Klofazymina w leczeniu szybko rozwijających się zakażeń prątkami niegruźliczymi

ABSTRACT: Leczenie zakażeń wywołanych przez prątki niegruźlicze (NTM) może stanowić trudność dla pacjentów i wyzwanie dla klinicystów, ze względu na zróżnicowanie zdolności laboratoriów klinicznych do identyfikacji organizmów wywołujących zakażenie; indukowaną oporność na antybiotyki wśród wielu izolatów prątków; długie kursy czasami toksycznych leków przeciwbakteryjnych; oraz możliwość niepełnej eradykacji bakterii i nawrotu choroby. Farmaceuta może odegrać krytyczną rolę w pomocy w doborze antybiotyków i monitorowaniu skuteczności terapii lekowej u pacjentów z zakażeniami NTM, zwłaszcza gdy opcje leczenia są ograniczone do trudno dostępnych środków, takich jak klofazymina.

USPharm. 2020:45(5)(Specialty& Oncology suppl):9-12.

Zakażenia spowodowane prątkami niegruźliczymi (NTM) są stosunkowo rzadkie i są historycznie związane z pacjentami, którzy mają nabyty, dziedziczny lub farmakologicznie wywołany stan obniżonej odporności; którzy mają nowotwory hematologiczne (takie jak białaczka); lub którzy mają przewlekłą chorobę płuc.1 Ostatnio obserwuje się wzrost częstości występowania zakażeń wywołanych przez NTM, z obserwowanym wzrostem liczby zakażeń płucnych i skórnych zarówno u osób z obniżoną odpornością, jak i bez niej; są one obecnie uważane za nowe zagrożenie dla zdrowia publicznego.2-6

Zakażenia te są często przewlekłe, z długotrwałymi następstwami często występującymi u pacjentów, szczególnie u tych z powikłanymi lub głęboko umiejscowionymi zakażeniami struktury skóry, które często wymagają interwencji chirurgicznej w celu ich rozwiązania.2,3

Wybór schematu leczenia przeciwdrobnoustrojowego może być wysoce specyficzny w oparciu o gatunek prątka i może być utrudniony przez ograniczenia laboratoriów klinicznych w identyfikacji odzyskanego organizmu poza poziomem rodzaju lub grupy. Ponadto wiele z najbardziej skutecznych leków stosowanych w leczeniu poważnych zakażeń NTM, takich jak aminoglikozydy, wiąże się z niedopuszczalnymi lub niemożliwymi do zaakceptowania działaniami niepożądanymi, które mogą ograniczać ich przydatność w często przedłużających się kursach leczenia.2,3,7 Farmaceuta zaangażowany w opiekę nad pacjentem z poważnymi zakażeniami NTM powinien być świadomy potencjalnych niestandardowych alternatyw dla podstawowych schematów leczenia.

Mycobakterie niegruźlicze

NTM są wszechobecnymi, kwasoopornymi bakteriami występującymi na całym świecie w glebie i wodzie. Obecnie istnieje ponad 120 zidentyfikowanych gatunków NTM, z których ponad połowa jest uznawana za patogeny.3,7,8 Spośród tych NTM, prątki szybko rosnące (RGM) są jednymi z najczęściej występujących w infekcjach płucnych i skórnych.2 Mycobacterium chelonae, Mycobacterium abscessus i Mycobacterium fortuitum są ogólnie uważane za najważniejsze z nich, przy czym M abscessus jest odpowiedzialny za około 80% chorób płuc wywołanych przez RGM, a M chelonae i M fortuitum są odpowiedzialne za większość pozapłucnych zakażeń związanych z RGM.2,7,9 M chelonae została zidentyfikowana jako przyczyna zakażeń skórnych i zakażeń tkanek głębokich u pacjentów immunokompetentnych i z obniżoną odpornością, związanych ze skażonymi źródłami wody, urazami i zabiegami chirurgicznymi.3 Niedawno zidentyfikowano wielostanowy wybuch epidemii zakażeń NTM, w którym podanie niewłaściwie przechowywanych szczepionek doprowadziło do ponad 100 zakażeń w miejscu wstrzyknięcia.10

Identyfikacja NTM do poziomu specjacji może stanowić wyzwanie dla wielu laboratoriów klinicznych. M chelonae i M abscessus historycznie były identyfikowane jako grupa M chelonae abscessus bez dalszego różnicowania.11 Wraz z rozwojem zrozumienia patologii tych organizmów, większa specyficzność w identyfikacji organizmów jest wymagana do zapewnienia skutecznego leczenia pacjentów, jednak dostępność technologii zapewniającej ten poziom specjalizacji pozostaje niespójna. Potrzeba bardziej szczegółowej identyfikacji staje się oczywista, jeśli weźmiemy pod uwagę, że w przeciwieństwie do M chelonae, niektóre podgatunki M abscessus są znane z posiadania indukowalnego genu metylacji rybosomu erytromycyny (erm), który może powodować, że antybiotyki makrolidowe, uważane za leki pierwszego rzutu w leczeniu zakażeń NTM, są nieskuteczne.8,12

Schematy antybiotykoterapii

Schematy leczenia szybko rozwijających się zakażeń NTM powinny być dostosowane do gatunku prątka i dostosowane do wzoru wrażliwości poszczególnych izolatów, jeśli tylko jest to możliwe. W przypadku łagodnych infekcji, szczególnie skórnych, rozsądną opcją może być terapia doustna. Monoterapia powinna być generalnie unikana ze względu na duże prawdopodobieństwo rozwoju oporności, szczególnie gdy nie są dostępne raporty dotyczące indywidualnej specjacji i wrażliwości.2,8 Makrolidy, takie jak klarytromycyna, są uważane za podstawowe opcje terapeutyczne, ale jeśli zidentyfikowano M abscessus subspecies abscessus lub M abscessus bolletii, lub jeśli nie można wykluczyć M abscessus jako organizmu zakażającego, należy uzyskać powtórną hodowlę z oceną wrażliwości po upływie co najmniej 2 tygodni od rozpoczęcia stosowania makrolidu w celu oceny indukowanej oporności na makrolidy.2,8,13 Inne leki doustne, które mogą wykazywać aktywność wobec RGM to fluorochinolony, takie jak moksyfloksacyna, sulfonamidy, linezolid, doksycyklina i klofazymina. W niepowikłanych zakażeniach należy rozważyć podawanie co najmniej dwóch leków przez co najmniej 4 miesiące.2,8,14

W przypadku złożonej lub ciężkiej choroby lub procesu zakaźnego, który nie ustępuje po podaniu leków doustnych, zaleca się stosowanie antybiotyków pozajelitowych. Do skutecznych leków należą aminoglikozydy, takie jak amikacyna (lub tobramycyna w przypadku zakażeń M chelonae), imipenem, cefoksytyna, linezolid i tigecyklina. W przypadku ciężkiej choroby często wymagane jest stosowanie wielolekowego schematu parenteralnego przez co najmniej 6 miesięcy. W przypadku zakażeń wywołanych przez izolaty o złożonych wzorcach oporności lub u pacjentów, którzy nie tolerują niektórych antybiotyków ze względu na działania niepożądane lub nadwrażliwość, konieczne może być zastosowanie kombinacji leków doustnych i parenteralnych. U każdego pacjenta ze złożonym zakażeniem NMT należy w miarę możliwości rozważyć konsultację specjalisty chorób zakaźnych.2,15-17

Farmakologia klofazyminy

Klofazymina jest opisywana jako barwnik fenazowy o słabej aktywności bakteriobójczej wobec różnych gatunków prątków. Od 1982 roku jest uważana przez Światową Organizację Zdrowia za lek pierwszego rzutu w leczeniu choroby Hansena (trądu), której czynnikiem sprawczym jest Mycobacterium leprae, a ostatnio za lek drugiego rzutu grupy B w leczeniu gruźlicy wielolekoopornej.4,18,19 Ponadto wykazuje dobrą aktywność wobec różnych NTM, takich jak M chelonae, grupa M abscessus i M fortuitum.4,20,21

Mechanizm działania klofazyminy nie jest dobrze poznany, ale w działaniu przeciwbakteryjnym leku może częściowo pośredniczyć jego zdolność do wiązania DNA prątków.8,22 Alternatywnie postuluje się, że klofazymina może oddziaływać z błoną komórkową bakterii w celu zaburzenia integralności i funkcji komórek.4,23,24

Wchłanianie klofazyminy po przyjęciu doustnym jest bardzo zróżnicowane, szacuje się, że wynosi od 45% do prawie 70%. Przyjmowanie klofazyminy z jedzeniem może zwiększyć wchłanianie i poprawić tolerancję.4,8,18,25

Klofazymina jest uważana za substancję wysoce lipofilną i łatwo gromadzi się w makrofagach i tkance tłuszczowej, co przyczynia się do szczególnie długiego okresu półtrwania leku, szacowanego na 10-70 dni. Jest on szeroko rozpowszechniony w nadnerczach, szpiku kostnym, sercu, nerkach, wątrobie, płucach i trzustce, a także dobrze koncentruje się w zmianach skórnych. Postuluje się, że czas do osiągnięcia stanu stacjonarnego wynosi do 70 dni, ale jest to głównie teoria, z niewielką ilością dowodów naukowych na jej poparcie.4,8,23,25

Metabolizacja klofazyminy jest minimalna i zachodzi głównie poprzez glukuronidację w wątrobie; główną drogą wydalania jest droga żółciowa. Ponadto niewielka ilość klofazyminy jest wydalana z moczem, jak również z plwociną, potem i mlekiem matki.8,25,26

Istnieje kilka godnych uwagi działań niepożądanych związanych ze stosowaniem klofazyminy, z których najbardziej widocznym może być odbarwienie skóry, włosów, spojówek i płynów ustrojowych, takich jak łzy, plwocina, pot, mocz i kał. Odbarwienie to może wystąpić nawet u 75% do 100% pacjentów otrzymujących klofazyminę i jest opisywane jako czerwonawe do brązowo-czarnego lub pomarańczowo-różowe, występujące częściej u pacjentów o jasnej karnacji lub po ekspozycji na światło słoneczne. Chociaż uważa się, że przebarwienia te są przynajmniej częściowo odwracalne, ich ustąpienie może trwać od miesięcy do lat po przerwaniu leczenia; w niektórych doniesieniach opisywano trwałe przebarwienia.8,18,23,26 Co niepokojące, przebarwienia skóry powiązano z niekorzystnymi skutkami psychologicznymi, w tym z ciężką depresją i samobójstwem; producent zaleca monitorowanie pod kątem depresji lub myśli samobójczych w trakcie leczenia.18,26

Instrukcja dołączona do opakowania zawiera ostrzeżenie dotyczące wydłużenia odstępu QT i zaburzeń rytmu serca typu torsades de pointes. Podobnie jak w przypadku innych leków opatrzonych tym ostrzeżeniem, możliwość wydłużenia odstępu QT zwiększa się podczas przyjmowania wielu leków wydłużających odstęp QT, dlatego należy regularnie monitorować EKG i przerwać leczenie, jeśli odstęp QTc osiągnie lub przekroczy 500 ms.26

Inne działania niepożądane obejmują dyskomfort żołądkowo-jelitowy (GI) – ból brzucha i nadbrzusza, nudności, wymioty i biegunkę. Rzadziej występowała niedrożność jelit, krwawienie z przewodu pokarmowego i objawy wątrobowe. Niektórzy pacjenci zgłaszali podrażnienie oczu, fototoksyczność oraz, rzadko, objawy neurologiczne, w tym zawroty głowy, senność, bóle głowy i neuralgie.26

Uzyskiwanie klofazyminy

Klofazymina jest zatwierdzona przez FDA wyłącznie do leczenia trądu i nie jest dostępna w handlu w Stanach Zjednoczonych. Proces związany z uzyskaniem leku może być mylący, zwłaszcza że ostatnio uległ on zmianie. Świadczeniodawcy potrzebujący dostępu pacjenta do klofazyminy muszą zazwyczaj przejść przez jeden z dwóch kanałów. W przypadku pacjentów z trądem, National Hansen’s Disease Program (NHDP) w Baton Rouge, w stanie Luizjana, zajmuje się aplikacją o nowy lek. Lekarz jest zobowiązany zarejestrować się jako badacz w NHDP, a po zatwierdzeniu leku do użycia, jest on wydawany przez NHDP osobie przepisującej.27 W przypadku wszystkich zastosowań pozarejestracyjnych lekarze muszą złożyć wniosek o badanie nowego leku u jednego pacjenta bezpośrednio do FDA (TABELA 1).28

Po zatwierdzeniu przez FDA dodatkowe informacje dotyczące leczenia muszą zostać przekazane do programu MAP (Managed Access Program) firmy Novartis Pharmaceuticals (TABELA 2), który po zatwierdzeniu wyda lek bezpośrednio lekarzowi przepisującemu. Zaleca się skontaktowanie się z FDA i Novartis Pharmaceuticals Corporation na wczesnym etapie procesu, aby potwierdzić konkretne wymagania i formularze, które należy wypełnić przed zatwierdzeniem stosowania leku oraz aby zapytać o wszelkie nowe zmiany w procesie (TABELA 3). Proces składania MAP firmy Novartis zmienił się na korzystanie z portalu Grants, External Studies, and Managed Access System w grudniu 2019 roku. Przed złożeniem materiałów należy rozważyć planowaną dawkę dobową, przewidywany czas trwania terapii oraz plan monitorowania pacjenta zarówno pod kątem ustąpienia zakażenia, jak i działań niepożądanych.29

Przy wydawaniu klofazyminy należy zapewnić poradnictwo podkreślające działania niepożądane, a także informacje kontaktowe w przypadku pytań lub wątpliwości w trakcie leczenia. W trakcie leczenia pacjent powinien być regularnie oceniany pod kątem zmian fizycznych i psychologicznych.

Wniosek

Zakażenia wywołane przez szybko rosnące prątki niegruźlicze stają się coraz bardziej powszechne. Diagnostyka i leczenie tych zakażeń może stanowić wyzwanie ze względu na trudności w identyfikacji konkretnych patogenów i wyborze skutecznej terapii przeciwdrobnoustrojowej w obliczu zmiennych wzorców oporności. Pacjenci mogą wymagać długotrwałego leczenia i doświadczać złych wyników leczenia z długotrwałymi lub trwałymi następstwami procesu zakaźnego, jak również działań niepożądanych środków przeciwdrobnoustrojowych i ewentualnie interwencji chirurgicznych. Farmaceuta jest wyjątkowo dobrze przygotowany do udzielania porad pacjentom w zakresie identyfikacji i zarządzania działaniami niepożądanymi związanymi z lekami, jak również monitorowania interakcji leków, które mogą potencjalnie zmniejszyć skuteczność antybiotykoterapii lub prowadzić do szkód potęgowanych przez leki. Dodatkowo farmaceuta może być źródłem informacji na temat wyboru i zaopatrzenia w trudne do opanowania środki przeciwdrobnoustrojowe, takie jak klofazymina.

1. Adjemian J, Olivier KN, Seitz AE, et al. Prevalence of nontuberculous mycobacterial lung disease in U.S. Medicare beneficiaries. Am J Respir Crit Care Med. 2012;185(8):881-886.
2. Philips RC, Hoyer PE, White SM, et al. Cutaneous nontuberculous mycobacteria infections: a retrospective case series of 78 patients from the Texas Gulf Coast region. J Am Acad Dermatol. 2019;81(3):730-739.
3. Gonzalez-Santiago TM, Drage LA. Nontuberculous mycobacteria: zakażenia skóry i tkanek miękkich. Dermatol Clin. 2015;33(3):563-577.
4. McGuffin SA, Pottinger PS, Harnisch JP. Clofazimine in nontuberculous mycobacterial infections: a growing niche. Open Forum Infect Dis. 2017;4(3):ofx147.
5. Obregon-Henao A, Arnett KA, Henao-Tamayo M, et al. Susceptibility of Mycobacterium abscessus to antimycobacterial drugs in preclinical models. Antimicrob Agents Chemother. 2015;59(11):6904-6912.
6. Brown-Elliot BA, Nash KA, Wallace RJ Jr. Antimicrobial susceptibility testing, drug resistance mechanisms, and therapy of infections with nontuberculous mycobacteria. Clin Microbiol Rev. 2012;25(3):545-582.
7. Shen Y, Wang X, Jin J, et al. In vitro susceptibility of Mycobacterium abscessus and Mycobacterium fortuitum isolates to 30 antibiotics. Biomed Res Int. 2018;2018:4902941.
8. Mandell GL, Bennett JE, Mandell DR, Dolin R. Mandell, Douglas, and Bennett’s Principles and Practice of Infectious Diseases. 7th ed. Philadelphia, PA: Churchill Livingstone/Elsevier.
9. Kasperbauer SH, De Groote MA. The treatment of rapidly growing mycobacterial infections. Clin Chest Med. 2015;36(1):67-78.
10. Blau E. A series of unfortunate events how one company’s mishandling of vaccine led to a Mycobacterium fortuitum outbreak in three U.S. States. 2019; CDC Epidemic Intelligence Service. www.cdc.gov/eis/conference/dpk/Mishandling_of_Vaccine_Led_to_Outbreak.html. Dostęp 8 kwietnia 2020 r.
11. Simmon KE, Brown-Elliott BA, Ridge PG, et al. Mycobacterium chelonae-abscessus complex associated with sinopulmonary disease, northeastern USA. Emerg Infect Dis. 2011;17(9):1692-1700.
12. Brown-Elliott BA, Vasireddy S, Vasireddy R, et al. Utility of sequencing the erm(41) gene in isolates of Mycobacterium abscessus subsp. abscessus with low and intermediate clarithromycin MICs. J Clin Microbiol. 2015;53(4):1211-1215.
13. Esteban J, Garcıa-Pedrazuela M, Munoz-Egea MC, Alcaide F. Current treatment of nontuberculous mycobacteriosis: an update. Expert Opin Pharmacother. 2012;13(7):967-986.
14. Halpern J, Biswas A, Cadwgan A, Tan BB. Disseminated cutaneous Mycobacterium chelonae infection in an immunocompetent host. Clin Exp Dermatol. 2010;35(3):269-271.
15. Wallace RJ Jr, Brown BA, Onyi GO. Skin, soft tissue, and bone infections due to Mycobacterium chelonae: importance of prior corticosteroid therapy, frequency of disseminated infections, and resistance to oral antimicrobials other than clarithromycin. J Infect Dis. 1992;166(2):405-412.
16. Stone MS, Wallace RJ Jr, Swenson JM, et al. Agar disk elution method for susceptibility testing of Mycobacterium marinum and Mycobacterium fortuitum complex to sulfonamides and antibiotics. Antimicrob Agents Chemother. 1983;24(4):486-493.
17. Swenson JM, Wallace RJ Jr, Silcox VA, Thornsberry C. Antimicrobial susceptibility of five subgroups of Mycobacterium fortuitum and Mycobacterium chelonae. Antimicrob Agents Chemother. 1985;28(6):807-811.
18. Legendre DP, Muzny CA, Swiatlo E. Hansen’s disease (leprosy): current and future pharmacotherapy and treatment of disease-related immunologic reactions. Pharmacotherapy. 2012;32(1):27-37.
19. Skonsolidowane wytyczne WHO dotyczące leczenia gruźlicy lekoopornej. Genewa: Szwajcaria. World Health Organization; 2019. www.who.int/tb/publications/2019/ consolidated-guidelines-drug-resistant-TB-treatment/en/. Dostęp 22 kwietnia 2020 r.
20. Shen GH, Wu BD, Hu ST, et al. High efficacy of clofazimine and its synergistic effect with amikacin against rapidly growing mycobacteria. Int J Antimicrob Agents. 2010;35(4):400-404.
21. Singh S, Bouzinbi N, Chaturvedi V, et al. In vitro evaluation of a new drug combination against clinical isolates belonging to the Mycobacterium abscessus complex. Clin Microbiol Infect. 2014;20(12):1124-1127.
22. Levy L, Shepard CC, Fasal P. Clofazimine therapy of lepromatous leprosy caused by dapsone-resistant Mycobacterium leprae. Am J Trop Med Hyg. 1972;21(3):315-321.
23. Cholo MC, Steel HC, Fourie PB, et al. Clofazimine: current status and future prospects. J Antimicrob Chemother. 2012;67(2):290-298.
24. Cholo MC, Mothiba MT, Fourie B, Anderson R. Mechanisms of action and therapeutic efficacies of the lipophilic antimycobacterial agents clofazimine and bedaquiline. J Antimicrob Chemother. 2017;72(2):338-353.
25. Hołownia MR. Clinical pharmacokinetics of clofazimine: a review. Clin Pharmacokinetics. 1989;16(2):74-85.
26. Lamprene (clofazimine) prescribing information. East Hanover, NJ: Novartis Pharmaceuticals Corporation; 2016.
27. Health Resources and Services Administration. National Hansen’s Disease (Leprosy) Program. www.hrsa.gov/hansens-disease/index.html. Dostęp 9 kwietnia 2020 r.
28. FDA. For physicians: how to request single-patient expanded access („compassionate use”). www.fda.gov/drugs/investigational-new-drug-ind-application/physicians-how-request-single-patient-expanded-access-compassionate-use. Dostęp 9 kwietnia 2020 r.
29. Novartis. Managed access programs. www.novartis.com/our-focus/healthcare-professionals/managed-access-programs. Accessed April 9, 2020.

Treść zawarta w tym artykule służy wyłącznie celom informacyjnym. Treść ta nie ma na celu zastąpienia profesjonalnej porady. Poleganie na jakichkolwiek informacjach zawartych w tym artykule odbywa się wyłącznie na własne ryzyko użytkownika.

.