World Health Organization/International Society and Federation of Cardiology Task Force on the Definition and Classification of Cardiomyopathies. Circulation. 1996;93:841-2.
4. Günthard J. Kardiomiopatia rozstrzeniowa u dzieci a choroba zakrzepowo-zatorowa. Eur J Pediat.r 1997;156:3-6.
5. Chang YC. Skrzepliny w lewej komorze u dzieci z kardiomiopatią rozstrzeniową. J Formos Med Assoc. 1995;94:469-73.
6. Berger S. Sudden cardiac death in infants, children and adolescents. Pediatr Clin North Am. 1999;46:221-34.
8. Friedman RA, Moak JP, Garson A. Clinical course of idiopathic dilated cardiomyopathy in children. J Am Coll Cardiol. 1991;18:152-6.
9. Arola A, Tuominen J, Ruuskanen O, Jokinen E. Idiopathic dilated cardiomyopathy in children: prognostic indicators and outcome. Pediatrics. 1998;101:369-76.
10. Taliercio CP, Seward JB, Driscoll DJ, Fisher LD, Gersh BJ, Tajik AJ. Idiopathic dilated cardiomyopathy in the young: clinical profile and natural history. J Am Coll Cardiol. 1985;6:1126-31.
11. Akagi T, Benson LN, Lightfoot N, Chin K, Wilson G, Freedom RM. Natural history of dilated cardiomyopathy in children. Am Heart J. 1991;121:1502-6.
12. Katz AM, Katz PB. Diseases of heart in works of Hippocrates. Br Heart J. 1962;24:257-64.
13. Azevedo VM, Albanesi Filho FM, Castier MB, Santos MA, Tura BR. O Impacto da desnutrição na cardiomiopatia dilatada idiopática na infância. J Pediatr (Rio J). 2004;80:211-6.
14. Pierpont ME, Breningstall GN, Stanley CA, Singh A. Familial carnitine transporter defect: a treatable cause of cardiomyopathy in children. Am Heart J. 2000;139:S96-106.
15. Helton E, Darragh R, Francis P, Fricker FJ, Jue K, Koch G, et al. Metabolic aspects of myocardial disease and a role for L-carnitine in the treatment of childhood cardiomyopathy. Pediatrics. 2000;105:1260-70.
16. Rizos I. The role of energy metabolism defects in cardiomyopathy: from inborn errors to ischemia. Am Heart J. 2000;139:S120-3.
17. Pauly DF, Pepine CJ. The role of carnitine in myocardial dysfunction. Am J Kidney Dis. 2003;41(4 Suppl 4):S35-43.
18. Hoppel C. The role of carnitine in normal and altered fatty acid metabolism. Am J Kidney Dis. 2003;41(4 Suppl 4):S4-12.
19. Azevedo VM, Albanesi Filho FM, Castier MB, Santos MA, Cunha MO. O impacto da L-carnitina nos parâmetros ecocardiográficos da cardiomiopatia dilatada na infância . Rev Socerj. 2005;18 Suppl A:S100.
20. Lev D, Nissenkorn A, Leshinsky-Silver E, Sadeh M, Zeharia A, Garty BZ, et al. Clinical presentations of mitochondrial cardiomyopathies. Pediatric Cardiology. 2004;25:443-50.
21. Venditti CP, Stanley CA. Defekty w metabolizmie lipidów. W: Behrman N. Textbook of Pediatrics. 17th ed. St. Louis: Elsevier; 2004. p. 433-7.
Leave a Reply