The Glutamate Dehydrogenase Pathway and Its Roles in Cell and Tissue Biology in Health and Disease

Dehydrogenaza glutaminianowa (GDH) jest enzymem heksamerycznym, który katalizuje odwracalną konwersję glutaminianu do α-ketoglutaranu i amoniaku przy jednoczesnej redukcji NAD(P)+ do NAD(P)H. Występuje we wszystkich organizmach żywych, służąc zarówno reakcjom katabolicznym, jak i anabolicznym. W tkankach ssaków w wyniku oksydacyjnej deaminacji glutaminianu przez GDH powstaje α-ketoglutaran, który jest metabolizowany w cyklu Krebsa, co prowadzi do syntezy ATP. Ponadto, szlak GDH jest związany z różnymi procesami komórkowymi, w tym z metabolizmem amoniaku, równowagą kwasowo-zasadową, homeostazą redoks (poprzez tworzenie fumaranu), biosyntezą lipidów (poprzez oksydacyjne wytwarzanie cytrynianu) i produkcją mleczanu. Podczas gdy większość ssaków posiada pojedyncze białko GDH1 (hGDH1 u człowieka), które ulega ekspresji w wątrobie, ludzie i inne naczelne nabyli, poprzez duplikację, izoenzym hGDH2 o odmiennych właściwościach funkcjonalnych i profilu ekspresji tkankowej. Nowy hGDH2 przeszedł szybką adaptację ewolucyjną, nabywając unikalne właściwości, które umożliwiają lepszą funkcję enzymu w warunkach hamujących jego przodka hGDH1. Ewolucja hGDH2 zachodziła równolegle z rozwojem ludzkiego mózgu. hGDH2 jest współekspresjonowana z hGDH1 w ludzkim mózgu, nerkach, jądrach i organach steroidogennych, ale nie w wątrobie. W ludzkiej korze mózgowej hGDH1 i hGDH2 ulegają ekspresji w astrocytach, komórkach odpowiedzialnych za usuwanie i metabolizowanie nadajnika – glutaminianu oraz za zaopatrywanie neuronów w glutaminę i mleczan. W ludzkich jądrach, hGDH2 (ale nie hGDH1) ulega gęstej ekspresji w komórkach Sertoliego, które dostarczają plemnikom mleczan i inne składniki odżywcze. W komórkach produkujących steroidy, hGDH1/2 jest odpowiedzialna za generowanie równoważników redukujących (NADPH) w mitochondriach w celu biosyntezy hormonów steroidowych. Wreszcie, wzrost ekspresji hGDH1/2 występuje w nowotworach, umożliwiając komórkom nowotworowym wykorzystanie glutaminy/glutaminianu do ich wzrostu. Ponadto, deregulacja hGDH1/2 bierze udział w patogenezie wielu ludzkich zaburzeń.View Full-Text