Elotuzumab: The First Monoclonal Antibody for the Treatment of Multiple Myeloma | Grain of sound

BADANIA KLINICZNE

Badania I fazy

Wczesne badanie I fazy z eskalacją dawki u pacjentów z zaawansowanym MM oceniało elotuzumab w sześciu dawkach, w zakresie od 0,5 mg/kg do 20 mg/kg. W pierwotnym protokole podawanie premedykacji w celu zapobiegania reakcjom związanym z infuzją było opcjonalne. Po zaobserwowaniu zdarzeń związanych z infuzją, badanie zostało zmienione tak, aby wymagało premedykacji przed podaniem leku. Wyniki nie wykazały obiektywnych odpowiedzi, demonstrując rozczarowującą aktywność, gdy elotuzumab był podawany jako pojedynczy środek (Zonder i in., 2012).

Bardziej obiecujące wyniki zaobserwowano w badaniu I fazy w nawrotowym i opornym MM, w którym elotuzumab w dawce 5, 10 lub 20 mg/kg dożylnie (IV) stosowano w połączeniu z deksametazonem i lenalidomidem (Revlimid). Schemat leczenia skojarzonego pozwolił uzyskać obiektywny odsetek odpowiedzi u 82% leczonych pacjentów (Lonial i in., 2012).

Badania II fazy

W badaniu II fazy oceniającym bezpieczeństwo i skuteczność elotuzumabu u pacjentów z potwierdzoną wznową MM porównywano schemat dawkowania 10 mg/kg ze schematem dawkowania 20 mg/kg, w obu przypadkach w skojarzeniu z lenalidomidem i deksametazonem. Premedykacja w celu zapobiegania reakcjom związanym z infuzją była wymagana w tym badaniu na podstawie obserwacji fazy I.

Obiektywny odsetek odpowiedzi w grupie 10-mg/kg wynosił 92%, podczas gdy grupa 20-mg/kg miała 76% odsetek odpowiedzi. Najczęstszymi obserwowanymi działaniami niepożądanymi związanymi z leczeniem były biegunka, zaparcia, skurcze mięśni, bóle pleców, nudności, zmęczenie i infekcje górnych dróg oddechowych, a najczęstszymi zdarzeniami stopnia 3/4 były limfopenia i neutropenia (Richardson i in., 2015).

Badania III fazy

Dwa badania kliniczne III fazy, ELOQUENT-1 i ELOQUENT-2, oceniają skuteczność i bezpieczeństwo stosowania elotuzumabu w skojarzeniu z lenalidomidem i deksametazonem w porównaniu z samym lenalidomidem i deksametazonem. Badanie ELOQUENT-2 zostało zakończone, a wyniki badania opublikowane, natomiast do badania ELOQUENT-1 nie zakończono jeszcze rekrutacji. Pod koniec 2015 roku elotuzumab został zatwierdzony przez amerykańską Agencję Żywności i Leków (FDA) do stosowania w skojarzeniu z lenalidomidem i deksametazonem w leczeniu pacjentów z MM, którzy otrzymali od jednej do trzech wcześniejszych terapii, na podstawie wyników badania ELOQUENT-2.

ELOQUENT-1: Jest to otwarte badanie z zastosowaniem lenalidomidu i deksametazonu z elotuzumabem lub bez niego u pacjentów z wcześniej nieleczonym MM. Uczestnicy są nowo zdiagnozowani i nie mogą otrzymywać wcześniej żadnego systemowego leczenia przeciwszpiczakowego, muszą mieć mierzalną chorobę i nie mogą być kandydatami do terapii wysokodawkowej oraz przeszczepu komórek macierzystych. Głównym kryterium oceny jest czas przeżycia wolny od progresji choroby (PFS), zdefiniowany jako czas od randomizacji do daty pierwszej progresji nowotworu lub śmierci. To badanie jest w toku, ale nie prowadzi się już rekrutacji uczestników. Szacowana ostateczna data zebrania danych dotyczących wyniku pierwotnego to kwiecień 2018 roku (ClinicalTrials.gov, 2016).

ELOQUENT-2: Wyniki tego badania zostały niedawno opublikowane (Lonial i in., 2015). Było to otwarte, randomizowane, wieloośrodkowe badanie 646 pacjentów z MM, którzy otrzymali od jednej do trzech wcześniejszych terapii i mieli udokumentowaną progresję choroby. Pierwszorzędowe punkty końcowe obejmowały PFS i ogólny wskaźnik odpowiedzi.

Pacjenci zostali losowo przydzieleni do otrzymywania elotuzumabu w dawce 10 mg/kg z lenalidomidem i deksametazonem (n = 321) lub samego lenalidomidu i deksametazonu (n = 325). Randomizacja była stratyfikowana według wyjściowego poziomu makroglobuliny, liczby poprzednich terapii i wcześniejszych leków immunomodulacyjnych (Lonial i in., 2015). Charakterystyka linii bazowej była zrównoważona między dwiema grupami. Do badania mogło się zapisać maksymalnie 10% uczestników, którzy otrzymywali wcześniej lenalidomid.

W 1 roku wskaźnik PFS w grupie elotuzumabu wynosił 68% vs 57% w grupie kontrolnej. W ciągu 2 lat wskaźniki PFS wynosiły odpowiednio 41% i 27%. Mediana PFS w grupie elotuzumabu wynosiła 19,4 miesiąca (95% przedział ufności , 16,6-22,2 miesiąca) vs. 14,9 miesiąca (95% CI, 12,1-17,2 miesiąca) w grupie kontrolnej, ze współczynnikiem zagrożenia 0,70 (95% CI, 0,57-0,85, p < .001). Korzyści z dodania elotuzumabu obserwowano w większości podgrup, w tym u pacjentów z opornością na poprzednią terapię, u pacjentów, którzy byli wcześniej leczeni lekami immunomodulującymi, w tym bortezomibem (Velcade), lub u pacjentów z profilami cytogenetycznymi wysokiego ryzyka, w szczególności del(17p). Ogólny odsetek odpowiedzi wyniósł 79% w grupie elotuzumabu vs. 66% w grupie kontrolnej (p < .001; Lonial et al., 2015).

Wyniki te pokazują, że dodanie elotuzumabu do lenalidomidu i deksametazonu zapewniło statystycznie istotną poprawę zarówno przeżycia wolnego od choroby, jak i wyników leczenia. Badacze podali, że to połączenie terapii spowodowało względne zmniejszenie ryzyka progresji choroby lub zgonu o 30% (Lonial et al., 2015). Na podstawie zgłoszonych wyników tego badania elotuzumab uzyskał akceptację FDA w listopadzie 2015 roku. Ostateczna analiza badania ELOQUENT-2 zostanie zakończona w marcu 2018 roku (ClinicalTrials.gov, 2016).

Badania trwające i przyszłe badania

Trwa badanie fazy I/II oceniające dodanie elotuzumabu do lenalidomidu, bortezomibu i deksametazonu u wcześniej nieleczonych pacjentów z MM wysokiego ryzyka. Jak opisano wcześniej, badanie ELOQUENT-1 jest również w toku i oczekuje na wyniki. Istnieje również kilka badań, które rekrutują zarówno nawrotowych, jak i nowo zdiagnozowanych pacjentów z MM do różnych kombinacji elotuzumabu, lenalidomidu, deksametazonu i bortezomibu (Markham, 2016). Przyszłe badania obejmują ocenę elotuzumb w połączeniu z innymi środkami zarówno w chorobie nawrotowej i opornej, jak i nowo zdiagnozowanej MM.

.