Articles / 24 września, 2021

Kryteria histomorfologiczne szpiku kostnego mogą dokładnie zdiagnozować hemophagocytic lymphohistiocytosis

Hemophagocytic lymphohistiocytosis (HLH) jest rzadkim wieloukładowym zaburzeniem zapalnym z kryteriami diagnostycznymi opartymi na badaniu HLH-2004. Hemofagocytoza jest jedynym kryterium histomorfologicznym, ale w oderwaniu od niego nie jest ani specyficzna, ani czuła dla rozpoznania HLH. Podczas gdy obiektywne progi dla kryteriów klinicznych i laboratoryjnych zostały ustalone, specyficzne kryteria dla histomorfologicznych dowodów hemofagocytozy w HLH nie zostały rygorystycznie ocenione lub ustalone. Staraliśmy się ustalić, czy można określić liczbowe i obiektywne kryteria morfologicznej hemofagocytozy i czy takie kryteria mogłyby pomóc w rozpoznaniu HLH. Przeanalizowaliśmy morfologiczne cechy hemofagocytozy u 78 pacjentów z klinicznymi cechami podejrzanymi o HLH: 40 pacjentów z HLH i 38 pacjentów bez HLH. Wykazaliśmy, że sama erytrofagocytoza bezjądrowa jest niespecyficzna, podczas gdy hemofagocytoza granulocytów, erytrocytów jądrzastych (4 na 1000 komórek, AUC: 0,92, 95%CI: 0,87, 0,98) i co najmniej jeden hemofagocyt zawierający wiele komórek jądrzastych (AUC: 0,91, 95%CI: 0,85, 0,95) są silnie związane z HLH. Wspólne modelowanie hemofagocytów zawierających pochłonięte granulocyty, erytrocyty z jądrami i limfocyty skutecznie odróżnia HLH od nie-HLH (walidacja krzyżowa AUC: 0,90, 95%CI: 0,83, 0,97).

Wprowadzenie

Hemofagocytoza limfohistiocytowa (HLH) jest rzadkim zespołem zagrażającym życiu, który występuje wtórnie do ciężkiej ogólnoustrojowej aktywacji immunologicznej.1 Cytotoksyczna proliferacja limfocytów T prowadzi do zwiększonej produkcji cytokin i aktywacji makrofagów rezydujących w tkankach. Ostatecznie, wieloukładowe uszkodzenie narządów końcowych spowodowane masywnym stanem zapalnym może prowadzić do zgonu bez postawienia w porę diagnozy i rozpoczęcia odpowiedniej terapii.2

Hemofagocytoza limfohistiocytarna dotyka pacjentów w każdym wieku i występuje jako choroba dziedziczna lub wtórnie w warunkach predysponujących, które zmieniają prawidłową odpowiedź immunologiczną. Dziedziczna postać choroby pojawia się we wczesnym dzieciństwie i jest związana z homozygotycznymi mutacjami w genach zaangażowanych w komórki T CD8 i NK.3 Te genetyczne postacie HLH są jednakowo śmiertelne bez przeszczepu komórek krwiotwórczych lub terapii genowej. Wtórna HLH może występować sporadycznie u zdrowych osób, ale częściej spotyka się ją u pacjentów z nowotworami układu krwiotwórczego, chorobami autoimmunologicznymi i jatrogenną immunosupresją. Uważa się, że praktycznie wszystkie przypadki wymagają infekcyjnego lub nieinfekcyjnego czynnika wyzwalającego, aby zapoczątkować nieprawidłową odpowiedź immunologiczną, niezależnie od leżących u podstaw zaburzeń immunologicznych.74

Hemofagocytoza limfohistiocytarna pojawia się nagle w ciągu kilku dni do tygodni ze stałym wzorcem gorączki, pancytopenii i splenomegalii. Powszechne nieprawidłowości laboratoryjne obejmują hiperferrytynemię, hipofibrynogenemię, hipertriglicerydemię, podwyższony rozpuszczalny receptor IL-2 i nieprawidłowe wyniki badań czynnościowych wątroby.1 Najpowszechniej stosowane kryteria diagnostyczne HLH zostały opracowane w celu włączenia do badania HLH-2004, które wymaga genetycznego potwierdzenia mutacji związanej z HLH lub spełnienia 5 z 8 kryteriów klinicznych, w tym gorączki, splenomegalii, bicytopenii, hipertriglicerydemii lub hipofibrynogenemii, dowodów hemofagocytozy w szpiku kostnym lub innych tkankach, niskiej lub nieobecnej aktywności komórek NK, podwyższonego poziomu ferrytyny i podwyższonego poziomu rozpuszczalnego receptora IL-2.3 Chociaż kryteria HLH-2004 nie zostały zatwierdzone dla dorosłych, są one szeroko stosowane u pacjentów w każdym wieku.

Patolodzy odgrywają kluczową rolę w diagnostyce pacjentów, u których podejrzewa się HLH. Badanie szpiku kostnego jest wykonywane w celu oceny hemofagocytozy, identyfikacji złośliwości i wykluczenia łagodnych lub nowotworowych naśladowców. Obecność hemofagocytozy w szpiku spełnia jedno z kryteriów diagnostycznych HLH-2004, jednak nie ustalono progu diagnostycznego ani wytycznych dotyczących raportowania. Brak wytycznych opartych na dowodach prowadzi do znacznej niepewności wśród patologów co do tego, jaki stopień hemofagocytozy jest wystarczający do spełnienia tego kryterium. Dodatkowym wyzwaniem jest fakt, że hemofagocytoza nie jest specyficzna dla rozpoznania HLH w przypadku braku innych cech klinicznych choroby. Rzadka erytrofagocytoza jest powszechnie obserwowana w aspiratach szpiku kostnego, a zwiększona hemofagocytoza może występować w przebiegu sepsy, transfuzji krwi, transplantacji układu krwiotwórczego, chemioterapii i zespołu mielodysplastycznego.118

Hemofagocyty zostały policzone na 1000 komórek jądrzastych zgodnie z linią ich połkniętej zawartości hematopoetycznej (Figura 1). Oprócz cech ilościowych ocenialiśmy binarną cechę morfologiczną, obecność wielu komórek jądrzastych w obrębie pojedynczego hemofagocytu, jako możliwą cechę predykcyjną HLH.

Metody

Wybór pacjentów

Przeszukaliśmy bazę danych Patology Laboratory Information Service (Powerpath), używając następujących słów kluczowych: „hemophagocytic lymphohistiocytosis”, „hemophagocytosis”, „erythrophagocytosis”, and „HLH”. To wyszukiwanie zwróciło 258 wyników między datami 1 stycznia 2013 r. a 7 stycznia 2017 r. i obejmowało tekst z dowolnego miejsca w raporcie diagnostycznym, w tym dostarczoną informację kliniczną, opis mikroskopowy, linię diagnostyczną i / lub komentarz diagnostyczny (Figura 2). Dokumentacja medyczna tych pacjentów została przejrzana przez EG, aby ocenić, czy kliniczne podejrzenie HLH było obecne w czasie aspiracji szpiku kostnego, albo wskazane na formularzu pobrania próbki (tj. „wykluczyć HLH” lub „obawy o HLH”) lub wymienione w diagnostyce różnicowej w elektronicznej dokumentacji medycznej (EMR) w ciągu jednego tygodnia przed biopsją. Informacje demograficzne, charakterystyka kliniczna, wrażenia diagnostyczne, cechy patologiczne i wartości laboratoryjne w czasie biopsji były zbierane dla każdego pacjenta. Pacjenci byli klasyfikowani jako „HLH” i „non-HLH” na podstawie wrażenia diagnostycznego konsultujących hematologów opisanego w notatkach klinicznych. Ostateczne rozpoznanie we wszystkich przypadkach zostało ustalone na podstawie kryteriów HLH-2004 w połączeniu z ogólnym obrazem klinicznym. Pacjenci zostali wykluczeni z analizy, jeśli hemofagocytoza została przypadkowo stwierdzona niezależnie od klinicznych obaw dotyczących HLH, slajdy nie były dostępne do wglądu, HLH była rozważana, ale diagnoza była niejednoznaczna po wykonaniu badań lub udokumentowana historia leczenia ukierunkowanego na HLH została odnotowana przed wykonaniem biopsji. To badanie zostało zatwierdzone przez instytucjonalną radę rewizyjną Uniwersytetu Stanforda.

Ocena aspiratów szpiku kostnego

Aspiraty szpiku kostnego (barwione metodą Wrighta-Giemsy) pacjentów z HLH i bez HLH były oceniane na ślepo. Każdy szkiełko aspiratu zostało wstępnie zbadane przy niskiej mocy (4x) w celu zidentyfikowania obszarów z hemofagocytozą i wybrania odpowiedniego szkiełka do policzenia hemofagocytów. Dwieście pięćdziesiąt nienaruszonych komórek jądrzastych liczono w każdym kwadrancie na jednym aspiracie na przypadek w obszarach o największej gęstości hemofagocytów. Histiocyty były liczone według linii spożytych komórek (dojrzałe RBC, nRBCS, granulocyty i limfocyty), a suma hematopoetycznych komórek progenitorowych (HPC) została obliczona jako całkowita liczba histiocytów zawierających spożyte komórki hematopoetyczne. Odnotowano również obecność wielu komórek jądrzastych w pojedynczym hemofagocycie.

Metody stosowane do analizy statystycznej opisano w Dodatku uzupełniającym online.

Wyniki

Charakterystyka pacjentów

Charakterystykę pacjentów 40 pacjentów z HLH i 38 pacjentów bez HLH podsumowano w Tabeli 1. Nie stwierdzono istotnych różnic pod względem wieku i płci. U pacjentów z HLH częściej występowały nowotwory złośliwe w porównaniu z grupą bez HLH (56% vs. 24%; P<0,05), przy czym najczęstszym rozpoznaniem pierwotnym wśród pacjentów z HLH był chłoniak rozlany z dużych komórek B (DLBCL) (tabele 1 i 2). Wirus Epsteina-Barr (EBV) był najczęstszym czynnikiem zakaźnym zidentyfikowanym u pacjentów z HLH; 32,5% pacjentów w grupie HLH miało dowody na zakażenie EBV poprzez wykrycie PCR we krwi obwodowej lub immunohistochemię w porównaniu z 10.5% w grupie nie-HLH (P<0,01).

Jak oczekiwano, pacjenci zdiagnozowani z HLH częściej prezentowali wyniki kliniczne i laboratoryjne spełniające każde z kryteriów diagnostycznych HLH-2004 (Tabela 1). Zaobserwowano znaczące różnice między grupami HLH i nie-HLH w średniej wartości każdego testu laboratoryjnego (triglicerydy, fibrynogen, ferrytyna i rozpuszczalna IL-2r) i liczbie pacjentów spełniających każde indywidualne kryterium HLH-2004, z wyjątkiem funkcji komórek naturalnego zabójcy (NK). Chociaż upośledzone lub nieobecne badanie funkcji komórek NK jest uważane za ważne narzędzie przesiewowe dla pacjentów z genetycznymi defektami cytotoksyczności, test ten jest rzadko zlecany u dorosłych z wtórną HLH i ma wysoki wskaźnik niepowodzenia, co ogranicza jego użyteczność diagnostyczną.

Hemofagocytoza została zgłoszona w raporcie diagnostycznym szpiku kostnego wszystkich 40 pacjentów z HLH, w porównaniu do 12 z 38 (32%) w grupie bez HLH (P<0,01). Chociaż dowody hemofagocytozy mogą być uspokajające dla klinicystów przy stawianiu diagnozy HLH, hemofagocytoza nie jest wymagana. W naszej kohorcie większość pacjentów, u których ostatecznie rozpoznano HLH (73%), spełniała 5 lub więcej kryteriów niezależnie od dowodów hemofagocytozy w aspiracie szpiku kostnego (Tabela 1). Jednak 9 pacjentów (23%) w grupie HLH i 8 pacjentów (21%) w grupie non-HLH spełniało 4 kryteria wykluczające hemofagocytozę, wskazując, że ocena morfologiczna aspiratu szpiku kostnego była krytyczna dla rozpoznania u 22% pacjentów prezentujących cechy kliniczne niepokojące dla HLH.

Dwóch pacjentów w grupie HLH spełniało mniej niż 5 kryteriów HLH-2004, jednak obaj ci pacjenci byli chirurgicznie aspleniczni, a reszta ich klinicznych i laboratoryjnych wyników, w tym obecność hemofagocytozy na aspiracie szpiku kostnego, była zgodna z diagnozą. Czterech pacjentów w grupie non-HLH spełniało 5 kryteriów, ale nie zdiagnozowano u nich HLH. Notatki kliniczne lekarzy leczących wskazują, że przewlekłość objawów była uważana za niezgodną z HLH. Żaden z tych pacjentów nie miał hemofagocytozy zidentyfikowanej w ich szpiku kostnym.

Opracowanie modeli predykcyjnych dla morfologicznej diagnozy limfohistiocytozy hemofagocytarnej

Pacjenci, u których zdiagnozowano HLH (n=40) wykazywali znacząco wyższe wartości hemofagocytów ogółem i hemofagocytów z którąkolwiek z linii komórkowych (RBCs, nRBCs, granulocyty i limfocyty) w porównaniu z pacjentami bez HLH (n=38) (P<0.001 dla wszystkich linii) (ryc. 1 i 3). Analiza korelacji wykazała, że każde z kryteriów klinicznych i laboratoryjnych zawartych w kryteriach HLH-2004 (z wyłączeniem funkcji NK) ma znaczącą dodatnią korelację z całkowitą liczbą hemofagocytów i hemofagocytów z każdą z poszczególnych linii komórkowych, co wskazuje, że stopień hemofagocytozy koreluje z rozpoznaniem HLH (uzupełniająca rycina S1 online).

Niezależnie od siebie, każda linia rozróżniała HLH i nie-HLH dość dobrze. Połknięte nRBC i połknięte granulocyty miały najwyższy obszar pod krzywą (AUC), wskazujący na wysoki stopień poprawnej klasyfikacji osób z HLH i nie-HLH (AUC: 0,92), z wartościami progowymi odpowiednio 2 połkniętych komórek i 1 połkniętej komórki. Suma wszystkich czterech linii również dobrze radziła sobie z rozróżnianiem między HLH i nie-HLH przy wartości progowej 6 (AUC: 0,92, 95%CI: 0,85, 0,98).

Dychotomizując każdą linię w oparciu o wartości progowe opisane powyżej i włączając wszystkie cztery do drzewa decyzyjnego, hemofagocyty połykające granulocyty zostały wybrane jako najważniejszy predyktor HLH, a następnie nRBC i limfocyty (Figura 4A). Pacjenci z brakiem hemofagocytów połykających granulocyty mieli 3% szans na rozpoznanie HLH. U pacjentów z obecnością co najmniej jednego hemofagocytu z połkniętym granulocytem, dwóch lub więcej hemofagocytów z połkniętymi nRBC i jednego hemofagocytu z połkniętymi limfocytami łącznie gwarantowano rozpoznanie HLH (100% szans). Walidacja krzyżowa (CV) AUC tego CART wyniosła 0,90; 95%CI: 0,83-0,97.

Identyfikacja limfocytów w HPCs jest rzadka, nawet w obecności płodnego HLH. Największa liczba HPCs zawierających limfocyty została zidentyfikowana u pacjenta z DLBCL i na podstawie morfologii prawdopodobnie reprezentowała połknięte komórki nowotworowe. Dodatkowo, rozróżnienie pomiędzy zarodkowanymi erytrocytami, limfocytami i krwiotwórczymi komórkami progenitorowymi w cytoplazmie histiocytu jest trudne i podlega zmienności interpretacyjnej. W związku z tym, stworzyliśmy dodatkowy CART z wyłączeniem limfocytów. Ten CART jest identyczny z pierwszymi dwoma poziomami poprzedniego modelu, przy czym pacjenci mają 92% szans na rozpoznanie HLH z obecnością co najmniej jednego hemofagocytu z połkniętym granulocytem i dwoma lub więcej hemofagocytami z połkniętymi nRBC (Figura 4B). Podczas gdy CV AUC było identyczne jak w pierwszym przypadku, ogólna dokładność była nieco wyższa w CART bez limfocytów (88% CV accuracy vs. 86%).

Ocena jakościowa

Wstępny opis zespołu hemofagocytarnego związanego z wirusem opisywał histiocyty, które były „wypełnione” połkniętymi elementami krwiotwórczymi.11 Często obserwujemy zjawisko wielu komórek jądrzastych w obrębie pojedynczych histiocytów u pacjentów z ustalonym HLH i wysunęliśmy hipotezę, że to odkrycie może wskazywać na patologiczny stan hemofagocytarny. Aby ocenić znaczenie stopnia hemofagocytozy w obrębie pojedynczych hemofagocytów, przeanalizowaliśmy obecność wielu komórek jądrzastych w obrębie histiocytów (Figura 1). Nasza analiza ostatecznie wykazała, że co najmniej jeden hemofagocyt zawierający wiele komórek jądrzastych został zidentyfikowany u 37 pacjentów z HLH w porównaniu z zaledwie 4 pacjentami w grupie bez HLH (AUC: 0,91, 0,845-0,947), wskazując, że ta binarna cecha jakościowa działa podobnie do ilościowych metryk opisanych powyżej w celu odróżnienia pacjentów z HLH od pacjentów bez HLH (Tabela 3).

Dyskusja

Zważywszy na rzadkość rozpoznania i niespecyficzny obraz kliniczny, HLH jest trudnym rozpoznaniem dla klinicystów i patologów. Po uwzględnieniu w rozpoznaniu różnicowym, powszechnie dąży się do szybkiego wykonania badań obejmujących ocenę każdego z kryteriów HLH-2004, ponieważ wczesna interwencja terapeutyczna poprawia wyniki u tych często krytycznie chorych pacjentów. Niestety, nie ma zdefiniowanego progu, aby spełnić kryterium diagnostyczne hemofagocytozy w szpiku kostnym i nie ustalono opartych na dowodach wytycznych dotyczących zgłaszania wyników.

Dążąc do tego celu, zaprojektowaliśmy to retrospektywne badanie, aby określić, czy ilościowe cechy hemofagocytozy w czasie wstępnej oceny szpiku kostnego są predykcyjne dla ostatecznego rozpoznania HLH u pacjentów prezentujących cechy kliniczne dotyczące rozpoznania. Biorąc pod uwagę, że HLH klasycznie prezentuje się z wielopoziomową cytopenią, która jest uważana za wynik zużycia komórek krwiotwórczych przez aktywowane makrofagi,12 podejrzewaliśmy, że pacjenci z HLH będą bardziej skłonni do wykazywania hemofagocytozy jądrzastych erytrocytów, granulocytów i limfocytów w porównaniu z pacjentami bez HLH. Oprócz oceny możliwych ilościowych różnic w hemofagocytozie, jednocześnie ocenialiśmy obecność wielu komórek jądrzastych w obrębie pojedynczego hemofagocytu jako kandydata binarnej cechy morfologicznej, która może różnicować pacjentów z patologiczną hemofagocytozą.

Ogółem, stwierdziliśmy, że pacjenci z HLH wyświetlali znacząco wyższą liczbę HPCs przez każdą z badanych linii (Tabela 3). Zidentyfikowaliśmy również ilościowe thresh olds, które można wykorzystać do dokładnego zdiagnozowania większości przypadków HLH: jeden granulocyt lub dwie jądrzaste komórki erytroidalne na 1000 komórek jądrzastych. Ponadto, wykorzystaliśmy analizę drzew klasyfikacyjnych i regresyjnych w celu zidentyfikowania najlepszej kombinacji zmiennych, aby stworzyć jeszcze bardziej specyficzny i predykcyjny model do różnicowania pacjentów z HLH. Wreszcie, wykazaliśmy, że obecność wielu komórek jądrzastych w obrębie pojedynczego hemofagocytu była dodatkowo predyktorem rozpoznania HLH wśród pacjentów prezentujących kliniczne wyniki niepokojące dla tej choroby.

Wstępny opis zespołu hemofagocytarnego związanego z wirusem (VAHS) opisał kwiecistą hemofagocytozę w 19 przypadkach immunosupresji i wcześniej zdrowych pacjentów prezentujących cechy kliniczne zgodne z HLH.11. W 60 kolejnych aspiratach szpiku kostnego użytych do porównania stwierdzono erytrofagocytozę w 29 z 60 przypadków; jednak stopień fagocytozy „nigdy nie był na tyle wysoki, aby można go było pomylić z VAHS”. Badanie to, przeprowadzone przed opracowaniem kryteriów HLH-2004, dostarczyło wstępnych dowodów na związek hemofagocytozy z VAHS (co obecnie nazywamy HLH) i wykazało, że erytrofagocytoza jest często stwierdzana w aspiratach szpiku kostnego pacjentów bez HLH, wykazując brak swoistości w oderwaniu od wyników klinicznych.

Przeprowadziliśmy podobną, niezaślepioną ocenę 87 aspiratów szpiku kostnego od pacjentów z de novo i po leczeniu nowotworów szpiku i nowotworów limfoidalnych, łagodnych cytopenii i ujemnych szpików stagingowych, i zidentyfikowaliśmy głównie erytrofagocytozę dojrzałych RBC w 39% tych przypadków. Stosując próg ilościowy określony na podstawie naszej analizy dla engulfowanych bezjądrowych RBC (erytrofagocytów) do tego zestawu danych, stwierdzamy, że tylko 3 z 87 pacjentów (5%) spełniałoby to kryterium morfologiczne (4 na 1000 komórek). Podobnie, jeśli zastosujemy próg ilościowy dla granulocytów (1 na 1000 komórek), tylko 4 z 87 pacjentów (4%) spełniłoby to kryterium morfologiczne. Dlatego też, chociaż rzeczywiście możemy znaleźć rzadkie przykłady erytrofagocytozy w rozmazach aspiracyjnych w znacznej mniejszości przypadków, zastosowanie progów ilościowych ujawnia niską częstość występowania klinicznie istotnej hemofagocytozy w populacji pacjentów, która odzwierciedla te widziane w rutynowej praktyce diagnostycznej.

W ostatnim badaniu Ho i wsp. zbadali swoistość hemofagocytozy dla HLH poprzez ilościową ocenę bezwzględnej ilości hemofagocytozy zidentyfikowanej w aspiratach szpiku kostnego pacjentów, u których raport patologii diagnostycznej opisywał hemofagocytozę.10 Wykazali oni, że obecność hemofagocytozy, nawet jeśli występuje w dużej ilości, nie jest specyficzna dla HLH. Nasze doświadczenie instytucjonalne jest zgodne z ich wnioskiem, że znaczna hemofagocytoza nie jest predyktorem rozpoznania HLH przy braku cech klinicznych niepokojących dla tej choroby; jednak obecność znacznej hemofagocytozy jest stosunkowo rzadkim znaleziskiem. Incydentalna hemofagocytoza została zgłoszona w 86 z 8097 (1,1%) wewnętrznych raportów biopsji szpiku kostnego w Szpitalu Uniwersyteckim Stanforda w latach 2013-2017. Większość raportów wskazuje na „rzadką” hemofagocytozę (61%), podczas gdy pozostałe opisują „rozproszoną”, „sporadyczną” lub „gwałtowną” hemofagocytozę. Podzbiór (n=12) tych ostatnich przypadków został poddany analizie. Wszystkie 12 przypadków wykazało erytrofagocytozę. Połowa przypadków wykazała połknięte granulocyty, a 3 przypadki wykazały liczne komórki jądrzaste w obrębie pojedynczych HPCs. Żaden z tych pacjentów nie został ostatecznie zdiagnozowany z HLH.

Jednym z głównych ograniczeń tego badania jest jego retrospektywna natura. Nasza populacja jest ograniczona do pacjentów, u których rozpoznanie kliniczne zostało dokładnie ocenione i podjęto ostateczną decyzję dotyczącą rozpoznania HLH. Wykluczyliśmy pacjentów, u których ostateczne rozpoznanie było niejednoznaczne. Ponadto, chociaż nasza kohorta obejmuje wszystkich pacjentów w naszej instytucji, którzy spełnili kryteria oceny, w tym dzieci, tylko jeden pacjent w naszej kohorcie miał homozygotyczną mutację diagnostyczną pierwotnej HLH, ograniczając możliwość zastosowania naszych ustaleń do pacjentów z genetycznymi formami choroby. Wreszcie, zauważamy, że chociaż test CD107a został opisany jako bardziej czuły test dla pierwotnego HLH,13 ten niedawno opracowany test nie został wykorzystany w tej retrospektywnej kohorcie.

Ostatecznie, diagnoza HLH opiera się na dokładnej ocenie pacjentów w odpowiednim kontekście klinicznym. Podobnie, badanie mikroskopowe rozmazów aspiratu szpiku kostnego u pacjentów podejrzanych o HLH wymaga starannej oceny pod kątem obecności hemofagocytozy. Nasze wyniki pokazują, że ilościowe progi linii połykanych komórek, zarówno same, jak i w połączeniu, dokładnie przewidują ostateczne rozpoznanie HLH. Dodatkowo wykazaliśmy, że identyfikacja pojedynczego hemofagocytu zawierającego wiele zarodkowych komórek krwiotwórczych w swojej cytoplazmie działa podobnie do naszego podejścia ilościowego. Z zewnętrzną walidacją i dalszymi badaniami prospektywnymi, mamy nadzieję, że te dane pomogą zapewnić patologom i klinicystom metodę systematycznej oceny i dokładnej klasyfikacji pacjentów z HLH i przyczynią się do ustanowienia wytycznych konsensusu diagnozy i raportowania.

Przypisy

↵* BAM i RSO w równym stopniu przyczynili się do tej pracy.
Check the online version for the most updated information on this article, online supplements, and information on authorship & disclosures: www.haematologica.org/content/103/10/1635

Received December 17, 2017.
Accepted June 13, 2018.

Universe