Teflaro

FARMAKOLOGIA KLINICZNA

Mechanism Of Action

Ceftarolina jest cefalosporynowym lekiem przeciwbakteryjnym .

Farmakodynamika

Tak jak w przypadku innych beta-laktamowych środków przeciwbakteryjnych, wykazano, że czas, w którym stężenie niezwiązanej ceftaroliny w osoczu przekracza minimalne stężenie hamujące (MIC) drobnoustroju zakaźnego, najlepiej koreluje ze skutecznością w neutropenicznym modelu zakażenia uda u myszy z S. aureus i S. pneumoniae.

Analiza zależności ekspozycja-odpowiedź z badań fazy 2/3 ABSSSI wspiera zalecany schemat dawkowania produktu Teflaro 600 mg co 12 godzin w infuzji dożylnej przez 1 godzinę. W badaniach fazy 3 CABP nie można było określić zależności ekspozycja-odpowiedź ze względu na ograniczony zakres ekspozycji na ceftarolinę u większości pacjentów.

Elektrofizjologia serca

W randomizowanym, kontrolowanym placebo i dodatnim wynikiem krzyżowym badaniu dokładnego QTc, 54 zdrowym osobom podawano pojedynczą dawkę produktu Teflaro 1500 mg, placebo i dodatnią kontrolę w infuzji dożylnej w ciągu 1 godziny. W przypadku dawki 1500 mg produktu Teflaro nie stwierdzono istotnego wpływu na odstęp QTc w szczytowym stężeniu w osoczu ani w żadnym innym czasie.

Farmakokinetyka

Średnie parametry farmakokinetyczne ceftaroliny u zdrowych dorosłych (n=6) z prawidłową czynnością nerek po pojedynczym i wielokrotnym 1-godzinnym wlewie dożylnym 600 mg fosamilu ceftaroliny podawanym co 12 godzin podsumowano w Tabeli 8. Parametry farmakokinetyczne były podobne w przypadku podawania pojedynczych i wielokrotnych dawek.

Tabela 8: Mean(Standard Deviation) Pharmacokinetic Parameters of CeftarolineI Vin Healthy Adults

Parameter	Single 600 mg Dose Administeredas a 1- Hour InfusionHour Infusion (n=6)	Multiple 600 mg Doses Administered Every 12 Hours as 1-Hour Infusions for 14 Days (n=6)
Cmax (mcg/mL)	19.0 (0,71)	21,3 (4,10)
Tmax (h)a	1,00 (0,92-1,25)	0,92 (0,92-1.08)
AUC (mcg- h/mL) b	56,8 (9,31)	56,3 (8,90)
T½(h)	1.60 (0,38)	2,66 (0,40)
CL (L/h)	9,58 (1,85)	9,60 (1.40)
a Podane jako mediana (zakres) b AUC0-∞, dla podawania pojedynczej dawki; AUC0-tau, dla podawania wielu dawek; Cmax, maksymalne obserwowane stężenie; T max, czas wystąpienia Cmax; AUC0-∞, pole powierzchni pod krzywą zależności stężenia od czasu od czasu 0 do nieskończoności; AUC0-tau, pole powierzchni pod krzywą stężenia w czasie w przedziale dawkowania (0-12 godzin); T ½, końcowy okres półtrwania eliminacji; CL, klirens osoczowy

Cmax i AUC ceftaroliny zwiększają się w przybliżeniu proporcjonalnie do dawki w zakresie dawek pojedynczych od 50 do 1000 mg. Nie obserwuje się znaczącego gromadzenia się ceftaroliny po wielokrotnych wlewach dożylnych 600 mg podawanych co 12 godzin przez okres do 14 dni u zdrowych dorosłych z prawidłową czynnością nerek.

Ekspozycja ogólnoustrojowa (AUC), T½ i klirens ceftaroliny były podobne po podaniu zdrowym osobom 600 mg fosamilu ceftaroliny w objętości 50 mL co 8 godzin przez 5 dni w postaci 5-minutowego lub 60-minutowego wlewu, a Tmax ceftaroliny wystąpiło około 5 minut po zakończeniu wlewu fosamilu ceftaroliny w przypadku obu czasów trwania wlewu. Średnie (SD) Cmax ceftaroliny wynosiło 32,5 (4,82) mcg/mL w przypadku 5-minutowego czasu trwania infuzji (n=11) i 17,4 (3,87) mcg/mL w przypadku 60-minutowego czasu trwania infuzji (n=12).

Dystrybucja

Średnie wiązanie ceftaroliny z białkami ludzkiego osocza wynosi około 20% i zmniejsza się nieznacznie wraz ze wzrostem stężenia powyżej 1-50 mcg/mL (14,5-28,0%). Mediana (zakres) objętości dystrybucji ceftaroliny w stanie stacjonarnym u zdrowych dorosłych mężczyzn (n=6) po podaniu pojedynczej dawki 600 mg dożylnie radioznakowanego fosamilu ceftaroliny wynosiła 20,3 L (18.3-21,6 L), zbliżona do objętości płynu pozakomórkowego.

Eliminacja

Metabolizm

Ceftarolina fosamil jest rozpuszczalnym w wodzie prolekiem bioaktywnej ceftaroliny. Ceftarolina fosamil jest przekształcana w bioaktywną ceftarolinę w osoczu przez enzym fosfatazę, a stężenia proleku są mierzalne w osoczu głównie podczas infuzji dożylnej. Następuje hydroliza pierścienia beta-laktamowego ceftaroliny, w wyniku której powstaje nieaktywny mikrobiologicznie metabolit o otwartym pierścieniu – ceftarolina M-1. Średni (SD) stosunek stężenia ceftaroliny M-1 w osoczu do AUC0-∞ ceftaroliny po podaniu pojedynczego 600 mg fosamilu ceftaroliny w infuzji dożylnej u zdrowych dorosłych (n=6) z prawidłową czynnością nerek wynosi 28% (3,1%).

Po inkubacji ze zbiorczymi mikrosomami ludzkiej wątroby, ceftarolina była stabilna metabolicznie (< 12% obrotu metabolicznego), co wskazuje, że ceftarolina nie jest substratem dla wątrobowych enzymów CYP450.

Wydalanie

Ceftarolina i jej metabolity są eliminowane głównie przez nerki. Po podaniu pojedynczej dożylnej dawki 600 mg znakowanego radioaktywnie fosamilu ceftaroliny zdrowym dorosłym mężczyznom (n=6), około 88% radioaktywności zostało odzyskane w moczu, a 6% w kale w ciągu 48 godzin. Z radioaktywności odzyskanej w moczu około 64% zostało wydalone w postaci ceftaroliny i około 2% w postaci ceftaroliny M-1. Średni (SD) klirens nerkowy ceftaroliny wynosił 5,56 (0,20) L/h, co sugeruje, że ceftarolina jest eliminowana głównie przez filtrację kłębuszkową.

Specyficzne populacje

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

Po podaniu pojedynczej dożylnej dawki 600 mg produktu Teflaro, średnia geometryczna AUC0-∞ ceftaroliny u osób z łagodnymi (CrCl > 50 do ≤ 80 mL/min, n=6) lub umiarkowanym (CrCl > 30 do ≤ 50 mL/min, n=6) zaburzeniem czynności nerek była odpowiednio o 19% i 52% większa w porównaniu ze zdrowymi osobami z prawidłową czynnością nerek (CrCl > 80 mL/min, n=6). Po podaniu pojedynczej dożylnej dawki 400 mg produktu Teflaro, średnia geometryczna AUC0-∞ ceftaroliny u osób z ciężkimi (CrCl ≥ 15 do ≤30 mL/min, n=6) zaburzeniami czynności nerek była o 115% większa w porównaniu ze zdrowymi osobami z prawidłową czynnością nerek (CrCl > 80 mL/min, n=6). Zaleca się dostosowanie dawki u pacjentów z umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności nerek .

Pojedynczą dawkę 400 mg produktu Teflaro podawano osobom z ESRD (n=6) albo 4 godziny przed hemodializą (HD) albo 1 godzinę po niej. Średnia geometryczna wartość AUC0-∞ ceftaroliny po infuzji po HD była o 167% większa w porównaniu ze zdrowymi osobami z prawidłową czynnością nerek (CrCl > 80 mL/min, n=6). Średni odzysk ceftaroliny w dializacie po 4-godzinnej sesji HD wynosił 76,5 mg, czyli 21,6% podanej dawki. Zaleca się dostosowanie dawki u pacjentów z ESRD (zdefiniowanym jako CrCL < 15 mL/min), w tym u pacjentów otrzymujących HD .

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby

Farmakokinetyka ceftaroliny u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby nie została ustalona. Ponieważ ceftarolina nie ulega istotnemu metabolizmowi wątrobowemu, nie oczekuje się, aby zaburzenia czynności wątroby miały znaczący wpływ na klirens ogólnoustrojowy ceftaroliny.

Pacjenci geriatryczni

Po podaniu pojedynczej dożylnej dawki 600 mg produktu Teflaro zdrowym osobom w podeszłym wieku (≥ 65 lat, n=16), średnia geometryczna wartość AUC0-∞ ceftaroliny była o ~33% większa w porównaniu do zdrowych młodych dorosłych osób (18-45 lat, n=16). Różnica w AUC0-∞ wynikała głównie ze związanych z wiekiem zmian w czynności nerek. Dostosowanie dawkowania produktu Teflaro u pacjentów w podeszłym wieku powinno być oparte na czynności nerek.

Pacjenci pediatryczni

Farmakokinetykę ceftaroliny oceniano u młodocianych pacjentów (w wieku od 12 do 17 lat, n=7) z prawidłową czynnością nerek po podaniu pojedynczej dożylnej dawki 8 mg/kg mc. produktu Teflaro (lub 600 mg u osób o masie ciała > 75 kg). Średni klirens osoczowy i objętość dystrybucji w fazie końcowej dla ceftaroliny u młodzieży były podobne jak u zdrowych dorosłych (n=6) z prawidłową czynnością nerek w oddzielnym badaniu po podaniu pojedynczej dawki 600 mg dożylnie. Jednakże średnie wartości Cmax i AUC0-∞ dla ceftaroliny u młodzieży, która otrzymała pojedynczą dawkę 8 mg/kg, były odpowiednio o 10% i 23% mniejsze niż u zdrowych dorosłych, którzy otrzymali pojedynczą dawkę 600 mg dożylnie. Populacyjne analizy farmakokinetyczne wykazały, że farmakokinetyka ceftaroliny u pacjentów pediatrycznych w wieku od 2 miesięcy do < 18 lat była podobna do farmakokinetyki u pacjentów dorosłych po uwzględnieniu zmian masy ciała i dojrzewania. Nie przewidywano istotnych klinicznie różnic w AUC ceftaroliny u pacjentów w wieku od 12 dni do 2 miesięcy po urodzeniu i z ≥34 tygodniem wieku ciążowego w porównaniu z dorosłymi i pacjentami pediatrycznymi w wieku 2 miesięcy i starszymi, gdy podawano im zatwierdzoną, zalecaną dawkę dla każdej populacji pacjentów. .

Płeć

Po podaniu pojedynczej dożylnej dawki 600 mg produktu Teflaro zdrowym mężczyznom w podeszłym wieku (n=10) i kobietom (n=6) oraz zdrowym młodym dorosłym mężczyznom (n=6) i kobietom (n=10), średnie Cmax i AUC0-∞ dla ceftaroliny były podobne u mężczyzn i kobiet, chociaż u kobiet występowała tendencja do większego Cmax (17%) i AUC0-∞ (615%). Populacyjna analiza farmakokinetyczna nie wykazała istotnych różnic w AUC0-tau ceftaroliny w zależności od płci u pacjentów fazy 2/3 z ABSSSI lub CABP. Nie zaleca się dostosowania dawki w zależności od płci.

Rasa

Populacyjna analiza farmakokinetyczna została przeprowadzona w celu oceny wpływu rasy na farmakokinetykę ceftaroliny z wykorzystaniem danych z badań fazy 2/3 u dorosłych pacjentów z ABSSSI i CABP. Nie zaobserwowano istotnych różnic w AUC0-tau ceftaroliny w grupach rasy białej (n=35), latynoskiej (n=34) i czarnej (n=17) u pacjentów z ABSSSI. Pacjenci włączeni do badań CABP byli w większości zakwalifikowani do rasy białej (n=115); dlatego było zbyt mało pacjentów innych ras, aby wyciągnąć jakiekolwiek wnioski. Nie zaleca się dostosowania dawki na podstawie rasy.

Badania interakcji lekowych

Nie przeprowadzono badań klinicznych interakcji lek-lek z produktem Teflaro. Istnieje minimalny potencjał interakcji między lekiem Teflaro a substratami, inhibitorami lub induktorami CYP450; lekami, o których wiadomo, że podlegają aktywnemu wydzielaniu nerkowemu; oraz lekami, które mogą zmieniać nerkowy przepływ krwi.

Badania in vitro w mikrosomach ludzkiej wątroby wskazują, że ceftarolina nie hamuje głównych izoenzymów cytochromu P450 CYP1A1, CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 i CYP3A4. Badania in vitro na ludzkich hepatocytach wykazały również, że ceftarolina i jej nieaktywny metabolit o otwartym pierścieniu nie są induktorami CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 ani CYP3A4/5. Dlatego nie oczekuje się, aby produkt Teflaro hamował lub indukował klirens leków, które są metabolizowane przez te szlaki metaboliczne w sposób istotny klinicznie.

Populacyjna analiza farmakokinetyczna nie wykazała żadnych istotnych klinicznie różnic w ekspozycji na ceftarolinę (Cmax i AUC0-tau) u pacjentów w fazie 2/3 z ABSSSI lub CABP, którzy przyjmowali jednocześnie leki będące znanymi inhibitorami, induktorami lub substratami układu cytochromu P450; leki anionowe lub kationowe, o których wiadomo, że ulegają aktywnemu wydzielaniu nerkowemu; oraz leki rozszerzające lub zwężające naczynia krwionośne, które mogą zmieniać nerkowy przepływ krwi.

Mikrobiologia

Mechanizm działania

Ceftarolina jest cefalosporynowym lekiem przeciwbakteryjnym o aktywności in vitro wobec bakterii Gram-dodatnich i -ujemnych. Działanie bakteriobójcze ceftaroliny polega na wiązaniu się z podstawowymi białkami wiążącymi penicyliny (PBPs). Ceftarolina działa bakteriobójczo na S. aureus dzięki powinowactwu do PBP2a i na Streptococcus pneumoniae dzięki powinowactwu do PBP2x.

Oporność

Ceftarolina nie jest aktywna wobec bakterii Gram-ujemnych wytwarzających beta-laktamazy o rozszerzonym spektrum działania (ESBL) z rodzin TEM, SHV lub CTX-M, serynowe karbapenemazy (takie jak KPC), metalobeta-laktamazy klasy B lub klasy C (cefalosporynazy AmpC). Chociaż może wystąpić oporność krzyżowa, niektóre izolaty oporne na inne cefalosporyny mogą być wrażliwe na ceftarolinę.

Interakcje z innymi środkami przeciwbakteryjnymi

W badaniach in vitro nie wykazano antagonizmu pomiędzy ceftaroliną lub innymi powszechnie stosowanymi środkami przeciwbakteryjnymi (np, wankomycyną, linezolidem, daptomycyną, lewofloksacyną, azytromycyną, amikacyną, aztreonamem, tigecykliną i meropenemem).

Działanie przeciwbakteryjne

Ceftarolina wykazała aktywność wobec większości następujących bakterii, zarówno in vitro, jak i w zakażeniach klinicznych.

Zakażenia skóry

Bakterie Gram-dodatnie

Staphylococcus aureus (w tym izolaty wrażliwe na metycylinę i – oporne na metycylinę)

Bakterie oporne na metycylinęoporne izolaty)
Streptococcus pyogenes
Streptococcus agalactiae

Bakterie Gram-ujemne

Escherichia coli
Klebsiella pneumoniae
Klebsiella oxytocaWspólnota-…nabyte bakteryjne zapalenie płuc (CABP)

Bakterie gram-dodatnie

Streptococcus pneumonia
Staphylococcus aureus (tylko izolaty wrażliwe na metycylinę)

Bakterie gram-negatywne Bakterie

Haemophilus influenza
Klebsiella pneumonia
Klebsiella oxytoca
Escherichia coli

Dostępne są następujące dane in vitro, ale ich znaczenie kliniczne nie jest znane. Co najmniej 90 procent następujących bakterii wykazuje minimalne stężenie hamujące (MIC) in vitro mniejsze lub równe punktowi przełamania wrażliwości dla ceftaroliny wobec izolatów podobnego rodzaju lub grupy organizmów. Jednakże skuteczność ceftaroliny w leczeniu klinicznych zakażeń wywołanych przez te bakterie nie została ustalona w odpowiednich i dobrze kontrolowanych badaniach klinicznych.

Bakterie gram-dodatnie

Streptococcus dysgalactiae

Bakterie gram-ujemne bakterie

Citrobacter koseri
Citrobacter freundii
Enterobacter cloacae
Enterobacter aerogenes
Moraxella catarrhalis
Morganella morganii
Proteus mirabilis
Haemophilus parainfluenzae

Metody badania wrażliwości

W celu uzyskania szczegółowych informacji dotyczących kryteriów interpretacji testu wrażliwości i związanych z nim metod badania oraz standardów kontroli jakości uznanych przez FDA dla tego leku, proszę zobaczyć: https://www.fda.gov/STIC

Badania kliniczne

Acute Bacterial Skin And Skin Structure Infections(ABSSSI)

Dorośli pacjenci

Łącznie 1396 dorosłych z klinicznie udokumentowanym powikłanym zakażeniem skóry i struktur skórnych zostało włączonych do dwóch identycznych randomizowanych, wieloośrodkowych, wielonarodowych, podwójnie ślepych, nie gorszych badań (badanie 1 i 2) porównujących Teflaro (600 mg podawane dożylnie w ciągu 1 godziny co 12 godzin) z wankomycyną plus aztreonamem (1 g wankomycyny podawanej dożylnie w ciągu 1 godziny, a następnie 1 g aztreonamu podawanego dożylnie w ciągu 1 godziny co 12 godzin). Czas trwania leczenia wynosił od 5 do 14 dni. Przejście na leczenie doustne nie było dozwolone. Zmodyfikowana populacja badana (ang. Modified Intent-to-Treat, MITT) obejmowała wszystkich pacjentów, którzy otrzymali jakąkolwiek dawkę leku zgodnie z randomizowaną grupą leczenia. Do populacji Clinically Evaluable (CE) włączono pacjentów z populacji MITT, którzy wykazali wystarczające przestrzeganie protokołu.

Aby ocenić efekt leczenia ceftaroliną, przeprowadzono analizę u 797 pacjentów z ABSSSI (takim jak głębokie/rozległe zapalenie tkanki łącznej lub zakażenie rany), dla których efekt leczenia środkami przeciwbakteryjnymi może być poparty dowodami historycznymi. W tej analizie oceniano odsetek pacjentów, którzy odpowiedzieli na leczenie na podstawie uzyskania zarówno ustąpienia rozprzestrzeniania się zmian, jak i braku gorączki w 3. dniu badania w następującej podgrupie pacjentów:

Pacjenci ze zmianą o wielkości ≥ 75 cm² i posiadający jeden z następujących typów zakażenia:

• Duży ropień z ≥ 5 cm otaczającego rumienia
• Zakażenie rany
• Głębokie/rozległe zapalenie tkanki łącznej

Wyniki tej analizy przedstawiono w Tabeli 9.

Tabela 9: Clinical Responders at Study Day 3 from Two Adult Phase 3 ABSSSI Trials

	Teflaro n/N (% )	Wankomycyna/ Aztreonam n/N (% )	Różnica w leczeniu (2-sided 95% CI)
ABSSSITrial 1	148/200 (74.0)	135/209 (64.6)	9.4 (0.4, 18.2)
ABSSSITrial 2	148/200 (74.0)	128/188 (68.1)	5.9 (-3.1, 14.9)

Analizy określone w protokole obejmowały wskaźniki wyleczeń klinicznych w teście wyleczenia (ang. Test of Cure, TOC) (wizyta 8 do 15 dni po zakończeniu terapii) we współprymarnych populacjach CE i MITT (Tabela 10) oraz wskaźniki wyleczeń klinicznych w TOC według patogenu w populacji ocenianej mikrobiologicznie (ang. Microbiologically Evaluable, ME) (Tabela 11). Nie ma jednak wystarczających danych historycznych, aby ustalić wielkość efektu działania leku dla leków przeciwbakteryjnych w porównaniu z placebo w punkcie czasowym TOC. Dlatego porównania produktu leczniczego Teflaro z wankomycyną plus aztreonamem na podstawie wskaźników odpowiedzi klinicznej w TOC nie mogą być wykorzystane do ustalenia braku wyższości.

Tabela 10: Clinical Cure Rates at TOC from Two Adult Phase 3 ABSSSI Trials

	Teflaro n/N (% )	Vancomycin/ Aztreonam n/N (% )	Treatment Difference (2-sided 95% CI)
Próba 1
CE	288/316 (91.1)	280/300 (93.3)	-2.2 (-6.6, 2.1)
MITT	304/351 (86.6)	297/347 (85.6)	1.0 (-4.2, 6.2)
Próba 2
CE	271/294 (92.2)	269/292 (92.1)	0.1 (-4.4., 4.5)
MITT	291/342 (85.1)	289/338 (85.5)	-0.4 (-5.8, 5.0)

Table 11: Clinical Cure Rates at TOC by Pathogen from Two Adult Integrated Phase 3 ABSSSI Trials

	Teflaro n/N (%)	Vancomycin/ Aztreonam n/N (% )
Gram-dodatnie:
MSSA (methicillin-susceptible)	212/228 (93.0%)	225/238 (94,5%)
MRSA (metycylinooporna)	142/152 (93.4%)	115/122 (94.3%)
Streptococcus pyogenes	56/56 (100%)	56/58 (96.6%)
Streptococcus agalactiae	21/22 (95,5%)	18/18 (100%)
Gram-ujemny:
Escherichia coli	20/21 (95.2%)	19/21 (90,5%)
Klebsiella pneumoniae	17/18 (94.4%)	13/14 (92.9%)
Klebsiella oxytoca	10/12 (83.3%)	6/6 (100%)

Z 693 pacjentów w populacji MITT w ramieniu Teflaro w dwóch badaniach ABSSSI, 20 pacjentów miało wyjściową bakteriemię S. aureus (dziewięciu MRSA i jedenastu MSSA). Trzynastu z tych dwudziestu pacjentów (65%) uzyskało odpowiedź kliniczną na ABSSSI w 3. dniu badania, a 18/20 (90%) uznano za sukces kliniczny w zakresie ABSSSI w TOC.

Pacjenci pediatryczni

Badanie pediatryczne ABSSSI było randomizowanym, prowadzonym w grupach równoległych, aktywnie kontrolowanym badaniem u pacjentów pediatrycznych w wieku od 2 miesięcy do < 18 lat.

Łącznie 163 dzieci w wieku od 2 miesięcy do < 18 lat z klinicznie udokumentowanym ABSSSI zostało włączonych do randomizowanego, wieloośrodkowego, wielonarodowego, prowadzonego w grupach równoległych, aktywnie kontrolowanego badania porównującego produkt Teflaro z wankomycyną lub cefazoliną (każde z opcjonalnym aztreonamem). Czas trwania leczenia wynosił od 5 do 14 dni. Dozwolona była zmiana na leczenie doustne cefaleksyną, klindamycyną lub linezolidem po 3. dniu badania. Do zmodyfikowanej populacji badanej (ang. Modified Intent-to-Treat, MITT) włączono wszystkich pacjentów, którzy otrzymali jakąkolwiek dawkę leku zgodnie z randomizacją do grupy leczonej.

Głównym celem badania była ocena bezpieczeństwa i tolerancji produktu Teflaro. Badanie nie było przeznaczone do porównawczej analizy skuteczności i żaden punkt końcowy skuteczności nie został określony jako pierwszorzędowy.

Aby ocenić efekt leczenia produktem Teflaro, przeprowadzono analizę 159 pacjentów z ABSSSI w populacji MITT. W tej analizie oceniano wskaźniki odpowiedzi na leczenie na podstawie osiągnięcia zarówno ustąpienia rozprzestrzeniania się zmian, jak i braku gorączki w dniu badania 3.

Odpowiedź kliniczna w dniu badania 3. wyniosła 80,4% (86/107) w grupie ceftaroliny i 75,0% (39/52) w grupie komparatora, z różnicą w leczeniu wynoszącą 5.4% (95% CI — 7,8, 20,3).

Kliniczne wskaźniki wyleczenia przy wizycie testu wyleczenia (8 do 15 dni po zakończeniu leczenia) dla pediatrycznego badania ABSSSI wynosiły 94,4% (101/107) dla Teflaro i 86,5% (45/52) dla komparatora, z różnicą leczenia 7,9 (95% CI — 1,2, 20,2). Nieokreślone wyniki wystąpiły w stawkach 5.6% (6/107) dla grupy ceftaroliny i 11.5% (6/52) dla grupy komparatora i stawki klinicznego niepowodzenia były 0% (0/107) dla grupy ceftaroliny i 1.9% (1/52) dla grupy komparatora.

Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność produktu Teflaro oceniano w pojedynczym badaniu, do którego włączono 11 pacjentów pediatrycznych w wieku ciążowym ≥34 tygodni i w wieku poporodowym od 12 dni do mniej niż 2 miesięcy ze znanymi lub podejrzewanymi zakażeniami. Większość pacjentów (8 z 11) otrzymywała 6 mg/kg mc. produktu Teflaro co 8 godzin w postaci infuzji dożylnej w ciągu 60 minut.

Aby ocenić efekt leczenia ceftaroliną, przeprowadzono analizę u pacjentów z CABP, dla których efekt leczenia środkami przeciwbakteryjnymi może być poparty dowodami historycznymi. Punktem końcowym analizy było spełnienie przez badanych kryteriów objawowych w 4. dniu terapii: osoba reagująca musiała zarówno (a) być w stabilnym stanie, na podstawie temperatury, częstości akcji serca, częstości oddechów, ciśnienia krwi, saturacji tlenem i stanu psychicznego; (b) wykazywać poprawę od linii podstawowej w zakresie co najmniej jednego objawu kaszlu, duszności, opłucnowego bólu w klatce piersiowej lub wytwarzania plwociny, przy jednoczesnym braku pogorszenia w zakresie któregokolwiek z tych czterech objawów. W analizie wykorzystano populację mikrobiologiczną intent-to-treat (populacja mITT) zawierającą tylko uczestników z potwierdzonym patogenem bakteryjnym na linii podstawowej. Wyniki dla tej analizy przedstawiono w Tabeli 12.

Tabela 12: Response Rates at Study Day 4 (72-96 hours) from Two Adult Phase 3 CABP Trials

	Teflaro n/N (% )	Ceftriakson n/N (% )	Różnica w leczeniu (2-sided 95% CI)
CABP Trial 1	48/69 (69.6%)	42/72 (58.3%)	11.2 (-4.6,26.5)
CABP Trial 2	58/84 (69,0%)	51/83 (61,4%)	7,6 (-6,8,21.8)

Analizy określone w protokole obejmowały wskaźniki wyleczeń klinicznych w TOC (8 do 15 dni po zakończeniu terapii) we współpriorytetowych populacjach Modified Intent-to-Treat Efficacy (MITTE) i CE (Tabela 13) oraz wskaźniki wyleczeń klinicznych w TOC według patogenu w populacji Microbiologically Evaluable (ME) (Tabela 14). Nie ma jednak wystarczających danych historycznych do ustalenia wielkości efektu działania leku w przypadku leków przeciwbakteryjnych w porównaniu z placebo w punkcie czasowym TOC. Dlatego porównania produktu leczniczego Teflaro z ceftriaksonem na podstawie wskaźników odpowiedzi klinicznej w punkcie TOC nie można wykorzystać do stwierdzenia braku wyższości. W żadnym z badań nie stwierdzono statystycznej przewagi produktu Teflaro nad ceftriaksonem pod względem wskaźników odpowiedzi klinicznej. Populacja MITTE obejmowała wszystkich pacjentów, którzy otrzymali jakąkolwiek dawkę badanego leku zgodnie z randomizowaną grupą leczenia i znajdowali się w III lub IV klasie ryzyka PORT (Pneumonia Outcomes Research Team). Populacja CE obejmowała pacjentów z populacji MITTE, którzy wykazali wystarczające przestrzeganie protokołu.

Tabela 13: Clinical Cure Rates at TOC from Two Adult Phase 3 CABP Trials

	Teflaro n/N (% )	Ceftriakson n/N (% )	Różnica w leczeniu (2-sided 95 % CI)
CABP Trial 1
CE	194/224 (86.6%)	183/234 (78.2%)	8.4 (1.4, 15.4)
MITTE	244/291 (83.8%)	233/300 (77.7%)	6,2 (-0,2, 12,6)
CABP Trial 2
CE	191/232 (82,3%)	165/214 (77.1%)	5.2 (-2.2, 12.8)
MITTE	231/284 (81.3%)	203/269 (75.5%)	5.9 (-1.0, 12.8)

Tabela 14: Clinical Cure Rates at TOC by Pathogen from Two Adult Integrated Phase 3 CABP Trials

	Teflaro n/N (% )	Ceftriaxone n/N (% )
Gram-dodatnie:
Streptococcus pneumoniae	54/63 (85,7%)	41/59 (69.5%)
Staphylococcus aureus (tylko izolaty wrażliwe na metycylinę)	18/25 (72,0%)	14/25 (56,0%)
Gram-ujemne:
Haemophilus influenzae	15/18 (83,3%)	17/20 (85,0%)
Klebsiella pneumoniae	12/12 (100%)	10/12 (83.3%)
Klebsiella oxytoca	5/6 (83.3%)	7/8 (87.5%)
Escherichia coli	10/12 (83.3%)	9/12 (75.0%)

Pacjenci pediatryczni

Badanie pediatryczne CABP było randomizowanym, prowadzonym w grupach równoległych, aktywnie kontrolowanym badaniem u pacjentów pediatrycznych w wieku od 2 miesięcy do < 18 lat.

Do randomizowanego, wieloośrodkowego, wielonarodowego, aktywnie kontrolowanego badania porównującego Teflaro z ceftriaksonem włączono łącznie 161 dzieci z rozpoznaniem CABP. Do badania włączono pacjentów z nowymi lub postępującymi naciekami płucnymi na radiogramie klatki piersiowej oraz oznakami i objawami zgodnymi z CABP, w tym z ostrym początkiem lub nasilającymi się objawami kaszlu, tachypnea, wytwarzaniem plwociny, chrząkaniem, bólem w klatce piersiowej, sinicą lub zwiększoną pracą oddechową, z potrzebą hospitalizacji i leczenia dożylnego. Czas trwania leczenia wynosił od 5 do 14 dni. W 4. dniu badania można było przejść na leczenie doustne amoksycyliną klawulanianową.

Głównym celem badania była ocena bezpieczeństwa stosowania i tolerancji preparatu Teflaro. Badanie nie było przeznaczone do porównawczej analizy skuteczności, a żaden punkt końcowy skuteczności nie został określony jako pierwszorzędowy.

Aby ocenić efekt leczenia produktem Teflaro, przeprowadzono analizę u 143 pacjentów z CABP w populacji MITT. W analizie tej oceniano wskaźniki odpowiedzi na leczenie w czwartym dniu badania na podstawie uzyskania poprawy w zakresie co najmniej 2 z 7 objawów (kaszel, duszność, ból w klatce piersiowej, wytwarzanie plwociny, dreszcze, uczucie ciepła / gorączka i nietolerancja wysiłku fizycznego lub senność) i pogorszenia w zakresie żadnego z tych objawów.

Odpowiedź kliniczna w czwartym dniu badania wyniosła 69.2% (74/107) dla Teflaro i 66,7% (24/36) dla komparatora, z różnicą leczenia 2,5% (95% CI — 13,9, 20,9).

Clinical cure rates at test of cure were 87,9% (94/107) dla Teflaro i 88,9% (32/36) dla komparatora, z różnicą leczenia -1,0 (95% CI — 11,5, 14,1).

Clinical cure rates at test of cure were 87,9% (94/107) dla Teflaro i 88,9% (32/36) dla komparatora, z różnicą leczenia -1,0 (95% CI — 11,5, 14,1).