Metylacja histonów

Opis szlaku:

Nukleosom jest podstawowym budulcem chromatyny zawierającym oktamer histonu składający się z dwóch zestawów dimerów H3-H4 i H2A-H2B. Pierwotnie uważano, że histony funkcjonują jako statyczne rusztowanie do pakowania DNA, jednak ostatnio wykazano, że są one białkami dynamicznymi, ulegającymi wielu rodzajom modyfikacji potranslacyjnych i wpływającymi na liczne funkcje jądrowe. Metylacja lizyny jest jedną z takich modyfikacji i jest głównym czynnikiem warunkującym organizację genomu oraz powstawanie aktywnych i nieaktywnych regionów genomu. Lizyny mog± mieć trzy różne stany metylacji (mono-, di- i tri-), które s± zwi±zane z różnymi funkcjami j±drowymi i stanami transkrypcyjnymi. Aby ustalić te stany metylacji, komórki posiadają enzymy, które zarówno dodają (metylotransferazy lizyny – KMTs) jak i usuwają (demetylotazy lizyny – KDMs) różne stopnie metylacji ze specyficznych lizyn w obrębie histonów. Dotychczas wszystkie metylotransferazy lizyny histonowej, z wyjątkiem jednej (DOT1L/KMT4), posiadają konserwowaną katalityczną domenę SET, która została pierwotnie zidentyfikowana w białkach Drosophila Su3-9, Enhancer of zeste i Trithorax. W przypadku demetylaz lizyny histonowej wyróżnia się dwie różne klasy: aminooksydazy zależne od FAD oraz enzymy zawierające JmjC. Zarówno KMT jak i KDM wykazują specyficzność dla określonych reszt lizynowych i stopnia metylacji w obrębie ogonów histonowych. Dlatego wszystkie KMT i KDM nie są takie same w swoich funkcjach biologicznych lub rolach w transkrypcji.

Metylacja lizyny została włączona zarówno w aktywację transkrypcyjną (H3K4, K36, K79) jak i wyciszanie (H3K9, K27, H4K20). Stopień metylacji jest związany z różnymi efektami. Na przykład, monometylacja H4K20 (H4K20me1) obserwowana jest w ciałach aktywnych genów, podczas gdy trimetylacja H4K20 (H4K20me3) związana jest z represją genów i zagęszczeniem regionów genomowych. Na regulację genów wpływa również lokalizacja metylowanej reszty lizynowej w stosunku do sekwencji DNA. Na przykład, H3K9me3 przy promotorach wiąże się z represją genów, podczas gdy niektóre geny indukowane mają H3K9me3 w ciele genu. Ponieważ modyfikacja ta jest nienaładowana i chemicznie obojętna, wpływ tych modyfikacji odbywa się poprzez rozpoznawanie przez inne białka z motywami wiążącymi. Metylacja lizyny koordynuje rekrutację enzymów modyfikujących chromatynę. Chromodomeny (np. występuj±ce w HP1, PRC1), palce PHD (np. występuj±ce w BPTF, ING2, SMCX/KDM5C), domeny Tudora (np. występuj±ce w 53BP1 i JMJD2A/KDM4A), domeny PWWP (np. występuj±ce w ZMYND11) i domeny WD-40 (np, znalezione w WDR5) należą do rosnącej listy modułów wiążących metylo lizyny, które znajdują się w acetylotransferazach, deacetylazach, metylazach, demetylazach i enzymach remodelujących chromatynę zależnych od ATP. Metylacja lizyny stanowi powierzchnię wi±ż±c± dla tych enzymów, które następnie reguluj± kondensację chromatyny i ruchliwo¶ć nukleosomów, aktywn± i nieaktywn± transkrypcję, a także naprawę i replikację DNA. Ponadto metylacja lizyny może blokować wiązanie białek, które oddziałują z niemetylowanymi histonami lub bezpośrednio hamować katalizę innych modyfikacji regulacyjnych na sąsiednich resztach.

Metylacja histonów jest kluczowa dla prawidłowego programowania genomu podczas rozwoju, a niewłaściwa regulacja mechanizmu metylacji może prowadzić do stanów chorobowych, takich jak rak. W rzeczywistości, analizy genomu nowotworowego odkryły mutacje lizyny w H3K27 i H3K36. Miejsca te są wzbogacone w podgrupach nowotworów. Dlatego też, wraz z odkryciem tych enzymów, wpływu modyfikacji na genom i mutacji związanych z chorobą, pojawia się zupełnie nowa przestrzeń terapeutyczna i biomarkerowa.

.