Maurice Burg, M.D.

Dr Burg jest fizjologiem nerek, który wniósł istotny i znaczący wkład w tę dziedzinę w dwóch głównych obszarach. Po pierwsze, wynalazł metodę wycinania żywotnych kanalików nerkowych i perfuzji ich in vitro, mierząc transport substancji między światłem kanalika a stroną okołopęcherzykową. Używając tej metody, on i inni określili, co jest transportowane przez każdy z wielu różnych segmentów nefronu, jak jest transportowane i jak transport jest regulowany. Informacje te mają fundamentalne znaczenie dla naszego obecnego zrozumienia funkcjonowania nerek w zdrowiu i chorobie. Po drugie, jego laboratorium bada obecnie mechanizmy, dzięki którym komórki nerek chronią się przed bardzo wysokimi stężeniami soli i mocznika w śródmiąższu nerki, które napędzają koncentrację moczu.

Grupa dr Burga zidentyfikowała kilka ochronnych osmolitów organicznych (sorbitol, betaina glicyny, glicerofosfocholina (GPC) i mio-inozytol), które komórki nerek gromadzą się podczas antydiurezy i wyjaśniła mechanizmy, dzięki którym są one gromadzone. Na przykład, wysoki NaCl zwiększa syntezę sorbitolu i GPC poprzez zwiększenie poziomu reduktazy aldozy i esterazy celu neuropatii (NTE, fosfolipaza B), odpowiednio; wysoki NaCl zwiększa również transport betainy glicynowej i mio-inozytolu do komórek poprzez zwiększenie obfitości ich transporterów. Grupa dr Burg zidentyfikowała również elementy odpowiedzi osmotycznej (ORE) w genach reduktazy aldozy i NTE, jak również w genach transporterów osmolitycznych. Obecnie badają rolę czynnika transkrypcyjnego NFAT5 w tym procesie. Wysoka zawartość soli zwiększa fosforylację NFAT5, co z kolei stymuluje jego lokalizację w jądrze, wiązanie się z ORE i aktywność transaktywacyjną. Laboratorium dr Burga zidentyfikowało aminokwasy w NFAT5, które ulegają fosforylacji, jak również kinazy białkowe, fosfatazy i inne białka, które biorą w tym udział. Następnie jego grupa zajmuje się wyjaśnieniem regulacji osmotycznej NFAT5 na poziomie systemowym, badając wzajemne oddziaływanie wszystkich enzymów fosforylujących i czynników regulacyjnych. Ostatnio grupa dr Burga znalazła dodatkowy mechanizm, który przyczynia się do wzrostu GPC indukowanego wysoką zawartością soli i mocznika, a mianowicie hamowanie fosfodiesterazy GDPD5; obecnie stosuje narzędzia proteomiczne w celu zidentyfikowania zaangażowanych modyfikacji potranslacyjnych i odpowiedzialnych za nie enzymów.

Laboratorium bada również uszkodzenia, które występują w komórkach nerek, gdy NaCl i mocznik są podwyższone. Jeśli NaCl lub mocznik stają się zbyt wysokie, komórki umierają przez apoptozę; na niższych poziomach, jednakże, te czynniki nadal zwiększają reaktywne formy tlenu (ROS), uszkadzają DNA i utrudniają naprawę DNA. Co ciekawe, podwyższony poziom ROS i aktywność białka odpowiedzi na uszkodzenia DNA, ATM, przyczyniają się do indukowanej przez NaCl aktywacji NFAT5. Uszkodzenia DNA wywołane wysoką zawartością NaCl są zjawiskiem powszechnym, występującym nie tylko w rdzeniu nerki, ale także u bezkręgowców morskich i C. elegans. Do tej pory nie było jasne, w jaki sposób komórki utrzymują transkrypcję i replikację w obecności zwiększonej ilości uszkodzeń DNA. Grupa dr Burg badała to zjawisko, aby odkryć mechanizmy, dzięki którym komórki nerek unikają znanych niebezpiecznych konsekwencji trwałych uszkodzeń DNA. W tym względzie odkryli oni za pomocą głębokiego sekwencjonowania DNA, że pęknięcia podwójnej nici DNA wywołane wysokim stężeniem NaCl występują głównie w regionach genomu pozbawionych genów („pustynie genowe”).

Te odkrycia są nie tylko istotne dla zrozumienia funkcji nerek, ale zasady, które wyłaniają się z grupy dr Burga, odnoszą się również do podstawowego problemu, w jaki sposób komórki wszystkich organizmów przeżywają stres osmotyczny wywołany odwodnieniem oraz wysokimi stężeniami soli i mocznika.

.