Management of Chemotherapy-Induced Nausea and Vomiting

Clinical Significance

Chemotherapy-induced nausea and vomiting continues to have a great impact on the quality of life of patients receiving some anti-neoplastic therapies (Cohen, de Moor, Eisenberg, Ming, and Hu, 2007). CINV można zdefiniować jako ostry CINV, opóźniony CINV lub antycypacyjny CINV. Ostry CINV występuje w ciągu 24 godzin po infuzji chemioterapii. Opóźniony CINV rozpoczyna się 24 godziny lub więcej po wlewie chemioterapii i może trwać do kilku dni po zakończeniu wlewu chemioterapii. Antycypacyjny CINV może wystąpić nawet u 25% pacjentów i jest wynikiem klasycznego warunkowania operacyjnego bodźcami związanymi z chemioterapią; zwykle występuje w ciągu 12 godzin przed podaniem chemioterapii (Camp-Sorrell, 2005). Oprócz ostrego, opóźnionego i wyprzedzającego CINV, pacjenci mogą również doświadczać przełomowego lub opornego CINV, który występuje pomimo profilaktycznego podawania leków przeciwwymiotnych.

Według Cohen, de Moor, Eisenberg, Ming i Hu (2007) u 38% pacjentów otrzymujących nowy schemat chemioterapii występuje ostre CINV, a aż u 64% opóźnione CINV. Cohen i wsp. (2007) wykazali również, że ryzyko rozwoju CINV było silnie związane z wystąpieniem CINV w poprzednim cyklu, co ilustruje znaczenie właściwego postępowania w przypadku CINV w początkowym okresie leczenia. Ballatori (2007) stwierdził, że ponad 90% pacjentów, którzy doświadczyli ostrego lub opóźnionego CINV, zgłaszało również wpływ na ich codzienną aktywność. Shih, Xu i Elting (2007) wykazali, że bezpośrednie koszty medyczne ponoszone przez dorosłych w wieku produkcyjnym z niekontrolowanymi nudnościami i wymiotami wynoszą $1300,00 miesięcznie w porównaniu z ich odpowiednikami z kontrolowanymi nudnościami lub wymiotami. Jest to 30% wzrost kosztów miesięcznie.

Patofizjologia CINV

Patofizjologia CINV nie jest do końca poznana, jednak uważa się, że ma ona wiele przyczyn. Wymioty lub wymioty występują, gdy aktywowany jest ośrodek wymiotny (VC), znajdujący się w rdzeniach w pobliżu ośrodka oddechowego na podłodze komory czwartej. Aktywacja VC może pochodzić ze szlaków w przewodzie pokarmowym (GI), strefy wyzwalania chemoreceptorów (CTZ), aparatu przedsionkowego, kory mózgowej lub kombinacji tych szlaków (Camp-Sorrell, 2005). VC jest wrażliwa na kilka neurotransmiterów, które są uwalniane przez każdą z dróg. Aktywacja z drogi przedsionkowo-móżdżkowej, będąca wynikiem choroby lokomocyjnej lub gdy występują gwałtowne zmiany w ruchu, nie jest bezpośrednio zaangażowana w CINV.

Dwie drogi, o których sądzi się, że są bezpośrednio zaangażowane w CINV, to przewód pokarmowy i CTZ. Kiedy szybko dzielące się komórki enterochromafinowe znajdujące się w przewodzie pokarmowym są uszkodzone, serotonina jest uwalniana i wiąże się z receptorami wagalnymi, które stymulują wymioty przez CTZ lub bezpośrednio przez VC. CTZ jest silnie unaczynionym organem, który nie jest ograniczony barierą krew-mózg i dlatego jest podatny na ekspozycję na chemioterapię zarówno z krwi, jak i z płynu mózgowo-rdzeniowego (Wickham, 2004). CTZ znajduje się w obszarze postrema i jest w pobliżu VC.

Aktywacja VC bezpośrednio lub przez CTZ powoduje stymulację ośrodków ślinienia i oddychania, jak również kontrolę mięśni gardła, żołądka i brzucha. Neurotransmiterami najbardziej odpowiedzialnymi za aktywację CTZ w CINV są serotonina i substancja P. Noradrenalina, somatostatyna, enkefalina, acetylocholina, kwas aminomasłowy, wazopresyna i kortyzol mogą również wywoływać wymioty przez CTZ. Chociaż VC ma wiele receptorów neuroprzekaźników, jest najbardziej wrażliwy na receptory muskarynowe i dopaminowe (Murphy-Ende, 2006).

Badania koncentrowały się głównie na patofizjologii ostrego i opóźnionego CINV, dlatego patofizjologia nudności jako jedynej jednostki jest mniej znana. Uważa się, że mdłości są wywoływane przez autonomiczny układ nerwowy. Uważa się również, że CTZ jest bardziej zaangażowany w nudności niż w wymioty (Murphy-Ende, 2004).

Prezentacja kliniczna

Nudności mogą być opisane jako nieprzyjemne lub mdłości powodujące chęć wymiotowania. Należy zauważyć, że nudnościom nie zawsze towarzyszą wymioty. Wymioty można zdefiniować jako wydalanie treści żołądkowej przez usta (Camp-Sorrell & Hawkins, 2006, rozdz. 60). Objawy kliniczne, które mogą towarzyszyć nudnościom obejmują tachykardię, pocenie się, światłowstręt, zawroty głowy, bladość, nadmierne ślinienie się, brak łaknienia i osłabienie.

Diagnoza różnicowa

Nudności i wymioty u pacjentów z chorobą nowotworową mogą być wieloczynnikowe. Ocena objawów powinna to odzwierciedlać. Nudności i wymioty mogą mieć podłoże strukturalne, psychologiczne, chemiczne, metaboliczne lub ich kombinację. Oceniając chorych na nowotwory z podejrzeniem CINV, należy również wziąć pod uwagę takie przyczyny, jak ból, lęk, hepatosplenomegalia, niedrożność jelit, przerzuty lub zwiększone ICP. Pacjenci z obniżoną odpornością i w podeszłym wieku powinni być również oceniani pod kątem bakteryjnego lub wirusowego zapalenia żołądka i jelit, ponieważ te populacje mogą być bardziej podatne na proces infekcyjny. Istotne jest określenie początku i czasu trwania choroby, jak również wszelkich potencjalnych objawów towarzyszących, nasilających się lub łagodzących.

Relevance to Oncology Nurses

Pielęgniarki onkologiczne posiadają umiejętność edukowania pacjentów poddawanych terapii potencjalnie emetogennej w zakresie możliwego ryzyka i modyfikacji ryzyka, leczenia niefarmakologicznego i potencjalnych działań niepożądanych przepisanych leków przeciwwymiotnych. Ocena, komunikacja i edukacja są kluczowymi zadaniami pielęgniarskimi w skutecznym leczeniu CINV. Kearney i wsp. (2008) donoszą, że wyniki leczenia objawów nudności i wymiotów uległy znacznej poprawie dzięki programowi, który uwzględniał objawy zgłaszane przez pacjenta za pomocą elektronicznego narzędzia oraz postępowanie pielęgniarskie zgodne z protokołami praktyki opartej na dowodach naukowych.

Więcej niż 76% lekarzy i 80% pielęgniarek nie doceniło częstości występowania opóźnionego CINV (Grunberg i wsp., 2004). Te zaskakujące statystyki podkreślają znaczenie dokładnej oceny i komunikacji. Pielęgniarki onkologiczne powinny przeprowadzić dokładny wywiad, przegląd układów i badanie fizykalne. Wywiad chorobowy powinien obejmować rozpoznanie nowotworu oraz wszystkie przeszłe i aktualne choroby. Przegląd układów powinien obejmować wszystkie układy ciała, ponieważ może to zawęzić pole rozpoznań różnicowych. Skoncentrowana pielęgniarska ocena fizykalna powinna obejmować parametry życiowe, ocenę pod kątem hipotensji ortostatycznej, ocenę stanu płynów (pomiar wydalania, ocena obrzęków i monitorowanie dziennej wagi), ból, objawy zaburzeń równowagi elektrolitowej (złe samopoczucie, zmęczenie, osłabienie, kołatanie serca, parestezje lub skurcze mięśni) oraz objawy alkalozy metabolicznej (zaburzenia świadomości, hipotensja lub hipowentylacja). Należy również ocenić objawy wirusowe (mialgie, artralgie, katar, ból głowy, sztywność karku, zawroty głowy, szumy uszne, ból w klatce piersiowej, kaszel i gorączka), a także objawy neurologiczne i przedsionkowe. Zmiany przerzutowe w mózgu mogą powodować wzrost ciśnienia śródczaszkowego, co skutkuje ostrymi nudnościami, wymiotami lub bólem głowy. Objawy te w połączeniu ze zmianą funkcji motorycznych lub sensorycznych, zmianą osobowości lub napadami drgawkowymi powinny być natychmiast ocenione.

Plan postępowania oparty na dowodach

Ostatnie postępy w dziedzinie leków zwiększyły liczbę wysoce skutecznych środków dostępnych w leczeniu CINV. Antagoniści receptora serotoninowego 5-Hydroksytryptaminy3 (5-HT3) obejmują: dolasetron, granisetron, ondansetron i palonosetron. Środki te działają poprzez wiązanie się z receptorami 5-HT3 zarówno w obwodowym, jak i ośrodkowym układzie nerwowym, zapobiegając w ten sposób aktywacji CTZ. Chociaż skuteczność okazała się podobna w przypadku antagonistów receptora serotoninowego 5-HT3 (Hawkins & Grunberg, 2009), palonosetron jest korzystniejszy w niektórych sytuacjach klinicznych ze względu na długi okres półtrwania (około 40 godzin) i minimalny profil toksyczności. Agoniści receptora serotoninowego 5-HT3 są wykorzystywani do zapobiegania ostremu CINV i są dostępni w postaci preparatów doustnych lub dożylnych.

Antagoniści receptora neurokininowego 1 (NK1) są wykorzystywani w przypadku opóźnionego CINV i działają poprzez wiązanie się z receptorem NK1 i blokowanie substancji P. Obecnie fosaprepitant może być podawany dożylnie w pierwszym dniu leczenia, a następnie przez dwa dodatkowe dni terapii doustnej (aprepitant) lub doustnie przez 3 dni. Kortykosteroidy, metyloprednizon lub deksametazon, mogą być stosowane jako leki pojedyncze lub w skojarzeniu z antagonistami receptora serotoninowego 5-HT3 i/lub antagonistami receptora NK1. Mechanizm, za pomocą którego kortykosteroidy zmniejszają CINV, nie został jeszcze poznany, jednak w wielu badaniach klinicznych wykazano poprawę wyników, gdy kortykosteroidy są stosowane w schematach przeciwwymiotnych (Musso i in., 2009; Grunberg i in., 2008).

Metoklopramid, kompazyna i kannabinoidy są zalecane tylko wtedy, gdy u pacjenta występuje CINV oporny na leczenie 5-HT3 i/lub NK1 (Kris i in., 2006). Leki wspomagające, takie jak benzodiazepiny i leki przeciwhistaminowe mogą być pomocnym uzupełnieniem terapii przeciwwymiotnej, jednak Kris i wsp. nie zalecają ich stosowania jako pojedynczych środków. Benzodiazepiny mogą być korzystne u pacjentów doświadczających nudności z wyprzedzeniem. Benzodiazepiny mogą być przyjmowane doustnie przed chemioterapią w celu zmniejszenia nudności poprzedzających chemioterapię.

Terapie przeciwwymiotne

5-.Antagoniści HT3

• dolasetron
• granisetron
• ondansetron
• palonosetron
• tropisetron (not avail in US)

.

Antagoniści receptora NK1

• aprepitant (postać doustna)
• fosaprepitant (postać dożylna)

Kortykosteroidy

• deksametazon
• metyloprednizon

Różne środki

• metoklopramid
• kompinazyna
• kannabinoidy
• benzodiazepiny
• leki przeciwhistaminowe

Wytyczne dotyczące leczenia

Istnieją liczne wytyczne, które jasno określają sposoby zapobiegania i leczenia CINV. Prawdopodobnie najczęściej przywoływanymi opublikowanymi wytycznymi są wytyczne American Society of Clinical Oncology (ASCO), Oncology Nursing Society (ONS) oraz National Comprehensive Cancer Network (NCCN). Przestrzeganie zatwierdzonych wytycznych ma zasadnicze znaczenie dla poprawy wyników leczenia CINV. Ihbe-Heffinger i wsp. (2004) stwierdzili, że ponad 50% pacjentów było leczonych schematem profilaktycznym niezgodnym z wytycznymi ASCO, a u istotnie większego odsetka tych niedostatecznie leczonych pacjentów wystąpił opóźniony CINV niż u pacjentów leczonych prawidłowo. W celu skutecznego zapobiegania i leczenia CINV konieczne jest prawidłowe określenie poziomu potencjału emetogennego.

Chemoterapie, które są uważane za wysoce emetogenne (HEC), charakteryzują się ponad 90% częstością występowania CINV i obejmują cisplatynę, mechloretaminę, streptozocynę, cyklofosfamid (w dawce większej niż 1500 mg/m2); chemioterapie umiarkowanie emetogenne (MEC) obejmują terapie o częstości występowania CINV 30%-90% i obejmują oksaliplatynę, cytarabinę (powyżej 1 Gm/m2), karboplatynę, ifosfamid, doksorubicynę, daunorubicynę, epirubicynę, idarubicynę i irinotecan. Paklitaksel, docetaksel, mitoksantron, etopozyd, pemetreksed, metotreksat, mitomycyna C, gemcytabina, cytarabina (mniej niż 100 mg/m2), 5-fluorouracyl, bortezomib, cetuksymab i trastuzumab mają 10%-30% częstość występowania CINV i są uważane za schematy niskiego ryzyka (Grunberg, 2007).

Trzy wytyczne dotyczące zapobiegania CINV za pomocą HEC są bardzo podobne. NCCN, ONS i ASCO zgadzają się, że ostremu CINV należy zapobiegać, stosując antagonistę 5-HT3 z deksametazonem oraz aprepitant i/lub lorazepam. Wytyczne dotyczące zapobiegania opóźnionym nudnościom w HEC są również bardzo podobne i obejmują deksametazon i aprepitant w 2 i 3 dniu cyklu chemioterapii (Kris i wsp., 2006, Tipton i wsp., 2007, NCCN, 2008). Wytyczne ONS i NCCN uwzględniają również lorazepam jako możliwe leczenie opóźnionych nudności (Tipton i wsp., NCCN).

Wytyczne dotyczące zapobiegania CINV z MEC różnią się nieznacznie. ONS i NCCN zgadzają się, że w celu zapobiegania ostrym CINV należy podawać antagonistę 5-HT3, deksametazon i aprepitant z lub bez lorazepamu, natomiast wytyczne ASCO zalecają po prostu stosowanie antagonisty 5-HT3 z deksametazonem (Kris i wsp., Tipton i wsp., NCCN). Wytyczne dotyczące opóźnionej prewencji CINV w MEC również się różnią. ONS zaleca stosowanie aprepitantu w połączeniu z deksametazonem, antagonistą 5-HT3, metoklopramidem i/lub difenhydraminą w 2. i 3. dniu chemioterapii, natomiast NCCN nie uwzględnia metoklopramidu ani difenhydraminy w sugerowanym leczeniu opóźnionego CINV (Tipton i wsp., NCCN). Według wytycznych ASCO opóźnionemu CINV należy zapobiegać podając deksametazon lub antagonistę 5-HT3 w 2-3 dobie, z zastrzeżeniem, że każda osoba otrzymująca cyklofosfamid plus antracyklinę powinna otrzymać ochronę przeciwwymiotną jako ryzyko HEC (Kris i wsp.).

Według wytycznych ASCO osoby otrzymujące LEC wymagają przed leczeniem jedynie deksametazonu, natomiast wytyczne ONS nie zalecają stosowania leku przeciwwymiotnego lub któregokolwiek z następujących leków: deksametazonu, prochloperazyny, metoklopramidu lub lorazapamu. Wytyczne NCCN dotyczące LEC są podobne do wytycznych ONS z możliwością włączenia difenhydraminy, jeśli jest to pożądane (Kris i wsp., Tipton i wsp., NCCN). Wytyczne ASCO, ONS i NCCN nie zalecają profilaktycznych leków przeciwwymiotnych w przypadku schematów chemioterapii o potencjale emetogennym mniejszym niż 10%.

Wnioski

Nudności ostre, opóźnione, wyprzedzające i przełomowe nadal negatywnie wpływają na QOL pacjentów otrzymujących terapie przeciwnowotworowe. Jest absolutnie konieczne, aby pracownicy służby zdrowia dokładnie rozpoznawali i leczyli ten problem. Aby poprawić wyniki leczenia pacjentów, pracownicy służby zdrowia muszą zapoznać się z wytycznymi praktyki klinicznej i postępować zgodnie z nimi, a także z aktualnymi informacjami opartymi na dowodach naukowych. W przyszłości przydałyby się dodatkowe badania nad interwencjami niefarmakologicznymi. Istnieją dowody na to, że hipnoza może skutecznie leczyć antycypacyjny CINV (Richardson et al., 2007), a wczesne badania wskazują, że alternatywne metody leczenia, takie jak akupunktura i masaż, mogą być również korzystne w zapobieganiu CINV. W miarę udostępniania nowych terapii przeciwnowotworowych niezwykle ważne jest skuteczne zarządzanie objawami z korzyścią dla pacjentów.