Wysoki hematokryt jako czynnik ryzyka zakrzepicy żylnej. Przyczyna czy niewinny obserwator? | Grain of sound

W prasie laickiej często stwierdza się, że długodystansowe podróże lotnicze powodują zakrzepicę żylną poprzez odwodnienie w samolocie, prowadzące do nadlepkości krwi, co z kolei sprzyja zakrzepicy. Powszechną radą, która jest udzielana, aby zapobiec zakrzepicy po podróży samolotem jest zatem „picie dużej ilości płynów” (http://www.britishairways.com/travel/healthmed-cond/public/en_gb#DVT). Ta koncepcja gęstej, wolno płynącej krwi jest najwyraźniej intuicyjnie atrakcyjna jako przyczyna zakrzepicy. Pasowałaby również do klasycznej triady Virchowa, który postulował, że zakrzepica jest spowodowana wystąpieniem zastoju, zaburzeniem składu krwi lub zmianami w ścianie naczynia.1 Wysoka lepkość mogłaby być uznana zarówno za zaburzenie składu krwi, jak i za przyczynę zastoju. Mimo to lepka krew, o której świadczą wysokie wartości hematokrytu, była słabo zbadana jako czynnik ryzyka zakrzepicy żylnej w populacji ogólnej. Badanie przeprowadzone przez Braekkan i współpracowników w tym numerze czasopisma jest zatem mile widzianym wkładem do literatury naukowej.2 Ich wyniki z badania Tromsø (duże badanie zdrowia w Tromsø, Norwegia) pokazują współczynnik zagrożenia 1,25 na 5% wzrost hematokrytu.2 W analizie opartej na kategoriach, hematokryt w górnym 20 percentylu okazał się być związany z 1,5-krotnie zwiększonym ryzykiem zakrzepicy żylnej. Jednak ważnym pytaniem, na które nie odpowiedziano w tym badaniu, jest to, czy związek ten jest przyczynowy, czy też można go wyjaśnić obecnością innych chorób, które powodują zarówno wysoki hematokryt, jak i zakrzepicę żylną.

Zakrzepica żylna, jak sama nazwa wskazuje, jest spowodowana wykrzepianiem wewnątrznaczyniowym w żyłach, co prowadzi do często dużych skrzeplin i niedrożności żylnej. Skrzepliny mogą odrywać się od miejsca pierwotnego i przemieszczać się do płuc, powodując zatorowość płucną. Około 10% zatorów płucnych jest natychmiastowo śmiertelnych, a dodatkowe 5% powoduje zgon w późniejszym okresie, pomimo rozpoznania i leczenia. U co najmniej 10% pacjentów z objawową zakrzepicą żylną w ciągu 5 lat rozwija się ciężki zespół pozakrzepowy.3 Roczna zapadalność na zakrzepicę żylną wynosi około 2 przypadki na 1000 osób4,5 i wykazuje silną zależność od wieku.6 Dwie trzecie przypadków zakrzepicy żylnej to zakrzepica żył głębokich kończyn dolnych, a jedną trzecią stanowi zatorowość płucna z lub bez objawowej zakrzepicy żył głębokich.7,8

Zakrzepica żylna ma wiele przyczyn związanych zarówno z genetycznymi, jak i środowiskowymi czynnikami ryzyka. Najczęstsze genetyczne czynniki ryzyka zakrzepicy żylnej to mutacja czynnika V Leiden9 i mutacja protrombiny G20210A,10 obie obecne u kilku procent populacji kaukaskiej. Dobrze znane środowiskowe czynniki ryzyka to wiek, stosowanie doustnych środków antykoncepcyjnych, ciąża, niedawno przebyty zabieg chirurgiczny, poważny uraz, unieruchomienie i choroby nowotworowe.11

Hematokryt, wyrażony jako % (udział krwinek czerwonych w całkowitej objętości krwi), można obliczyć na podstawie stężenia krwinek czerwonych i średniej objętości ciała. Podwyższony poziom hematokrytu jest spowodowany albo wzrostem liczby czerwonych krwinek (erytrocytoza) albo odwodnieniem. Erytrocytoza może być spowodowana przez choroby dotyczące szpiku kostnego (erytrocytoza pierwotna, np. polytemia vera) lub przez choroby lub środowisko wpływające na wysycenie krwi tlenem (erytrocytoza wtórna). W tej ostatniej sytuacji szpik kostny produkuje więcej czerwonych krwinek, aby zrównoważyć spadek nasycenia tlenem. U osób zdrowych, hipoksja hipobaryczna występująca na dużych wysokościach prowadzi do zwiększenia hematokrytu. U osób żyjących w takich warunkach, szpik kostny kompensuje spadek nasycenia tlenem poprzez zwiększenie produkcji czerwonych krwinek (poprzez erytropoetynę).12 Sportowcy wykorzystują to zjawisko trenując na dużych wysokościach, aby skorzystać z większego potencjału przenoszenia tlenu we krwi po powrocie do warunków normobarycznych, normoksycznych.

Na poziomie morza, erytrocytoza, która nie wynika z wewnętrznego problemu w szpiku kostnym (erytrocytoza wtórna) jest w większości przypadków nabyta (przyczyny wrodzone są rzadkie i nie będą tutaj omawiane). Nabyta erytrocytoza może być spowodowana stosowaniem egzogennej erytropoetyny lub patologicznym wytwarzaniem erytropoetyny przez niektóre guzy (np. rak przytarczyc/ gruczolaki, rak wątrobowokomórkowy, rak nerkowokomórkowy, guz chromochłonny), ale ogólnie jest wynikiem warunków, które prowadzą do niedotlenienia. Oczywistymi przykładami są palenie tytoniu i choroby płuc, ale wrodzone choroby serca z przemieszczeniem krążeniowo-oddechowym z prawej do lewej strony również prowadzą do zwiększonego wytwarzania erytropoetyny.13

Zwiększone ryzyko zakrzepicy żylnej i tętniczej w związku z pierwotną erytrocytozą zostało dobrze opisane. Mechanizmy są jednak złożone i dyskutowane14 , a bezpośrednia zależność między poziomem hematokrytu a ryzykiem zakrzepicy żylnej nie jest w tych warunkach jednoznacznie obecna. W starym badaniu z 1978 roku wykazano uderzającą korelację między stężeniem hematokrytu a zakrzepicą u pacjentów z policytemią vera,15 ale korelacja ta nie została potwierdzona w niedawnym badaniu, w którym nie wykazano takiej zależności.16

W odniesieniu do związku zakrzepicy żylnej z hematokrytem w populacji ogólnej dane są skąpe i niejednoznaczne. Vaya i wsp. przeprowadzili badanie case-control w grupie 109 pacjentów z pierwszą zakrzepicą żył głębokich, bez trombofilii, oraz 121 zdrowych osób z grupy kontrolnej. Stwierdzili, że odsetek przypadków z hematokrytem powyżej 45% był wyższy w grupie chorych niż w grupie kontrolnej, tj. 43% w porównaniu z 27%. Związek ten był osłabiony, gdy w modelu wieloczynnikowym uwzględniono kilka innych czynników.17 W innym badaniu populacyjnym (badanie LITE, badanie kohortowe z udziałem osób w wieku powyżej 45 lat) nie wykazano związku między wysokim hematokrytem a ryzykiem żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej, ale autorzy zastosowali stosunkowo niski poziom odcięcia dla hematokrytu (43,5%).18

Mocną stroną nowego badania przeprowadzonego przez Braekkana i współpracowników jest to, że jest ono duże, prospektywne i przeprowadzone w populacji ogólnej, z wysokim odsetkiem odpowiedzi, długą obserwacją i dobrze ocenionymi żylnymi zdarzeniami zakrzepowo-zatorowymi.2 Możemy zatem założyć, że związek stwierdzony między wysokim hematokrytem a ryzykiem zakrzepicy żylnej jest rzeczywisty, ale ponownie ważną kwestią jest podjęcie decyzji, czy związek ten ma charakter przyczynowy, czy też jest wyjaśniany przez inne choroby.

Różne badania dotyczące związku przyczynowego przeprowadzono u pacjentów z poliocytemią vera, ale ponieważ w tej chorobie rolę odgrywa kilka złożonych mechanizmów, badań tych nie należy wykorzystywać jako modelu do ekstrapolacji związku między wysokim hematokrytem a zakrzepicą żylną w populacji ogólnej. Poza tym istnieje tylko kilka badań eksperymentalnych, w których badano bezpośredni wpływ masy krwinek czerwonych na mechanizmy zakrzepowe. Hipotezę, że aktywacja płytek krwi odgrywa pewną rolę, sprawdzono w dwóch badaniach in vitro przeprowadzonych przez tę samą grupę badaczy; oba badania sugerują, że krwinki czerwone wzmacniają reaktywność płytek krwi.19,20 Bezpośredni związek między poziomem hematokrytu a wytwarzaniem trombiny opisano jedynie w badaniach in vitro, w niewielkim badaniu eksperymentalnym próbek krwi pobranych od pięciu uczestników. Hematokryt został sztucznie zwiększony w tych próbkach przez odwirowanie. Wątpliwe jest, czy takie sztucznie zwiększone poziomy hematokrytu odzwierciedlają skomplikowany mechanizm zwiększonego poziomu hematokrytu in vivo.21

Inne argumenty za bezpośrednim związkiem przyczynowym są bardziej poszlakowe lub hipotetyczne: niski hematokryt wiąże się z ryzykiem krwawienia, które jest korygowane przez transfuzję;22 zwiększona lepkość krwi może prowadzić do zwiększonej ekspozycji płytek krwi i czynników krzepnięcia na śródbłonek, a zatem zwiększonej interakcji i aktywacji.

An alternative explanation for the relationship between increased levels of hematocrit and the risk of venous thrombosis would be the presence of conditions or factors that increase in parallel, but independently, both hematocrit levels and the risk of venous thrombosis, such as smoking, lung disease, or heart disease. Biorąc pod uwagę, że 37% przypadków zakrzepicy żylnej w badaniu Braekkana i współpracowników było palaczami w momencie wystąpienia zakrzepicy, a u 22% występowało jakieś schorzenie, można oczekiwać, że czynniki te mogły wpłynąć na wyniki. Aby określić wpływ poziomu hematokrytu niezależnie od tych czynników, dane muszą być skorygowane o takie czynniki zakłócające. Autorzy odpowiednio odnieśli się do tej kwestii w swojej dyskusji, ale nie mogli przezwyciężyć tego problemu, ponieważ brakowało danych na temat warunków medycznych w grupie referencyjnej. Jeśli chodzi o palenie tytoniu, autorzy prawdopodobnie nie byli w stanie w pełni usunąć efektu konfundującego, ponieważ palenie tytoniu było dość zgrubnie klasyfikowane. Tak więc, niestety, badanie to nie wyklucza możliwości, że związek, jaki stwierdzono między wysokim poziomem hematokrytu a zakrzepicą żylną, może być wyjaśniony obecnością innych schorzeń. Kwestia ta powinna być zatem przedmiotem badań w przyszłości.

Jeśli w dalszych badaniach okaże się, że związek ten jest prawdziwy, pojawia się więcej pytań i wyzwań. Dlaczego związek ten jest bardziej wyraźny u mężczyzn niż u kobiet Jakie są konsekwencje kliniczne Czy musimy badać wszystkich pacjentów z zakrzepicą żylną pod kątem wysokiego hematokrytu, czy też powinniśmy być świadomi zwiększonego ryzyka zakrzepicy żylnej u wszystkich osób, u których stwierdzimy wysoki hematokryt A jeśli tak, jakie są możliwości leczenia lub zapobiegania Czy wysoki poziom hematokrytu współdziała z innymi czynnikami ryzyka zakrzepicy żylnej i, Czy rzeczywiście może to wyjaśniać część związku między zakrzepicą tętniczą i żylną, jak sugerują autorzy

W podsumowaniu, Brækkan i współpracownicy przeprowadzili interesujące, zakrojone na szeroką skalę badanie związku między wysokim poziomem hematokrytu a ryzykiem zakrzepicy żylnej. Przekonująco wykazali zależność dawka-odpowiedź między poziomem hematokrytu a ryzykiem żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej. Pozostają jednak pytania dotyczące interpretacji przyczynowej i konsekwencji klinicznych ich wyników.

.