Pathways in the Diagnosis and Management of Diabetic Polyneuropathy

Literaturę przeszukiwano od początku 2010 r. do czerwca 2014 r. w celu zidentyfikowania opublikowanych dowodów dotyczących DSPN i postępowania z nią. PubMed przeszukiwano, używając terminów „(diabetyk OR cukrzyca) AND (neuropatia OR ból)”, natomiast kongresy European Association for the Study of Diabetes, American Diabetes Association i International Diabetes Federation przeszukiwano, używając terminów „neuropatia”, „ból”, „PDN” i „DSPN”. Wszystkie tytuły abstraktów zostały ocenione pod kątem prac istotnych.

Typy neuropatii

Istnieją typowe i atypowe formy DSPN . Toronto Consensus Panel on Diabetic Neuropathy zdefiniował typową DSPN jako „przewlekłą, symetryczną, zależną od długości polineuropatię czuciowo-ruchową”. Atypowa DSPN ma przebieg jednofazowy lub zmienny i może mieć objawy asymetryczne lub proksymalne, jak również zaangażowanie ruchowe. Ostra bolesna DSPN została scharakteryzowana jako dodatkowy podtyp, który charakteryzuje się głównie bólem, szczególnie ostrym, kłującym i elektrycznym w dystalnych kończynach, który może obejmować nocne zaostrzenia. Taka bolesna neuropatia małych włókien, z minimalnymi obiektywnymi objawami neurologicznymi, może wystąpić w prediabetes . Inne atypowe formy neuropatii występujące w cukrzycy obejmują ogniskowe i wieloogniskowe neuropatie, takie jak mononeuropatie, neuropatie czaszkowe, pleksopatie, radikulopatie, mononeuritis multiplex, amyotrofie, neuropatie głównie małych włókien i neuropatie autonomiczne. Przewlekła zapalna neuropatia demielinizacyjna jest również częstsza u pacjentów z cukrzycą niż u pacjentów bez cukrzycy.

Objawy i cechy kliniczne

Najczęstsze objawy DSPN są zależne od długości, zwykle dotyczą najpierw stóp i postępują proksymalnie. Objawy są głównie czuciowe i mogą być klasyfikowane jako „pozytywne” (mrowienie, pieczenie i inne nieprawidłowe odczucia) lub „negatywne” (utrata czucia, osłabienie, drętwienie i niestabilny chód). Bolesne objawy DSPN są często opisywane jako palące lub elektryczne i występują częściej w nocy. Objawy ruchowe są mniej powszechne, ale mogą wystąpić w późniejszym okresie choroby. Dystalne głębokie odruchy ścięgniste są zwykle zmniejszone lub nieobecne.

Najpoważniejsze powikłania DSPN obejmują owrzodzenia stóp, nieprawidłowości stopy Charcota, urazy, a ostatecznie amputację kończyny dolnej, zwłaszcza gdy współistniejąca choroba naczyń obwodowych powoduje niedokrwienie stopy. Degradacja funkcji czuciowych prowadząca do zaburzeń równowagi i niestabilności chodu z utratą propriocepcji skutkuje zwiększonym prawdopodobieństwem upadku. Zmniejszone czucie w dystalnych częściach kończyn sprawia, że drobne urazy i owrzodzenia są powszechne, a u ponad 2% pacjentów z cukrzycą co roku powstają nowe owrzodzenia stóp. Ryzyko, że u pacjenta z cukrzycą w ciągu całego życia wystąpi zmiana chorobowa stóp, w tym owrzodzenie lub zgorzel, szacuje się na około 15-25 %. Przewlekły charakter DSPN może prowadzić do lęku, depresji, zachowań katastrofizujących, niezdolności do zaakceptowania przewlekłego bólu i zaburzeń snu.

Faktory ryzyka DSPN

Najważniejszym czynnikiem ryzyka rozwoju DSPN w cukrzycy typu 1 jest słaba kontrola glikemii. W badaniu Diabetes Control and Complications Trial, intensywne leczenie zmniejszyło rozwój klinicznej neuropatii o 64% w porównaniu ze standardową kontrolą glikemii w ciągu 5 lat. W badaniu Epidemiology of Diabetes Interventions and Complications follow-up study korzyści z intensywnego leczenia insuliną utrzymywały się przez 14 lat, pomimo podobnej kontroli glikemii między grupami po zakończeniu badania. W badaniu EURODIAB IDDM Complications Study stwierdzono dodatkowe korelacje między neuropatią a czasem trwania cukrzycy typu 1, jakością kontroli metabolicznej, wiekiem, wzrostem, paleniem papierosów, stężeniem cholesterolu lipoproteinowego o dużej gęstości, retinopatią cukrzycową proliferacyjną i chorobami układu sercowo-naczyniowego .

Czynniki ryzyka DSPN w cukrzycy typu 2 są podobne do czynników ryzyka chorób naczyniowych, takich jak palenie tytoniu, otyłość, hiperlipidemia, wiek i obwód talii. Wiele z tych czynników ryzyka można modyfikować, co podkreśla znaczenie samomotywacji pacjenta i potencjalny wpływ poradnictwa lekarskiego na postęp choroby. Wśród pacjentów z prediabetią podwyższone stężenie glukozy na czczo i upośledzona tolerancja glukozy wiążą się z wysokim ryzykiem wystąpienia klinicznej DSPN, porównywalnym z ryzykiem u pacjentów z cukrzycą, co podkreśla potrzebę wczesnej interwencji terapeutycznej. U pacjentów z neuropatią związaną z upośledzoną tolerancją glukozy, częściowa skórna reinerwacja jest możliwa poprzez poprawę diety i ćwiczeń po udzieleniu porady. W badaniu United Kingdom Prospective Diabetes Study stwierdzono zmniejszone ryzyko wystąpienia neuropatii przy intensywnym leczeniu w porównaniu ze standardową kontrolą glikemii. To zmniejszone ryzyko musi być ważone przeciwko potencjalnemu ryzyku zbyt agresywnej kontroli glikemii, która może być związana z ostrym bolesnym DSPN i zwiększonym ryzykiem sercowo-naczyniowym oraz nagłą śmiercią związaną z dysfunkcją autonomiczną .

Patofizjologia

Patofizjologia DSPN nie jest w pełni zrozumiała i jest prawdopodobnie wieloczynnikowa. Biopsja nerwu od pacjentów z bolesną neuropatią wskazuje na degenerację włókien mielinizowanych i nie mielinizowanych. Implikowane są zaburzenia metaboliczne, takie jak stres oksydacyjny i nitrozacyjny, nagromadzenie końcowych produktów glikacji, zaburzona homeostaza wapnia, dysfunkcja mitochondriów i zwiększona aktywność szlaku poliolowego. Upośledzona sygnalizacja insulinowa może bezpośrednio uszkadzać zwoje korzeni grzbietowych i odgrywać rolę w patogenezie. Mechanizmy zaangażowane w zespół metaboliczny mogą przyczyniać się do samonapędzającego się cyklu stresu oksydacyjnego i nitrozacyjnego, sygnałów zapalnych i zaburzeń normalnej funkcji komórkowej. Zmiany obwodowe mogą mieć również skutki centralne, szczególnie poprzez centralną sensytyzację neuronów nocyceptywnych.

Diagnostyka

Diagnostyka DSPN jest przede wszystkim kliniczna i obejmuje dokładny wywiad i badanie fizykalne z naciskiem na badania sercowo-naczyniowe i neurologiczne oraz szczegółową ocenę stóp. Wczesna diagnoza DSPN jest niezbędna w zapobieganiu nieodwracalnym uszkodzeniom; jednakże 50% pacjentów może być bezobjawowych. 1-g monofilament Semmesa-Weinsteina jest przydatny do wykrywania zmian w czułości, a 10-g monofilament jest przydatny do przewidywania ryzyka owrzodzenia. Niewielkie skrócenie czasu odczuwania bodźców wibracyjnych, oceniane za pomocą widełek stroikowych o częstotliwości 128 Hz, jest wczesnym wskaźnikiem neuropatii. Bardziej ilościowa ocena wibracji jest dostępna przy użyciu widełek stroikowych Rydel-Seifer. Haluksy, w przeciwieństwie do głowy piątej kości śródstopia, są bardziej czułym wskaźnikiem neuropatii u pacjentów z cukrzycą. Dokładne badanie stopy powinno obejmować sprawdzenie tętna obwodowego, w celu oceny choroby naczyń obwodowych, oraz wizualną kontrolę pod kątem owrzodzeń. Ponieważ bolesna obwodowa neuropatia cukrzycowa (pDPN) jest zwykle symetryczna, pacjenci z asymetrycznymi objawami lub oznakami powinni być starannie oceniani pod kątem innych etiologii ich symptomatologii .

Badania przewodnictwa nerwowego (NCS) często stanowią część oceny DSPN, zwłaszcza w nietypowych przypadkach z nałożonym uwięźnięciem nerwu lub zapalną neuropatią demielinizacyjną oraz u pacjentów z minimalnymi lub żadnymi obiektywnymi objawami neurologicznymi. Podczas gdy NCS są pomocne w diagnostyce pacjentów z neuropatią dużych włókien, ich przydatność w diagnostyce neuropatii małych włókien jest ograniczona. Funkcja małych włókien może być oceniona przez biopsję skóry i ocenę ilościową gęstości śródnaskórkowych włókien nerwowych, szczególnie gdy wyniki NCS są prawidłowe. Biopsja skóry jest procedurą minimalnie inwazyjną. Zmniejszona gęstość śródnaskórkowych włókien nerwowych wskazuje na neuropatię małych włókien. Dalsze obrazowanie, takie jak tomografia komputerowa lub rezonans magnetyczny, zwykle nie jest konieczne, chyba że istnieje kliniczne podejrzenie uwięzienia nerwu lub patologii dysku.

Jako że DSPN jest diagnozą wykluczającą, należy również ocenić inne etiologie polineuropatii: spożywanie alkoholu; poziom witaminy B12; zapalenie naczyń; elektroforeza białek surowicy i immunofiksacja; infekcje (np. choroba z Lyme, HIV); oraz rak i związane z nim zespoły paranowotworowe. Na przykład, pacjenci z niedoborem witaminy B12 mają upośledzoną funkcję czuciową i ruchową nerwów obwodowych . W szczególności pacjenci mogą mieć funkcjonalne konsekwencje niedoboru witaminy B12, nawet z poziomami w „niskim normalnym” zakresie i powinni otrzymywać suplementację metylokobalaminą. Metformina może przyczynić się do niedoboru witaminy .

Toronto Consensus Panel on Diabetic Neuropathy zdefiniował konkretne wytyczne diagnostyczne, które szacują ciężkość DSPN na podstawie NCS oraz różnych oznak i objawów . Dodatkowo, kwestionariusze są często używane do identyfikacji i oceny ilościowej neuropatii, w tym Michigan Neuropathy Screening Instrument, McGill Pain Questionnaire, Neuropathic Pain Questionnaire, Brief Pain Inventory, Neuropathic Pain Symptom Inventory, Norfolk Quality of Life Questionnaire-Diabetic Neuropathy Questionnaire oraz Neuropathy and Foot Ulcer-specific Quality of Life Instrument. Standaryzowane narzędzia przesiewowe zapewniają dobry zapis kliniczny dla obserwacji po leczeniu, są proste w użyciu i łatwo podawane przez asystenta lekarza, pielęgniarkę lub samodzielnie wypełniane przez pacjenta przed wizytą w gabinecie .

Leczenie

Koncentracja zarządzania DSPN jest modyfikacja choroby i łagodzenie objawów; żadne leczenie całkowicie nie zapobiega lub odwraca postęp choroby. Wykazano, że przeszczep trzustki, dieta i ćwiczenia fizyczne oraz topiramat indukują regenerację małych włókien. Racjonalna kontrola glikemii jest podstawowym podejściem do zarządzania objawami i zapobiegania dalszym uszkodzeniom, w tym upadkom i owrzodzeniom stóp. W większości badań klinicznych analizowano terapie mające na celu objawowe uśmierzenie bólu. Mimo że towarzystwa diabetologiczne i narodowe zalecają różne metody leczenia, w niniejszym przeglądzie skupiono się na środkach farmakologicznych stosowanych w leczeniu objawowym. Duloksetyna, pregabalina i tapentadol są lekami zatwierdzonymi przez Food and Drug Administration (FDA) do stosowania w DSPN, chociaż wiele innych leków było badanych i jest często stosowanych. Aby osiągnąć optymalny efekt terapeutyczny, ważne jest, aby zidentyfikować i leczyć wszelkie schorzenia współistniejące. Niektóre metody leczenia mogą poprawiać ból i sen na drodze bezpośredniej i pośredniej. Wiele metod leczenia DSPN wymaga starannego miareczkowania dawki co 2-4 tygodnie w zależności od skuteczności i bezpieczeństwa. Przydatne mogą być również kombinacje, chociaż ważne jest rozważenie potencjalnych interakcji lek-lek, a łączenie leków pierwszego rzutu nie jest poparte dowodami z badań.

Różne organizacje, towarzystwa zawodowe i panele ekspertów opracowały wytyczne dotyczące leczenia bólu neuropatycznego, w tym DSPN, takie jak Toronto Consensus Panel on Diabetic Neuropathy , Neuropathic Pain Special Interest Group (NeuPSIG) , European Federation of Neurological Societies Task Force , National Institute for Health and Care Excellence (NICE) , American Association of Neurology (AAN) we współpracy z American Association of Neuromuscular and Electrodiagnostic Medicine oraz American Academy of Physical Medicine and Rehabilitation , Grupa Robocza ds. Stopy Cukrzycowej z Francuskojęzycznego Towarzystwa Diabetologicznego oraz American Association of Clinical Endocrinologists . Kilka z nich zostało porównanych w przeglądzie Spallone’a; wytyczne ogólnie zalecają rozważenie trójpierścieniowych leków przeciwdepresyjnych (TCA), inhibitorów wychwytu zwrotnego serotoniny/norepinefryny (SNRI) oraz ligandów alfa-2-delta jako środków pierwszego rzutu. Wiele wytycznych zaleca również duloksetynę jako lek pierwszego rzutu.

Trójcykliczne leki przeciwdepresyjne

TCA są powszechnie stosowanymi lekami w DSPN, a ich działanie przeciwbólowe prawdopodobnie odbywa się inną drogą niż działanie przeciwdepresyjne. Największym ograniczeniem w ich stosowaniu są działania niepożądane o charakterze antycholinergicznym i kardiologicznym. Imipramina i desipramina mają mniejsze obciążenie działaniami niepożądanymi niż amitryptylina. W wytycznych NeuPSIG zaleca się stosowanie TCA jako leków pierwszego rzutu, choć zaleca się ostrożność przy ich stosowaniu u pacjentów z chorobą niedokrwienną serca lub zaburzeniami przewodzenia komorowego, sugerując wykonanie przesiewowego elektrokardiogramu u pacjentów w wieku ≥ 40 lat i ograniczenie dawek do < 100 mg/dobę. Wytyczne NICE koncentrują się na zaleceniach farmakologicznych w warunkach niespecjalistycznych i również uwzględniają amitryptylinę na liście leków pierwszego rzutu. Charakterystykę kliniczną tych TCAs podsumowano w tabeli 1.

Inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny/norepinefryny

SNRIs, takie jak duloksetyna i wenlafaksyna, regulują zstępujące hamujące szlaki bólowe poprzez hamowanie wychwytu zwrotnego serotoniny i noradrenaliny. W kilku badaniach klinicznych wykazano, że duloksetyna jest skuteczna przez okres do jednego roku. Do najczęstszych działań niepożądanych duloksetyny należą nudności, natomiast w przypadku wenlafaksyny są to zaburzenia żołądkowo-jelitowe. Wytyczne NeuPSIG rekomendują SNRI jako leki pierwszego rzutu. Sugerują ostrożność u pacjentów z chorobami serca i zalecają schemat zmniejszania dawki po odstawieniu leku, aby zapobiec odstawieniu. Wytyczne NICE zalecają duloksetynę jako lek pierwszego wyboru, natomiast wenlafaksyna nie jest zalecana. W wytycznych AAN stwierdza się, że istniejące dane są niewystarczające, aby zalecać amitryptylinę, wenlafaksynę lub duloksetynę w stosunku do siebie nawzajem. Charakterystyka kliniczna tych SNRI została podsumowana w tabeli 2.

Antykonwulsanty

Antykonwulsanty mają długą historię w leczeniu bólu neuropatycznego. Badania są jednak nieliczne, a wyniki niespójne. Karbamazepina, okskarbazepina i lamotrygina blokują kanały sodowe i zmniejszają pobudliwość neuronów w obwodowym i ośrodkowym układzie nerwowym. Karbamazepina była jednym z pierwszych badanych leków przeciwpadaczkowych i odniosła pewien sukces w zmniejszaniu bólu w kilku małych badaniach. Najczęstsze działania niepożądane to zawroty głowy, ataksja, sedacja, hiponatremia, niewyraźne widzenie i dezorientacja u osób starszych.

Niektóre badania nad lamotryginą donoszą o znacznym złagodzeniu pDPN, podczas gdy inne nie wykazały żadnych istotnych korzyści ani w monoterapii, ani jako leczenie wspomagające. Najbardziej niepokojącym, choć rzadkim, działaniem niepożądanym lamotryginy jest zespół Stevensa-Johnsona, podczas gdy częstsze działania niepożądane obejmują sedację, zawroty głowy i ataksję.

Wytyczne AAN stwierdzają, że walproinian sodu powinien być rozważany w leczeniu obwodowej neuropatii cukrzycowej, natomiast lamotrygina, okskarbazepina i lakozamid prawdopodobnie nie powinny być brane pod uwagę . Stwierdzają również, że nie ma wystarczających dowodów na poparcie lub odrzucenie stosowania topiramatu. Niektóre dowody sugerują jednak, że topiramat może indukować regenerację śródnaskórkowych włókien nerwowych skóry i poprawiać czynność układu nerwowo-naczyniowego .

Pregabalina i gabapentyna są aktywne na podjednostce alfa-2-delta kanałów wapniowych; zmniejszają one napływ wapnia, zmniejszając w ten sposób sensytyzację ośrodkową . Ponieważ są one eliminowane przez nerki, a nie przez wątrobę, ryzyko interakcji lek-lek jest zminimalizowane. Oba leki wymagają miareczkowania, a działania niepożądane obejmują senność, zawroty głowy, przyrost masy ciała, ból głowy, suchość w ustach i obrzęki obwodowe. Pregabalina jest jedynym lekiem, któremu w wytycznych AAN przyznano rekomendację na poziomie A; gabapentyna otrzymała rekomendację na poziomie B. Pregabalina i gabapentyna są również zalecane jako leki początkowe w leczeniu bólu neuropatycznego w wytycznych NICE. Poprawa funkcjonowania pacjenta i jakości życia w odpowiedzi na leczenie pregabaliną jest skorelowana z zakresem złagodzenia bólu. Jednak poprawa ta może wynikać również z łącznego wpływu na ból i zaburzenia snu oraz z bezpośredniego wpływu na funkcjonowanie pacjenta, a nie jest spowodowana wyłącznie zmniejszeniem bólu. Charakterystyka kliniczna tych leków przeciwdrgawkowych została podsumowana w Tabeli 3.

Opioidy

Przewlekłe stosowanie opioidów może prowadzić do tolerancji, uzależnienia, zaparć i bólów głowy z odbicia. Tramadol ma niskie powinowactwo do receptorów μ i jest słabym inhibitorem wychwytu zwrotnego noradrenaliny i serotoniny oraz umiarkowanie łagodzi ból związany z DSPN. Jego profil działań niepożądanych obejmuje zaparcia, sedację i nudności. Tramadol ma mniejszy potencjał nadużywania niż wiele opioidów, chociaż może również obniżać próg drgawkowy. Tapentadol, środek zatwierdzony przez FDA do stosowania w bolesnym DSPN, łączy podwójny mechanizm działania w jednym preparacie poprzez połączenie agonisty opioidowego i antagonisty noradrenaliny, co zapewnia skuteczną analgezję u pacjentów z DSPN .

Wytyczne NeuPSIG sugerują, że opioidy powinny być zarezerwowane dla pacjentów, którzy nie reagują na leki pierwszego rzutu, chociaż są one zalecane w przypadku ostrego bólu neuropatycznego, bólu neuropatycznego spowodowanego chorobą nowotworową, epizodycznych zaostrzeń silnego bólu neuropatycznego oraz w razie konieczności podczas miareczkowania jednego z leków pierwszego rzutu. Wytyczne AAN sugerują, że siarczan morfiny, tramadol i oksykodon o kontrolowanym uwalnianiu są prawdopodobnie skuteczne w zmniejszaniu bólu w DSPN. Ultraszybko działająca tabletka musująca fentanyl zapewnia szybką ulgę w bólu przebijającym się u pacjentów z bólem cukrzycowym i innymi formami bólu neuropatycznego.

Kilka badań wskazuje, że racjonalna terapia skojarzona poprawia skuteczność w porównaniu z monoterapią bez znacznego zwiększenia działań niepożądanych. Na przykład, gabapentyna plus długo działający siarczan morfiny wydają się być lepsze niż którykolwiek z tych leków osobno. Oksykodon o przedłużonym uwalnianiu wydaje się wzmacniać działanie przeciwbólowe gabapentyny, chociaż nie wydaje się, aby oksykodon w małej dawce poprawiał analgezję po podaniu pregabaliny. Tramadol plus acetaminofen wydają się zapewniać porównywalną ulgę w bólu jak sama gabapentyna. Charakterystyka kliniczna tych opioidów została podsumowana w Tabeli 4.

Kannabinoidy

Wędzone konopie indyjskie zapewniają ulgę w bólu w neuropatii związanej z HIV . Jednak spray oromukosowy z konopi indyjskich (Sativex®) nie był skuteczny w małym badaniu pacjentów z bolesną polineuropatią. Działania niepożądane obejmują ból głowy, zawroty głowy, senność, suchość w ustach, zaparcia i biegunkę. Przeszkody regulacyjne i prawne dodatkowo komplikują stosowanie kannabinoidów w leczeniu bólu neuropatycznego. Charakterystyka kliniczna marihuany została podsumowana w Tabeli 5.

Kwas tioktynowy

Kwas antyoksydacyjny alfa-liponowy (kwas tioktynowy) zapobiega progresji upośledzenia neuropatycznego i poprawia neuropatyczne objawy czuciowe, w tym ból . Chociaż nie wszystkie badania były rozstrzygające, a niektóre miały niską jakość metodologiczną, metaanalizy wykazują, że dożylne leczenie kwasem alfa-liponowym jest związane ze znacznym krótkoterminowym zmniejszeniem bólu i poprawą przewodnictwa nerwowego

.