Medycyna doświadczalna i terapeutyczna

Wprowadzenie

Niewydolność serca (HF) może być przewlekła, tj. rozwijać się przez długi czas, lub ostra, tj. z szybkim początkiem objawów klinicznych (1). Podczas gdy przewlekła HF (CHF) jest zwykle końcowym stadium różnych chorób układu krążenia, ostra HF (AHF) może być spowodowana wieloma czynnikami, które w krótkim czasie zaostrzają CHF lub prowadzą do nagłego zawału serca (2). AHF, która najczęściej wiąże się z ostrą niewydolnością lewej komory, jest potencjalnie groźna dla życia i wymaga natychmiastowego leczenia szpitalnego. Mimo to śmiertelność wewnątrzszpitalna i wskaźnik readmisji po wypisie są stosunkowo wysokie (3).Do oceny ciężkości i wyników AHF stosowano kilka wskaźników czynnościowych serca, w tym wielkość lewej komory i frakcję wyrzutową (EF), oraz niektóre metody klasyfikacji czynnościowej serca, w tym klasyfikację Nowojorskiego Towarzystwa Kardiologicznego (NYHA), ale każda z nich ma pewne ograniczenia (4,5).Ponadto zidentyfikowano kilka biomarkerów, w tym peptyd natriuretyczny typu B (BNP) i kreatynina w surowicy, które są szeroko stosowane do oceny ciężkości AHF i przewidywania rokowania u pacjentów z AHF (6). Jednakże na krążące stężenie BNP mogą mieć wpływ niektóre inne choroby, w tym choroba zastawkowa serca (7), podczas gdy stężenie kreatyniny w surowicy jest bardziej związane z dysfunkcją nerek (6). W związku z tym konieczne jest zidentyfikowanie nowych biomarkerów AHF, które byłyby wiarygodne i specyficzne.

Ostatnio uwagę klinicystów zwrócił wskaźnik hemokoncentracji (HCT), odzwierciedlający szybki wzrost stężenia czerwonych krwinek we krwi. PodwyższonyHCT został zgłoszony, aby być związane z bardziej poważne uszkodzenia tothe mózgu u pacjentów z zespołem hemolityczno-mocznicowym (8). Korelacje pomiędzy HCT a chorobami serca zostały zbadane, ale sprzeczne wyniki zostały zgłoszone. Na przykład wskazywano na ścisły związek HCT z większą utratą masy ciała i zwiększonym ryzykiem zaostrzenia funkcji nerek u pacjentów z AHF podczas hospitalizacji(9), natomiast dane z koreańskiego rejestru niewydolności serca sugerowały, że zwiększenie HCT może być korzystne dla pacjentów z AHF bez hiponatremii (10). W badaniu ANCHOR wykazano jednak, że zarówno wysoka, jak i niska HCT zapowiadają gorsze wyniki u pacjentów z HF, w tym zgon i ponowną hospitalizację (11). Badanie PRAISE wykazało, że niedokrwistość, w której HCT jest obniżona, jest niezależnym czynnikiem ryzyka dla pacjentów z ciężką HF (12). W związku z tym skuteczność HCT w prognozowaniu rokowania u pacjentów z AHF pozostaje niewiadomą.

W obecnej pracy badano związek różnych poziomów HCT z rokowaniem u pacjentów z AHF, a także sprawdzano wartość prognostyczną HCT dla pacjentów z AHF i porównywano ją z wartością innych dobrze poznanych tradycyjnych biomarkerów AHF, w tym BNP i kreatyniny w surowicy. Celem pracy było wyjaśnienie, czy HCT może służyć jako biomarker prognostyczny u pacjentów z AHF. Wyniki sugerują, że HCT może być stosowany jako cenny czynnik prognostyczny dla pacjentów z AHF.

Materiały i metody

Oświadczenie etyczne.

Protokół obecnego badania został zatwierdzony przez Komisję Etyczną Szpitala Przyłączonego do Hangzhou NormalUniversity (Hangzhou, Chiny). All patients who participated in thestudy were informed of the purpose of the study and providedwritten informed consent.

Patient selection.

523 consecutive patients diagnosed with any AHF atthe Department of Critical Care Medicine, Affiliated Hospital ofHangzhou Normal University (Hangzhou, China) between June 2013 andJune 2015 were selected for the present retrospective study. Wszystkie przypadki spełniały kryteria diagnostyczne AHF oparte na wytycznych Guidelinesfor the Diagnosis and Treatment of Acute Heart Failure of theAmerican Heart Association z 2010 roku(13). Do badania włączono pacjentów spełniających wszystkie poniższe kryteria: i) rozpoznanie AHF ustalone na podstawie wywiadu, towarzyszących przyczyn, objawów klinicznych i wyników badania echokardiograficznego; ii) stopień III-IV według klasyfikacji NYHA; iii) skurczowe/rozkurczowe ciśnienie tętnicze ≥90/60 mmHg (1 mmHg = 133 Pa); oraz iv) wiek pomiędzy 45 a 85 lat. Z badania wykluczono chorych, u których stwierdzono: i) ciężkie zwężenie zastawek serca, zaciskające zapalenie osierdzia, kardiomiopatię restrykcyjną lub przerostową; ii) ciężkie nadciśnienie płucne, ciężkie komorowe zaburzenia rytmu serca, wstrząs kardiogenny lub niedostateczną objętość krwi; iii) ciężkie nadciśnienie tętnicze, nowotwory złośliwe, urazy lub zakażenia; iv) ciężką dysfunkcję wątroby lub nerek. Po zastosowaniu kryteriów włączenia i wyłączenia ostatecznie włączono 188 pacjentów do 2-letniego okresu obserwacji w obecnym badaniu.

Zbieranie danych.

Demograficzne i podstawowe cechy kliniczne wszystkich pacjentów zostały zebrane z elektronicznego systemu dokumentacji medycznej szpitala, który został wprowadzony dla każdego pacjenta przy przyjęciu, w tym wiek, płeć, wskaźnik masy ciała(BMI), aktualne choroby, choroby współistniejące, przeszłość medyczna, stan leków i czynność serca zgodnie z klasyfikacją czynności serca NYHA.

Punkty końcowe.

Punktem końcowym w obecnym badaniu był zgon związany z chorobą serca lub ponowna hospitalizacja z powodu AHF. Wszyscy pacjenci byli obserwowani przez 2 lata lub do momentu wystąpienia punktu końcowego. W zależności od wartości HCT w surowicy przy przyjęciu, pacjentów podzielono na cztery grupy: grupa ≥40%, grupa 36-39%, grupa 30-35% i grupa <30%. Częstość występowania zdarzeń końcowych podczas 2-letniego okresu obserwacji porównano między tymi czterema grupami.

Badania krwi.

Próbki krwi pobrano od każdego pacjenta przy przyjęciu i HCT, a także zmierzono poziom BNP, hemoglobiny, kreatyniny, kwasu moczowego, lipoprotein o małej gęstości (LDL) i cholesterolu całkowitego (TC).

Echokardiografia.

Analiza statystyczna.

Wszystkie analizy statystyczne wykonano przy użyciu oprogramowania SPSS 19.0 (IBM, Corp.). Zmienne ciągłe, które są normalnie dystrybuowane, zostały wyrażone jako średnia i odchylenie standardowe, porównania tych danych między grupami zostały wykonane testem t-Studenta. Dodatkowo analizowano mediany i przedziały międzykwartylowe, gdy zmienne nie miały rozkładu normalnego, tak jak w przypadku BNP. Korelacje między dwoma zestawami wykonano za pomocą analizy korelacji Spearmana. Zmienne kategoryczne wyrażono jako liczbę i odsetek, a ich analizę przeprowadzono za pomocą testu chi kwadrat. Do oceny krzywych przeżycia zastosowano analizę Kaplana-Meiera, które porównano za pomocą testu log-rank. W celu określenia czynników ryzyka wpływających na rokowanie, w tym zgonu z przyczyn sercowych i ponownej hospitalizacji z powodu AHF, zastosowano modele współzależnego zagrożenia. Oceniano pole powierzchni pod krzywą ROC (receiveroperating characteristic) w celu określenia zdolności czynników do przewidywania rokowania u pacjentów z AHF. P<0,05 uznano za wskaźnik znamienności statystycznej.

Wyniki

Charakterystyka demograficzna i podstawowe parametry kliniczne.

Do badania włączono 188 pacjentów w 2-letnim okresie obserwacji. Spośród nich 99 pacjentów zmarło z przyczyn sercowych lub było ponownie hospitalizowanych z powodu AHF w okresie objętym badaniem, co odpowiada odsetkowi 52,7%.Średni czas od pierwszej hospitalizacji do wystąpienia zdarzenia końcowego wynosił 10,5 miesiąca.

Porównanie danych klinicznych wśród pacjentów w różnych grupach HCT.

W oparciu o wartości HCT 188 pacjentów podzielono na cztery grupy: Grupa ≥40% (n=51), grupa 36-39% (n=46), grupa 30-35% (n=56) i grupa <30% (n=35). Porównano dane kliniczne pomiędzy poszczególnymi grupami HCT. Jak przedstawiono w tabeli I, między tymi grupami występowały istotne różnice w poziomie BNP, stężeniu hemoglobiny, kreatyniny, stopniu NYHA oraz 1- i 2-letnich przeżyciach (P<0,05), natomiast nie było różnic w odniesieniu do wieku, płci, chorób współistniejących i BMI. Nie stwierdzono natomiast istotnych różnic w odsetku pacjentów leczonych inhibitorem konwertazy angiotensyny vs. blokerem receptora angiotensyny, ani w stężeniu lipidów w surowicy, stężeniu kwasu moczowego, LVEF, LVMI czy LVEDD w tych grupach (P>0,05;Tabela I). Ponadto analiza korelacji Spearmancorrelation wykazała, że HCT był ujemnie skorelowany z log BNP (r=-0,629, P=0,024; ryc. 1).).

Tabela I Porównanie danych klinicznych pacjentów z różnych grup HCT.

Porównanie wskaźników przeżycia wolnego od zdarzeń sercowych w różnych grupach HCT.

Analizę Kaplana-Meiera przeprowadzono w celu porównania skumulowanych wskaźników przeżycia pacjentów w czterech grupach HCT.Wynik testu log-rank wyniósł χ2=9,442 przy P=0,024, a skumulowany wskaźnik przeżycia był istotnie wyższy w grupach o wyższej HCT niż w grupie o niższej HCT (ryc. 2).

Wartość predykcyjna HCT w odniesieniu do przeżycia pacjentów wolnych od zdarzeń sercowych.

Analiza krzywej ROC została przeprowadzona w celu oceny wartości predykcyjnej HCT w odniesieniu do przeżycia pacjentów z AHF. Jak przedstawiono na rycinie 3, analiza krzywej ROC wykazała, że wartości HCT w surowicy były czynnikiem predykcyjnym przeżycia pacjentów z AHF, z AUC równym 0,610, przy punkcie odcięcia HCT wynoszącym 35,45%, czułość i swoistość wynosiły odpowiednio 54,5 i 65,2% (ryc. 3).).

Określenie związku między HCT a nawracającymi zdarzeniami sercowymi lub ponowną hospitalizacją z powodu AHF.

W celu określenia wpływu różnych czynników, w tym HCT, BNP, stężenia kreatyniny w surowicy krwi i klasyfikacji NYHA, na nawracające zdarzenia sercowe lub ponowną hospitalizację z powodu AHF przeprowadzono analizę regresji proporcjonalnych zagrożeń Coxa. Zmienne demograficzne, w tym wiek, płeć i BMI, oraz zmienne kliniczne, w tym HCT, ACEI/ARB, hemoglobina, BNP, kreatynina w surowicy, kwas moczowy, LDL, TC, klasyfikacja NYHA i cukrzyca były analizowane przy użyciu modelu proporcjonalnych zagrożeń Coxa. Wyniki wykazały, że HCT, płeć, ACEI/ARB, hemoglobina, logarytm BNP, kreatynina w surowicy i klasyfikacja NYHA były istotnie związane z nawrotami zdarzeń sercowych (Tabela II; Model 1). Mężczyźni , z ACEI/ARB (HR, 0,01;P<0,001; odniesienie, bez ACEI/ARB), wyższym HCT (HR, 0,96;P=0,019), wyższą hemoglobiną (HR, 0,98; P=0,009), niższym BNP (logBNP’s HR, 2.38; P<0,001), niższa kreatynina w surowicy (HR, 1,01;P=0,003) i niższe klasy NYHA miały niższe ryzyko nawrotu zdarzenia sercowego (Tabela II; Model1).

Po dostosowaniu do płci, ACEI/ARB, hemoglobiny, Logof BNP, kreatyniny w surowicy, kwasu moczowego, LDL, TC, klasyfikacji NYHA i cukrzycy, okazało się, że wyższa wartość HCT była związana z niższym ryzykiem nawrotu zdarzeń sercowych (HR, 0.48; P=0,098;Tabela II; Model 2).

Tabela II Analiza czynników wpływających na występowanie kolejnych zdarzeń sercowych u pacjentów z ostrą niewydolnością serca.

Dyskusja

Wcześniejsze badania wskazywały, że HCT jest ściśle związana ze stanem zdrowia pacjentów z CHF. Na przykład we wcześniejszym badaniu wykazano istotną korelację między zwiększonym stężeniem HCT a lepszą jakością życia u pacjentów z AHF(14), a w innych badaniach sugerowano, że obniżone stężenie HCT i upośledzona funkcja nerek są czynnikami ryzyka śmiertelności u pacjentów z CHF (11). Jednak związek HCT z krótkoterminowymi wynikami ostrej zdekompensowanej HF pozostaje nadal nierozwiązany. W niniejszej pracy badano związek HCT z wynikami leczenia pacjentów z AHF, tj. zgonem z przyczyn kardiogennych lub ponowną hospitalizacją, i wykazano, że wyższy poziom HCT wiąże się ze zmniejszonym ryzykiem zdarzeń sercowo-naczyniowych u pacjentów z AHF. Obecne wyniki sugerują również, że podobnie jak BNP i kreatynina w surowicy, HCT może służyć jako niezależny czynnik prognostyczny dla pacjentów z AHF.

HHF jest powszechnym schorzeniem i główną przyczyną hospitalizacji na całym świecie (15).W porównaniu z CHF, AHF wiąże się z wyższą śmiertelnością z przyczyn kardiogennych, większym odsetkiem ponownych hospitalizacji i większą liczbą zdarzeń sercowo-naczyniowych z powodu gwałtownego spadku kurczliwości mięśnia sercowego i wzrostu obciążenia mięśnia sercowego, co skutkuje nagłym spadkiem rzutu minutowego serca, wzrostem ciśnienia w krążeniu płucnym i zwiększeniem oporu w krążeniu obwodowym (16). Z powodu osłabienia funkcji skurczowej lewej komory, któremu towarzyszy zmniejszenie filtracji kłębuszkowej i zwiększone wchłanianie zwrotne wody i sodu przez cewki nerkowe, często dochodzi do zwiększenia objętości krwi, a w konsekwencji do retencji sodu i niedokrwistości rozstrzeniowej, a także spadku stężenia hemoglobiny i HCT (17). HCT jest zatem wskaźnikiem odzwierciedlającym nasilenie niedokrwistości i retencji sodu, które są związane z dysfunkcją nerek i wpływają na rokowanie u chorych z NS (18). Dlatego też HCT uznano za kolejny czynnik prognostyczny dla rokowania u chorych z AHF. Rzeczywiście, wyniki obecnego badania potwierdzają tę tezę: i) u pacjentów ze zdekompensowaną AHF wyższa wartość HCT przy przyjęciu była istotnie związana z wyższym odsetkiem przeżycia w okresie 2 lat obserwacji w porównaniu z niższą wartością HCT, ii) analiza krzywej ROC wykazała, że czułość i swoistość HCT w przewidywaniu zdarzeń sercowych wynosiły odpowiednio 83,3 i 63,7%, a iii) wieloczynnikowa analiza Coxa sugerowała, że wartość HCT przy przyjęciu jest niezależnym czynnikiem prognostycznym śmiertelności pacjentów z AHF. Obserwacje te były zgodne z wynikami wcześniejszego badania, w którym wykazano, że HCT jest predyktorem krótkoterminowego rokowania u chorych z AHF po skorygowaniu o czynniki ryzyka tradycyjnych zdarzeń kardiogennych (19). Można zatem stwierdzić, że pacjenci z AHF z wyższym HCT mają niższe ryzyko jakichkolwiek nawrotów, które z kolei są związane ze zgonem z przyczyn sercowych i ponowną hospitalizacją, a związek ten jest niezależny od tradycyjnych czynników ryzyka, w tym log BNP, klasyfikacji NYHA i kreatyniny w surowicy. Chociaż dokładne mechanizmy leżące u podstaw związku między HCT a rokowaniem u pacjentów z AHF pozostają niejasne, prawdopodobny jest udział wielu czynników. Na przykład, związek między HCT a funkcją nerek może być w to zaangażowany (20).

Na uwagę zasługują sprzeczne wyniki dotyczące związku między HCT a wynikami u pacjentów z HF.Na przykład badanie ANCHOR sugerowało, że HCT, zarówno wysoki jak i niski, był czynnikiem predykcyjnym niekorzystnych wyników u pacjentów z HF(11), ale koreańskie badanie wspierało korzystną rolę HCT u pacjentów z AHF bez hiponatremii(10). Ponadto, badanie PRAISE wykazało związek między obniżoną HCT a ciężkością HF (12). Dokładne przyczyny tych rozbieżności pozostają niejasne, ale mogą być, przynajmniej częściowo, przypisane faktowi, że pacjenci wybrani w tych badaniach mieli różne choroby współistniejące. Wyniki obecnego badania potwierdzają związek między wysokim HCT a korzystnymi wynikami u pacjentów z AHF.

BNP i kreatynina w surowicy są dobrze poznanymi biomarkerami prognostycznymi dla pacjentów z HF. Jeśli chodzi o produkcję BNP, prekursor, NT-pro-BNP, jest syntetyzowany i wydzielany głównie przez miocyty komór i wykazuje wiele działań biologicznych, w tym diurezę, hamowanie transportu Na+, rozszerzanie naczyń krwionośnych i hamowanie układu renina-angiotensyna-aldosteron (21). Metaanaliza 40 prospektywnych badań wykazała, że podwyższone stężenie BNP w krwiobiegu było ściśle związane ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia chorób sercowo-naczyniowych (25), a inne badanie sugeruje, że BNP, a nie funkcja lewej komory serca, ma silną wartość prognostyczną w odniesieniu do wyników leczenia pacjentów z HF (26). Zgodnie z powyższymi wynikami, w niniejszym badaniu wykazano, że BNP jest niezależnym czynnikiem ryzyka złego rokowania u chorych z AHF. Wykazano również, że HCT, jako kolejny niezależny czynnik prognostyczny u chorych z AHF, wykazuje istotną ujemną korelację z log BNP. Łącznie obserwacje te sugerują, że BNP i HCT mogą służyć jako predyktory prognostyczne wyników u chorych z HF. Jednakże, w porównaniu z pomiarem BNP, wykrywanie HCT jest wygodniejsze, tańsze i bardziej wiarygodne technologicznie. Obecnie HCT jest jednym z powszechnie stosowanych wskaźników klinicznych w wielu chorobach, dlatego oznaczanie HCT u chorych z AHF powinno być bardziej akceptowalne dla pacjentów i ich rodzin i może być powszechnie wykonywane w szpitalach pierwszego kontaktu. Kreatynina w surowicy jest związana z szybkością filtracji kłębuszkowej i głównie odzwierciedla funkcję nerek, a wysoki poziom kreatyniny w surowicy może wskazywać na ciężkość HF(27). W obecnym badaniu wszystkie trzy czynniki, BNP, kreatynina w surowicy i HCT, okazały się niezależnymi predyktorami rokowania u pacjentów z AHF. Ithas been reported that BNP and serum creatinine are valuablefactors for risk stratification of patients with HF (28-30).In future, it may be worth to explore whether inclusion ofBNP, serum creatinine and HCT into risk assessment models togetherwith other traditional cardiovascular risk factors increases theaccuracy of disease discrimination.

The limitations of the present study should be pointed out. Po pierwsze, badana kohorta była niewielka, a ze względu na retrospektywny charakter badania nie było możliwe określenie jakichkolwiek związków przyczynowo-skutkowych. W celu potwierdzenia obecnych wyników i wniosków konieczne jest przeprowadzenie wieloośrodkowych badań prospektywnych z dużą kohortą. Ponadto czas obserwacji wynosił 2 lata, co było okresem stosunkowo krótkim, a dobrze udokumentowano, że częstość występowania zdarzeń sercowych u chorych z AHF istotnie wzrasta wraz z upływem czasu. Dlatego też dynamiczne zmiany w HCT i ich korelacja z długoterminowymi wynikami pacjentów z AHF wymagają dalszych badań w przyszłości. Dodatkowo, obecne badanie koncentrowało się na związku HCT z ostrą niewydolnością serca, a zatem poziomy troponiny i HCT nie były porównywane w obecnym badaniu. Jednakże poziomy troponiny zostaną włączone do przyszłych badań prowadzonych przez naszą grupę i istnieją plany rozszerzenia obecnego badania w celu dalszego potwierdzenia głównych wniosków z obecnych wyników.

W podsumowaniu, pacjenci z AHF z niskim HCT mają wyższe ryzyko nawracających zdarzeń sercowych, a HCT jest skutecznym predyktorem wyników u pacjentów z AHF.

Podziękowania

Nie dotyczy.

Funding

No funding was received.

Dostępność danych i materiałów

Zestawy danych używane i/lub analizowane w niniejszym badaniu są dostępne od autora odpowiadającego na uzasadnione żądanie.

Wkład autorów

QY analizował i interpretował dane pacjentów dotyczące choroby hematologicznej i przeszczepu. SFC wykonał badania histologiczne nerek i miał duży udział w napisaniu manuskryptu. Wszyscy autorzy przeczytali i zatwierdzili ostateczną wersję manuskryptu.

Zatwierdzenie etyczne i zgoda na udział

Protokół badania został zatwierdzony przez EthicsCommittee of Hangzhou Normal University Affiliated Hospital. Wszyscy pacjenci biorący udział w badaniu byli świadomi celu badania i wyrazili pisemną świadomą zgodę.

Zgoda pacjentów na publikację

Nie dotyczy.

Konkurencyjne interesy

Autorzy deklarują, że nie mają konkurencyjnych interesów.

.