Niedobór folianów

Częstotliwość

Stany Zjednoczone

Obecny standard praktyki mówi, że poziom folianów w surowicy mniejszy niż 3 ng/mL i poziom folianów w czerwonych krwinkach (RBC) mniejszy niż 140 ng/mL stawia osobę na wysokie ryzyko niedoboru folianów. Poziom folianów w krwinkach czerwonych ogólnie wskazuje na foliany zmagazynowane w organizmie, podczas gdy poziom folianów w surowicy ma tendencję do odzwierciedlania ostrych zmian w spożyciu folianów.

Dane z National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES) 1999-2000 wskazują, że częstość występowania niskich stężeń folianów w surowicy (< 6,8 nmol/L) zmniejszyła się z 16% przed fortyfikacją kwasem foliowym do 0,5% po fortyfikacji kwasem foliowym. U osób starszych częstość występowania wysokich stężeń folianów w surowicy (>45,3 nmol/L) wzrosła z 7% przed fortyfikacją do 38% po fortyfikacji.

W następstwie początkowych badań NHANES, osoby badane w kohorcie 2003-2006 zostały zapytane o ich codzienne stosowanie suplementów w celu lepszego określenia ich całkowitego dziennego spożycia kwasu foliowego. Okazało się, że 34,5% uczestników przyjmowało suplementy zawierające kwas foliowy. Niektóre grupy były nadmiernie suplementowane, podczas gdy inne otrzymywały niewystarczające dawki. Uczestnicy w wieku 51-70 lat przyjmowali najwyższe dawki folianów (łącznie żywność i suplementy), z 5% przekraczających tolerowany górny poziom spożycia. Dwie grupy były najbardziej narażone na spożycie niewystarczającej ilości folianów (poniżej zalecanego spożycia): kobiety w wieku rozrodczym (17-19%) i kobiety rasy czarnej (23%). Autorzy badania doszli do wniosku, że należy podjąć wysiłki zarówno w celu monitorowania nadmiernej suplementacji w niektórych grupach, jak i ukierunkowania zwiększonej suplementacji w grupach zagrożonych niedoborem.

W kilku badaniach wykazano, że foliany w dużych dawkach mogą zwiększać ryzyko zachorowania na raka. Odnotowano zwiększone ryzyko zachorowania na raka prostaty i jelita grubego. Jednakże, pomimo dowodów eksperymentalnych sugerujących zwiększone ryzyko progresji raka piersi, porównanie 2 491 przypadków raka piersi indywidualnie dopasowanych do 2 521 kontroli w ramach European Prospective Investigation into Cancer and Nutrition (EPIC) wykazało, że poziom folianów w osoczu nie był znacząco związany z ogólnym ryzykiem raka piersi.

Międzynarodowe

Niemal każdy kraj na półkuli zachodniej ma obowiązkową fortyfikację mąki kwasem foliowym, a większość krajów europejskich ma politykę zalecającą suplementację kwasem foliowym przed poczęciem i przez pierwsze 3 miesiące ciąży. Wykazano, że fortyfikacja mąki kwasem foliowym powoduje znaczącą poprawę statusu folianów wśród kobiet w wieku reprodukcyjnym, na obszarach, gdzie niedobór folianów jest wysoki.

Casey i wsp. zbadali efekty w ciągu 1 roku bezpłatnej cotygodniowej suplementacji żelazem i kwasem foliowym oraz programu odrobaczania u 52 000 wietnamskich kobiet w wieku rozrodczym. Badacze zebrali dane demograficzne oraz próbki krwi i stolca na linii podstawowej oraz w 3 i 12 miesiącu po wdrożeniu programu.

Wskazania obejmowały średni wzrost Hb o 9,6 g/L (P< 0,001) i zmniejszenie obecności niedokrwistości z 37,5% kobiet na linii podstawowej do 19,3% w 12 miesiącu. Niedobór żelaza został również zmniejszony, z 22,8% w linii podstawowej do 9,3% przez 12 miesięcy, jak również zakażenia tęgoryjcem (76,2% w linii podstawowej do 23,0%) w tym samym okresie.

Śmiertelność/zachorowalność

Objawy hematologiczne

Niedobór folianów może powodować niedokrwistość. Prezentacja typowo składa się z makrocytozy i hipersegmentowanych leukocytów wielojądrzastych (PMNs). Bardziej szczegółowe wyniki badań laboratoryjnych są omówione w części Badania.

Niedokrwistość zwykle postępuje przez kilka miesięcy, a pacjent zwykle nie wyraża objawów jako takich, aż poziom hematokrytu osiągnie mniej niż 20%. W tym momencie mogą wystąpić objawy takie jak osłabienie, zmęczenie, trudności z koncentracją, drażliwość, ból głowy, kołatanie serca i duszność. Ponadto może dojść do rozwoju niewydolności serca w wyniku kompensacji zmniejszonego utlenowania tkanek przez serce o wysokiej wydajności. U osób predysponowanych może wystąpić dusznica bolesna z powodu zwiększonego zapotrzebowania na pracę serca. Tachykardia, niedociśnienie posturalne i kwasica mleczanowa są innymi częstymi objawami.

Najrzadziej wystąpi również neutropenia i małopłytkowość, chociaż zwykle nie będzie ona tak ciężka jak niedokrwistość. W rzadkich przypadkach bezwzględna liczba neutrofilów może spaść poniżej 1000/mL, a liczba płytek krwi poniżej 50 000/mL.

Podwyższone stężenie homocysteiny w surowicy i miażdżyca

Folian w postaci 5-metylo THFA jest kosubstratem wymaganym przez syntazę metioniny podczas przekształcania homocysteiny w metioninę. W rezultacie, w scenariuszu niedoboru folianów, homocysteina gromadzi się. Kilka ostatnich badań klinicznych wykazało, że łagodna do umiarkowanej hiperhomocystynemia jest silnie związana z miażdżycową chorobą naczyniową, taką jak choroba wieńcowa (CAD) i udar mózgu. W tym przypadku łagodną hiperhomocystynemię definiuje się jako całkowite stężenie w osoczu 15-25 mmol/l, a umiarkowaną hiperhomocystynemię jako 26-50 mmol/l.

Genest i wsp. stwierdzili, że grupa 170 mężczyzn z przedwczesną chorobą wieńcową miała istotnie wyższy średni poziom homocysteiny (13,7 ± 6,4). W innym badaniu Coull i wsp. stwierdzili, że wśród 99 pacjentów z udarem mózgu lub przemijającym atakiem niedokrwiennym (TIA) około jedna trzecia miała podwyższony poziom homocysteiny.

Bokhari i wsp. stwierdzili, że wśród pacjentów z CAD poziom homocysteiny koreluje niezależnie z funkcją skurczową lewej komory. Mechanizm jest nieznany, ale może wynikać z bezpośredniego toksycznego wpływu homocysteiny na czynność mięśnia sercowego, odrębnego od jej wpływu na miażdżycę naczyń wieńcowych.

Chociaż w wielu badaniach obserwacyjnych stwierdzono pozytywną asocjację między podwyższonym stężeniem homocysteiny w osoczu a zwiększonym ryzykiem miażdżycy, w badaniach z randomizacją nie udało się wykazać przydatności terapii obniżającej stężenie homocysteiny w odniesieniu do wyników innych niż udar mózgu. W badaniu Heart Outcomes Prevention Evaluation (HOPE) 2 suplementy łączące kwas foliowy i witaminy B-6 i B-12 nie zmniejszyły ryzyka poważnych zdarzeń sercowo-naczyniowych u pacjentów z chorobą naczyniową. Podobnie w badaniu przeprowadzonym przez Bonaa i wsp. leczenie witaminami z grupy B nie zmniejszyło ryzyka nawrotu choroby sercowo-naczyniowej po ostrym zawale serca.

Podczas gdy ryzyko powikłań sercowych nie było zmniejszone przy korekcji hiperhomocysteinemii poprzez suplementację, w kilku badaniach udokumentowano zmniejszenie udaru mózgu przy suplementacji. W dwóch metaanalizach wykazano istotne statystycznie zmniejszenie ryzyka udaru mózgu przy suplementacji kwasem foliowym w małych dawkach (0,4-0,8 mg kwasu foliowego na dobę).

Powikłania ciąży

Możliwe powikłania ciąży wtórne do statusu folianów u matki mogą obejmować samoistne poronienie, przerwanie łożyska, wady wrodzone (np. wady cewy nerwowej) i poważne opóźnienie językowe u potomstwa. W przeglądzie literatury Ray i wsp. przeanalizowali 8 badań, które wykazały związek między hiperhomocystynemią a poronieniem/porażeniem łożyska. Niedobór folianów również był czynnikiem ryzyka poronienia/zawału łożyska, choć w mniejszym stopniu istotnym statystycznie.

Wiele badań obserwacyjnych i kontrolowanych wykazało, że wady cewy nerwowej mogą być zmniejszone o 80% lub więcej, gdy suplementacja kwasem foliowym jest rozpoczęta przed poczęciem. W krajach takich jak Stany Zjednoczone i Kanada, polityka powszechnej fortyfikacji mąki kwasem foliowym okazała się skuteczna w zmniejszaniu liczby wad cewy nerwowej.

Ale dokładny mechanizm nie jest zrozumiały, względny niedobór folianów może nasilać podstawową predyspozycję genetyczną do wad cewy nerwowej.

W prospektywnym badaniu obserwacyjnym w Norwegii, gdzie żywność nie jest fortyfikowana kwasem foliowym, brak suplementacji kwasem foliowym od 4 tygodni przed do 8 tygodni po poczęciu był związany ze zwiększonym ryzykiem poważnego opóźnienia językowego u dziecka w wieku 3 lat. Brak związku między suplementacji kwasu foliowego i brutto motor skills was reported.

Najnowsze norweskie prospektywne badanie kohortowe ponownie zbadane matek korzystania z suplementu kwasu foliowego przed i w czasie ciąży i wykazały związek między autyzmem dziecka i brak suplementacji. Nie było związku między matczynej suplementacji kwasu foliowego i dziecko zespół Aspergera lub zaburzenia rozwoju pervasive-nieokreślone inaczej.

Wpływ na czynniki rakotwórcze

Zmniejszony status folianów został historycznie związany z zwiększoną kancerogenezą. Jeszcze w 2002 roku autorzy przytaczali dane epidemiologiczne i laboratoryjne wykazujące, że spożycie kwasu foliowego było odwrotnie proporcjonalne do ryzyka zachorowania na raka jelita grubego. Proponowane mechanizmy, za pomocą których niedobór kwasu foliowego prowadził do zwiększonej kancerogenezy, obejmowały pęknięcia chromosomalne spowodowane masowym wbudowywaniem uracylu do ludzkiego DNA oraz pęknięcia nici DNA i hipometylację w obrębie genu P53.

Ostatnio wiele badań wykazało, że suplementacja kwasem foliowym może faktycznie zwiększać ryzyko zachorowania na raka.

Randomizowane kontrolowane badanie kliniczne z lat 1994-2004 badające stosowanie kwasu foliowego w zapobieganiu gruczolakom jelita grubego nie tylko wykazało, że suplementacja kwasem foliowym nie zmniejszała ryzyka zachorowania na gruczolaka jelita grubego, ale sugerowało, że suplementacja ta może zwiększać ryzyko neoplazji jelita grubego. W tym badaniu wykazano, że suplementacja kwasu foliowego zwiększała ryzyko posiadania 3 lub więcej gruczolaków.

Przed tym badaniem autorzy zaobserwowali wzrost częstości występowania raków jelita grubego w Stanach Zjednoczonych i Kanadzie w latach 90-tych, co było związane czasowo z wprowadzeniem obowiązkowej suplementacji kwasem foliowym polityki rządowej. Postawili hipotezę, że dodanie suplementacji kwasem foliowym do amerykańskiej i kanadyjskiej diety było przynajmniej częściowo odpowiedzialne za wzrost zachorowań na raka jelita grubego.

Podobne wnioski zostały wyciągnięte przez autorów, którzy badali wzrost zachorowań na raka jelita grubego po programie fortyfikacji kwasem foliowym w Chile. Suplementacja kwasem foliowym ma również wpływ na rozwój raka prostaty, a badacze biochemiczni wykazali, że zwiększenie poziomu kwasu foliowego prowadziło do zależnego od dawki wyciszenia genów supresorowych w raku piersi.

W przypadku pacjentów z nieswoistymi zapaleniami jelit suplementacja kwasem foliowym może jednak zmniejszać ryzyko rozwoju raka jelita grubego. W przeglądzie systematycznym i metaanalizie 10 badań obejmujących 4517 pacjentów stwierdzono ogólny ochronny wpływ suplementacji kwasu foliowego na rozwój raka jelita grubego w tej populacji, ze zbiorczym wskaźnikiem zagrożenia wynoszącym 0,58 (95% przedział ufności, 0,37-0,80).

Dyskusja na temat bezpieczeństwa powszechnej suplementacji kwasem foliowym z pewnością będzie kontynuowana w literaturze medycznej w nadchodzących latach. Należy zadbać o to, aby osoby nie spożywały większej niż zalecana dawki kwasu foliowego w diecie, a szczególną uwagę należy poświęcić pacjentom z gruczolakami jelita grubego w wywiadzie oraz osobom z wysokim ryzykiem zachorowania na raka.

Wpływ na funkcje poznawcze

W kilku badaniach wykazano, że podwyższony poziom homocysteiny koreluje z pogorszeniem funkcji poznawczych. W klasycznym badaniu Herberta, w którym człowiek podmiot (sam) był w indukowanego niedoboru folianów z ograniczenia diety, zauważył, że efekty CNS, w tym drażliwość, zapomnienie i postępującą bezsenność, pojawiły się w ciągu 4-5 miesięcy. Co ciekawe, wszystkie objawy CNS zostały zgłoszone, aby zniknąć w ciągu 48 godzin po doustnym przyjmowaniu folianów.

Niski poziom folianów i wysoki poziom homocysteiny są czynnikiem ryzyka pogorszenia funkcji poznawczych u wysoko funkcjonujących starszych dorosłych, a wysoki poziom homocysteiny jest niezależnym predyktorem pogorszenia funkcji poznawczych wśród pacjentów geriatrycznych przebywających długoterminowo.

Mechanistycznie rzecz biorąc, obecna teoria proponuje, że folian jest niezbędny do syntezy S- adenozylometioniny, która jest zaangażowana w liczne reakcje metylacji. Ten proces metylacji jest kluczowy dla biochemicznych podstaw prawidłowego funkcjonowania neuropsychiatrycznego.

Pomimo związku wysokiego poziomu homocysteiny ze złym funkcjonowaniem poznawczym, terapia obniżająca poziom homocysteiny za pomocą suplementacji witaminami B-12 i B-6 nie była związana z poprawą funkcjonowania poznawczego po dwóch latach w podwójnie ślepym, randomizowanym badaniu u zdrowych starszych osób dorosłych z podwyższonym poziomem homocysteiny.

Demografia związana z płcią i wiekiem

Kobiety w ciąży są bardziej narażone na niedobór folianów z powodu zwiększonego zapotrzebowania.

Część osób starszych może być również bardziej podatna na niedobór folianów, w wyniku ich predyspozycji do zmian stanu psychicznego, izolacji społecznej, niskiego spożycia warzyw liściastych i owoców, niedożywienia i współistniejących chorób medycznych. Wydaje się, że największe ryzyko występuje w populacjach o niskich dochodach i wśród osób starszych przebywających w instytucjach; ryzyko jest mniejsze w populacji osób starszych żyjących na wolności. W rzeczywistości, analiza kohorty NHANES z lat 2003-2006 wykazała, że dorośli w wieku powyżej 50 lat są najbardziej narażeni na nadmierną suplementację kwasu foliowego ze względu na spożycie zarówno żywności wzbogaconej, jak i suplementów zawierających kwas foliowy.

Badanie 2922 dzieci w populacyjnym badaniu kohortowym wykazało związek między wczesnym wysokim spożyciem kwasu foliowego a niższą masą ciała i wskaźnikiem masy ciała (BMI). Wymaga to dalszych badań.