Rare Disease Database

Objawy i początek objawów u pacjentów z dyskeratozą wrodzoną różnią się znacznie w zależności od zmutowanego genu, charakteru mutacji, liczby pokoleń, w których mutacja została odziedziczona i ewentualnie innych czynników genetycznych i środowiskowych. Jednak nawet wśród członków tej samej rodziny objawy i początek choroby mogą się do pewnego stopnia różnić. W niektórych rodzinach choroba staje się cięższa i ujawnia się wcześniej w życiu, w kolejnych pokoleniach. Jedną z cech charakterystycznych jest to, że z wyjątkiem bardzo ciężkich postaci (zespół Hoyeraala-Hreidarssona i w pewnym stopniu zespół Revesza), objawy kliniczne nie są obecne przy urodzeniu, ale rozwijają się w dzieciństwie, okresie dojrzewania, a w niektórych przypadkach dopiero pod koniec życia. Ogólnie rzecz biorąc, im wcześniej choroba staje się widoczna, tym bardziej prawdopodobne jest, że jest ona ciężka i szybko postępuje. Analogicznie, im później w życiu pojawiają się objawy kliniczne, tym łagodniejsza jest postać choroby i wolniejszy jej postęp. Wyjątkiem jest ryzyko zachorowania na raka i białaczkę, które wzrasta wraz z wiekiem i jest częstsze u pacjentów z umiarkowaną lub łagodną postacią choroby. Pacjenci z klasyczną postacią dyskeratozy wrodzonej to ci, u których występują pierwotnie opisane nieprawidłowości skóry, paznokci i jamy ustnej. U tych pacjentów nieprawidłowości skóry i paznokci pojawiają się zwykle przed 10 rokiem życia, a niewydolność szpiku kostnego do 20 roku życia. U około 80-90% pacjentów z klasyczną dyskeratozą wrodzoną niewydolność szpiku kostnego występuje do 30 roku życia. W niektórych przypadkach niewydolność szpiku kostnego pojawia się przed wystąpieniem objawów skórnych, paznokciowych lub dotyczących błon śluzowych. Pacjenci z łagodną postacią dyskeratozy wrodzonej mogą nie mieć widocznych objawów (bezobjawowo) w wieku 30 lub 40 lat i często występują tylko z jedną z cech klinicznych związanych z dyskeratozą wrodzoną, takich jak niewydolność szpiku kostnego, zwłóknienie płuc, zwłóknienie wątroby lub osteoporoza. Zmiany skórne i paznokciowe, mogą być tak łagodne, że są przeoczone, lub nie zauważone.

Forma sprzężona z chromosomem X i niektóre z form sporadycznych często występują jako klasyczna dyskeratoza wrodzona, podczas gdy osoby z autosomalną dominującą formą dyskeratozy wrodzonej często mają tendencję do posiadania mniejszej liczby nieprawidłowości i późniejszego wystąpienia objawów. Nieprawidłowości skóry i błon śluzowych są zwykle łagodniejsze w postaci autosomalnej dominującej. Postać autosomalna recesywna może różnić się dramatycznie, u niektórych osób dochodzi do niewydolności szpiku kostnego we wczesnym dzieciństwie, podczas gdy u innych nie występują żadne nieprawidłowości krwi aż do 40 roku życia. Chociaż te wyniki są typowe dla wielu przypadków, indywidualne przypadki mogą okazać się inne.

Zmiany skóry, paznokci i jamy ustnej

Nieprawidłowości skórne związane z dyskeratozą wrodzoną obejmują nieprawidłowe ciemne przebarwienia skóry z wzorcem dystrybucji przypominającym siatkę (hiperpigmentacja siateczkowata). Dotknięte obszary mogą pojawiać się jako szarawe, płaskie plamy (plamki) na zdegenerowanej (zanikowej) lub jasnej plamie skóry. Najczęściej dotknięte są twarz, szyja i ramiona.

Nieprawidłowości paznokci zwykle dotyczą paznokci u rąk przed paznokciami u nóg i charakteryzują się szczelinami, niedorozwojem (hipoplazją) i ostatecznie degeneracją i zniekształceniem dotkniętych paznokci. Niektóre osoby mogą ostatecznie stracić dotknięte chorobą paznokcie.

Rozwój białych, zgrubiałych plam na błonach śluzowych jamy ustnej (leukoplakia jamy ustnej) zwykle rozwija się powoli, pojawiając się w dowolnym miejscu w drugiej, trzeciej lub czwartej dekadzie życia. Chociaż dotyczy to głównie jamy ustnej, w rzadkich przypadkach może dojść do zajęcia błon śluzowych odbytu i cewki moczowej.

Niewydolność szpiku kostnego

Większość osób z dyskeratozą wrodzoną w końcu rozwija niewydolność szpiku kostnego, charakteryzującą się niedoborem wszystkich trzech głównych typów komórek krwi (tj. krwinek czerwonych, krwinek białych i płytek krwi) – stan zwany pancytopenią. Szpik kostny produkuje wyspecjalizowane komórki (krwiotwórcze komórki macierzyste), które rosną i ostatecznie przekształcają się w czerwone krwinki (erytrocyty), białe krwinki (leukocyty) i płytki krwi. Komórki te są uwalniane do krwioobiegu i przemieszczają się po całym organizmie, pełniąc swoje określone funkcje. Czerwone krwinki dostarczają tlen do organizmu, białe krwinki pomagają w zwalczaniu infekcji, a płytki krwi pozwalają organizmowi tworzyć skrzepy, aby zatrzymać krwawienie. Stopień niewydolności szpiku kostnego może być bardzo różny, od bardzo łagodnego z zaburzeniami tylko jednego rodzaju komórek krwi, do bardzo ciężkiego z niską liczbą wszystkich linii komórek krwi. Badanie szpiku kostnego wykazuje zmniejszoną liczbę komórek progenitorowych produkujących komórki krwi (hipopcelularny lub pusty szpik kostny). Czasami nie tylko morfologia krwi jest nieprawidłowa, ale również same komórki krwi mogą wykazywać nieprawidłowości, takie jak różnice chromosomalne (kariotypowe). Wyniki te są zwykle opisywane jako mielodysplazja lub zespół mielodysplastyczny (MDS). Pacjenci z MDS są w grupie podwyższonego ryzyka rozwoju białaczki, szczególnie jeśli są one związane z pewnymi nieprawidłowościami kariotypowymi, takimi jak tylko jeden chromosom 7 (monosomia 7) przez długi okres czasu. W rzadkich przypadkach MDS lub białaczka mogą być pierwszą manifestacją choroby.

Pancytopenia (niska liczba komórek krwi wszystkich linii komórkowych) może powodować różnorodne objawy. Siniaki, małe czerwone plamki na skórze (wybroczyny), bladość skóry i częste infekcje mogą być pierwszymi objawami niewydolności szpiku kostnego. Specyficzne objawy i postęp choroby różnią się w zależności od przypadku. Niektóre osoby mogą mieć łagodne objawy, które pozostają stabilne przez wiele lat; inne mogą mieć poważne objawy, które mogą postępować do zagrażających życiu powikłań. Niewydolność szpiku kostnego może rozwijać się w dzieciństwie lub nie stać się poważne aż do dorosłości.

Osoby z niedokrwistością może wystąpić zmęczenie, zwiększone zapotrzebowanie na sen, osłabienie, światłowstręt, zawroty głowy, drażliwość, bóle głowy, blady kolor skóry, trudności w oddychaniu (duszność), i objawy sercowe. U osób z niską liczbą białych krwinek (leukopenią) występuje zwiększone ryzyko zakażeń bakteryjnych i grzybiczych. Osoby z niską liczbą płytek krwi (trombocytopenia) są bardziej podatne na nadmierne siniaki po minimalnym urazie oraz na samoistne krwawienia z błon śluzowych, zwłaszcza dziąseł i nosa.

Niektórzy pacjenci z tą samą nieprawidłowością genetyczną odpowiedzialną za dyskeratozę wrodzoną mogą występować tylko z niewydolnością szpiku kostnego. Nasilenie niewydolności szpiku kostnego u tych pacjentów może być bardzo różne, od wpływu tylko na jedną lub dwie wartości krwi we krwi obwodowej, do pełnego obrazu z niską liczbą krwi we wszystkich liniach komórkowych, stanu określanego jako niedokrwistość aplastyczna. Cechy skóry lub inne objawy związane z dyskeratozą wrodzoną mogą nie występować lub być tak łagodne, że nie są doceniane. Pacjenci ci są często początkowo błędnie diagnozowani jako cierpiący na idiopatyczną niedokrwistość aplastyczną (patrz także poniżej). Czy pacjenci z genetyczną nieprawidłowością dla dyskeratozy wrodzonej, ale wykazujący jedynie niewydolność szpiku kostnego powinni być klasyfikowani jako mający dyskeratozę wrodzoną jest kontrowersyjne, alternatywne klasyfikacje stosowane to atypowa dyskeratoza wrodzona lub niedokrwistość aplastyczna z krótkimi telomerami. Ważne jest, że u tych osób plan leczenia, odpowiedź na leczenie, nadzór nad chorobą i rokowanie różnią się od pacjentów z idiopatyczną niedokrwistością aplastyczną. Ponadto, ze względu na dziedziczny charakter choroby, członkowie rodziny osoby dotkniętej chorobą mogą być również narażeni na ryzyko.

Białaczka i rak

Osoby z dyskeratozą wrodzoną mają również predyspozycje do rozwoju białaczki i raka (nowotworu złośliwego), zwłaszcza raka kolczystokomórkowego głowy i szyi, a zwłaszcza w miejscu leukoplakii. W przypadku wystąpienia raka, zwykle nie rozwija się on do około 30 roku życia. Białaczka i rak występują więc częściej u osób, które mają umiarkowaną lub łagodniejszą postać dyskeratosis congenita. Osoby, które przeszły przeszczep komórek macierzystych lub szpiku kostnego w celu leczenia ich niewydolności szpiku kostnego są również narażone na ryzyko rozwoju raka w późniejszym okresie życia. W rzadkich przypadkach białaczka lub rak mogą być pierwszą manifestacją choroby.

Choroby płuc

Rozwój choroby płuc (zwłóknienie płuc) jest często spotykany u pacjentów z dyskeratozą wrodzoną. Zwykle rozwija się ona później niż nieprawidłowości skórne i niewydolność szpiku kostnego, jednak u niektórych pacjentów z łagodną chorobą zwłóknienie płuc może być pierwszym lub jedynym oczywistym objawem. U tych pacjentów choroba ujawnia się zwykle w wieku 50-60 lat. Przyczyna zwłóknienia płuc u pacjentów z dyskeratosis congenita nie jest w pełni poznana. Trudności w oddychaniu i obniżona czynność płuc mogą być objawami choroby płuc. Palenie tytoniu wydaje się przyspieszać postęp choroby płuc.

Inne objawy

Odnotowano szereg dodatkowych objawów u osób z dyskeratozą wrodzoną. Objawy te występują z dużo mniejszą częstotliwością niż wyżej wymienione objawy. Do tych rzadszych objawów należą: nadmierne łzawienie oczu spowodowane niedrożnością kanalików łzowych (epiphora), nadmierne pocenie się (hyperhidrosis) dłoni i podeszew stóp, ubytki i wypadanie zębów, zwężenie przełyku (esophageal stricture), anomalie układu moczowego, zwłaszcza hipospadyzm, wczesne siwienie i przedwczesne wypadanie włosów, choroby płuc i niski wzrost, choroby wątroby, niedorozwinięte jądra (hipogonadyzm), brak zejścia jąder do moszny i nieprawidłowości w układzie kostnym.

U niektórych dzieci dotkniętych tą chorobą mogą wystąpić opóźnienia w osiąganiu kamieni milowych rozwoju i trudności w uczeniu się. Zgłaszano dodatkowe objawy, które występują w mniej niż 10 procentach przypadków, w tym głuchotę lub nieprawidłowości siatkówki oka.

Zespół Hoyeraal-Hreidarsson

Uważany niegdyś za odrębne zaburzenie, zespół Hoyeraal-Hreidarsson jest obecnie identyfikowany jako ciężka odmiana dyskeratozy wrodzonej. Objawy występują zwykle w pierwszym roku życia i obejmują poważne opóźnienie wzrostu, które występuje przed urodzeniem (wewnątrzmaciczne opóźnienie wzrostu), niewydolność szpiku kostnego, niedobory układu odpornościowego, niedorozwój móżdżku (hipoplazja móżdżku), niezdarność spowodowaną niezdolnością do koordynacji ruchów dobrowolnych (ataksja) oraz mikrocefalię, stan, który wskazuje, że obwód głowy jest mniejszy niż można by się spodziewać dla wieku i płci niemowlęcia. U tych dzieci mogą występować nieprawidłowości jelitowe, od złego wchłaniania do ciężkiego zapalenia z wrzodami. Niewydolność szpiku kostnego i niedobór układu odpornościowego mogą powodować zagrażające życiu powikłania. Ze względu na złożoność choroby i poważne upośledzenie funkcji wielu narządów, rokowanie u dzieci z zespołem Hoyeraala-Hreidarssona jest zwykle złe. Dzieci te często umierają zanim rozwiną się u nich charakterystyczne nieprawidłowości paznokci i skóry.

Zespół Revesza

Zespół Revesza jest inną ciężką postacią dyskeratosis congenita, która może przebiegać podobnie do zespołu Hoyeraala-Hreidarssona, ale dodatkowo wiąże się z nieprawidłowościami oka (obustronna retinopatia wysiękowa, retinopatia Coatsa).