Kliniczny Indeks Stabilnej Neutropenii Gorączkowej (CISNE)

Wywiad przeprowadzony przez Dr Carmona-Bayonas i Dr Jiménez Fonseca.

Dlaczego opracowaliście CISNE? Czy jakieś szczególne doświadczenie kliniczne lub spotkanie z pacjentem zainspirowało Panią do stworzenia tego narzędzia dla klinicystów?

CISNE oznacza „łabędź” w języku hiszpańskim i w rzeczywistości metafora teorii czarnego łabędzia Nassima Nicholasa Taleba ma zastosowanie do tego scenariusza klinicznego, ponieważ powikłania u pacjentów z pozornie stabilną neutropenią gorączkową mają duży wpływ. Powikłania te są trudne do przewidzenia na podstawie rutynowej kontroli klinicznej z powodu częstego braku objawów i/lub oznak. Kiedy już wystąpią, ktoś z perspektywy czasu może pomyśleć, że można było ich uniknąć, stosując odpowiednią klasyfikację. Jest to zatem inspirujący argument filozoficzny.

Pomysł na CISNE Score powstał na oddziale ratunkowym szpitala o dużej liczbie pacjentów. Postawiliśmy hipotezę, że nie wszystkie przypadki z gorączkową neutropenią mają ten sam stopień niepewności rokowniczej. Pacjenci umierający lub z bardzo poważnymi zakażeniami nie potrzebowali narzędzia do stratyfikacji, które dostarczałoby dodatkowych informacji o obrazie klinicznym, który był już wystarczająco wyrazisty, aby kierować przyjęciem do szpitala.

Jednakże w wyniku immunosupresji organizm ludzki jest przejściowo niezdolny do generowania reakcji zapalnych. W związku z tym we wczesnej fazie zakażenia neutropenicznego część chorych może wykazywać złudny stan zdrowia. Celem CISNE Score jest zapewnienie większego stopnia pewności, czy pozorna stabilność jest prawdziwa, co może zapobiec przedwczesnemu wypisowi ze szpitala u pacjentów z grupy ryzyka i może pomóc lekarzowi w podjęciu decyzji, czego nie potrafią inne modele.

Jakie perły, pułapki i/lub wskazówki masz dla użytkowników CISNE? Czy zna Pan przypadki, kiedy został on zastosowany, zinterpretowany lub użyty niewłaściwie?

Nieprawidłowe użycie CISNE powinno skutkować błędami decyzyjnymi, a my wykryliśmy kilka takich przykładów. Po pierwsze, pacjenci nie powinni być oceniani jedynie na podstawie wyniku liczbowego – konieczne jest pełne uwzględnienie ogólnych zasad dotyczących zespołów gorączkowych u pacjentów z obniżoną odpornością. Należy zwrócić uwagę na całościowy obraz, a nie tylko na liczbę. Wydaje się to oczywiste, ale kiedy przegląda się piśmiennictwo, istnieje silna tendencja do przekonania, że decyzje podejmowane są wyłącznie na podstawie liczb. W tym sensie CISNE jest bezpieczny, ponieważ opiera się na kryteriach niskiego ryzyka, które są wcześniej ustalone w literaturze (np. przewodnik kliniczny ASCO dotyczący neutropenii gorączkowej, Flowers 2013). W przeciwieństwie do innych punktacji, CISNE wzmacnia bezpieczeństwo tych ocen, dostarczając dodatkowych informacji, ale nie zaprzecza im, ponieważ została opracowana specjalnie dla pacjentów uznanych za pozornie stabilnych za pomocą innych metod, w tym parametrów życiowych i badania fizykalnego.

Drugi problem, który zaobserwowaliśmy, polega na tym, że niektórzy badacze mają pokusę, aby zastosować CISNE również do grupy pacjentów niestabilnych, ale model nie został zaprojektowany dla nich. W rzeczywistości nie ma sensu używać CISNE do oceny rokowania pacjentów poddanych immunosupresji, o których już wiemy, że są w grupie wysokiego ryzyka, zanim zastosujemy ten model. Nie ma to nic wspólnego z filozofią CISNE i oczywiście model ten nie da właściwych wyników po źle sformułowanym pytaniu.

Wreszcie, celem CISNE jest opóźnienie przedwczesnego wypisywania pacjentów z potencjalnym ryzykiem do czasu potwierdzenia pozornej stabilności jako rzeczywistej. Zamiast tego niektórzy autorzy próbują wykorzystać go do bezpośredniego wyboru osób o niskim ryzyku do zmniejszenia poziomu leczenia wspomagającego, co nie jest celem kalkulatora.

Jakie zalecenia ma Pan dla lekarzy po zastosowaniu CISNE? Czy są jakieś poprawki lub aktualizacje, które wprowadziłby Pan do wyniku w oparciu o nowe dane lub zmiany w praktyce?

Po pierwsze, należy pamiętać, że neutropenia gorączkowa obejmuje dwa odrębne problemy. Musisz zorientować się w ryzyku niespodziewanych poważnych powikłań, ale z drugiej strony powinieneś też rozważyć prawdopodobieństwo szczepów opornych lub nietypowych patogenów. Są to dwa zupełnie różne czynniki, ale muszą być jednocześnie włączone do procesu decyzyjnego, ponieważ istnieje ryzyko przekształcenia osoby o niskim ryzyku w pacjenta o wysokim ryzyku w wyniku nieuwzględnienia któregokolwiek z nich.

Po drugie, zalecam, aby punktem wyjścia były ogólne zasady oceny zespołu gorączkowego u pacjenta z obniżoną odpornością w ED. Dla mnie najlepszym przewodnikiem są wytyczne praktyki klinicznej ASCO (Flowers 2013), w których znajduje się zwięzła tabela ze wszystkimi kryteriami klinicznymi pozwalającymi systematycznie rozważać, czy pacjent jest wysokiego czy niskiego ryzyka.

Po trzecie, CISNE może być stosowany jako pomoc kliniczna, ale nie jako jedyne narzędzie decyzyjne. Należy również zauważyć, że kalkulator CISNE nie został zaprojektowany w celu selekcji pacjentów do postępowania ambulatoryjnego, ale raczej w celu opóźnienia wczesnego wypisu wątpliwych pacjentów do czasu potwierdzenia pozornej stabilności jako rzeczywistej.

Jak wykorzystujesz CISNE w swojej własnej praktyce klinicznej? Czy może Pan podać przykład scenariusza, w którym go Pan stosuje?

W mojej rutynowej praktyce stosuję CISNE Score, gdy na podstawie innych kryteriów doszedłem do wniosku, że pacjent może być kandydatem do pewnego rodzaju redukcji leczenia wspomagającego. W takim przypadku używam kryterium wysokiego ryzyka CISNE jako narzędzia przesiewowego, aby opóźnić decyzję o wczesnym wypisie do czasu sprawdzenia negatywności posiewów krwi i upewnienia się poprzez obserwację szpitalną przez rozsądny okres czasu, że pozorna stabilność nie jest fikcyjna. Przeciwnie, nigdy nie użyłbym go jako wyłącznego kryterium przy podejmowaniu decyzji lub u pacjentów, którzy z dodatkowych powodów nie byliby kandydatami do zmniejszenia wsparcia.

Jakie są Twoje przemyślenia na temat stosowania CISNE zamiast wskaźnika ryzyka MASCC w przypadku neutropenii gorączkowej?

Moim osobistym zdaniem ludzie oceniają model MASCC i pozostawiają go zapisanego w dokumentacji medycznej, ale decyzje prawie nigdy nie są podejmowane na podstawie jego przewidywań. Wynik MASCC był wielokrotnie walidowany i jest zalecany przez większość międzynarodowych towarzystw naukowych. Jest ona jednak praktycznie bezużyteczna w dostarczaniu dodatkowych informacji o tych chorych, ponieważ nie została zaprojektowana jako użyteczna. Wśród jej uznanych ograniczeń najsilniejszym predyktorem jest hipotensja, która dokładnie pokrywa się z najczęstszym punktem końcowym (również hipotensja), co czyni wynik predykcji bezużytecznym (zmienna dziwnie przewiduje samą siebie). Jeśli wyeliminuje się osoby z hipotensją, czułość spada do około 30%.

Jakby tego było mało, dwa inne predyktory (guz lity i epizod ambulatoryjny) nie są przydatne dla onkologów medycznych, którzy oceniają pacjentów w ED, ponieważ zmienne te są zawsze obecne. Próbka MASCC nie była prawdziwie reprezentatywna dla pacjentów z guzami litymi, ponieważ zawierała bardzo wysoki odsetek pacjentów z przeszczepem szpiku kostnego lub ostrą białaczką w terapii indukcyjnej. Nie służy ona również do selekcji kandydatów do leczenia ambulatoryjnego, ponieważ wielu z nich od początku miało bardzo poważne stany kliniczne, więc nigdy nie byliby kandydatami do strategii terapeutycznej, którą model ostatecznie twierdzi.

Zmienna „ciężar choroby” jest subiektywna; między 59- i 60-letnim pacjentem, nie sądzimy, aby istniała jakakolwiek realna różnica, itd. Przy takich przesłankach nie ma nawet sensu rozważać wartości predykcyjnych tego modelu. Zamiast tego CISNE stara się dostarczyć użytecznych informacji, których obecnie nie można uzyskać w żaden inny sposób, i uwzględnia zmienne, które mogą mieć sens, takie jak hiperglikemia stresowa, biomarker złych wyników klinicznych znany od czasów Claude’a Bernarda.

Zawartość procentowa ryzyka powikłań podana w badaniu FINITE różni się nieco od tej podanej w oficjalnym kalkulatorze CISNE. Skąd pochodzą te dane?

Metoda zastosowana przy konstruowaniu oficjalnego kalkulatora CISNE została wyjaśniona w artykule w British Journal of Cancer, opublikowanym po ukazaniu się publikacji w Journal of Clinical Oncology, z danymi pochodzącymi z oryginalnego badania FINITE.

Podstawowo niewielkie różnice wynikają z faktu, że w celu skonstruowania nomogramu uaktualniono i przekwalifikowano współczynniki modeli, mając na uwadze całą serię FINITE (n = 1 133). Następnie wyniki zostały zwalidowane przez dr Ignacio Matos w zewnętrznym rejestrze Complejo Asistencial Universitario de Salamanca. Model ten dostarcza ciągłego prawdopodobieństwa ryzyka. Jednak prognozy są zasadniczo takie same. Prawdopodobieństwo poważnych powikłań powyżej 12-13% w oficjalnym kalkulatorze jest równoważne uproszczonemu kryterium wysokiego ryzyka w MDCalc, a podejmowanie decyzji powinno być równoważne.

Jakieś inne badania w przygotowaniu, którymi jesteś szczególnie podekscytowany?

Na ESMO 2017 dowiedzieliśmy się, że brytyjska grupa próbuje ocenić algorytm oparty na pragmatycznych kryteriach kwalifikacji, który opiera się wyłącznie na CISNE Score jako klinicznej pomocy w podjęciu decyzji. Zgadzamy się z tym kryterium i uważamy, że jak w przypadku każdego innego narzędzia, stopień pewności będzie zależał od innych niezależnych grup stopniowo wnoszących swoje doświadczenia w tym zakresie. W każdym razie, wszystkie doświadczenia są interesujące, jeśli można się z nich czegoś nauczyć, i będą mile widziane.